1

Az Obstructiv Alvási Apnoe, a

Gastrooesophageális Reflux Betegség és a

nappali álmosság kapcsolatának vizsgálata

Doktori értekezés

Dr. Demeter Pál

SE Pulmonológiai Klinika

Szent Margit Kórház, Gasztroenterológiai Osztály

Doktori Iskola

Semmelweis Egyetem, Budapest

2004

2

TARTALOMJEGYZÉK 2

1. ÖSSZEFOGLALÁS 3

2. SUMMARY 5

3. BEVEZETÉS 7

4. IRODALMI HÁTTÉR 8

4.1. Az Obstruktív Alvási Apnoe Syndroma általános jellemzoi 8

4.2. A Gastrooesophagealis Reflux Betegség általános jellemzoi 9

4.3. Az alvás hatása a gastrooesophagealis traktus fiziológiájára, különös tekintettel az antireflux mechanizmusokra 11

4.4.1.Az Obstruktív Alvási Apnoe (OSA) és a Gastrooesophagealis Reflux Betegség kapcsolatának anatómiai és élettani alapjai 13 4.4.2.A két kórkép kapcsolatának kutatására és az eddigi eredményekre vonatkozó irodalmi adatok 16 4.4.3.A Gastrooesophagealis Reflux Betegség hatása az

alvásra. 19 5.CÉLKITUZÉSEK 22 6. MÓDSZEREK 23

6.1 Betegek 23 6.2 Poliszomnográfia 24 6.3 Felso panendoscopia 24 6.4 A nappali álmosság mérése: Az Epworth álmossági

skála 25 6.5 Statisztikai analízis 27 5. EREDMÉNYEK 28

7.1. A GERD súlyosságának vizsgálata obstruktív alvási apnoes és primér horkoló betegek között. 28

7.2. A nappali álmosság és a GERD endoszkópos súlyosságának összefüggése 36

6. MEGBESZÉLÉS 47

8.1. A GERD súlyosságának vizsgálata obstruktív alvási apnoes és primér horkoló betegek között. 47

8.2. A nappali álmosság vizsgálata Gastrooesophagealis Reflux Betegségben. 49

8.3. Az értekezésben leírt legfontosabb eredmények összefoglalása. 51

7. RÖVIDÍTÉSEK JEGYZÉKE 52

8. KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS 53

9. KÖZLEMÉNYEK, ELOADÁSOK 54

10. IRODALOMJEGYZÉK 63

3

1. ÖSSZEFOGLALÁS

Az Obstructiv Alvási Apnoe, a Gastrooesophageális

Reflux Betegség és a nappali álmosság kapcsolatának

vizsgálata

Dr. Demeter Pál

Témavezeto: Prof. Dr. Magyar Pál

Semmelweis Egyetem, Budapest, 2004

Az utóbbi idoben egyre több evidencia bizonyítja az

Obstruktív Alvási Apnoe (OSA) és a Gastrooesophagealis

Reflux Betegség (GERD) kapcsolatát. Másrészrol azok a

vizsgálatok, melyek az alvás alatti légzészavarok és a

GERD összefüggésére fókuszáltak, utaltak az éjszakai

reflux-események alvás struktúrára kifejtett adverz

hatására is. Ez alapján epidemiológiai vizsgálatokat

javasoltak a GERD és a nappali álmosság kapcsolatának

vizsgálatára.

Vizsgálatunk céljai a következok voltak: 1. a GERD

súlyossága és az OSA súlyosságát jelzo apnoe-hypopnoe

index értéke közötti kapcsolat vizsgálata, 2. a GERD

súlyosságának és annak a horkolás intenzitásával való

összefüggésének vizsgálata primer horkoló betegeken, 3. a

GERD súlyosságának és a nappali álmosság mértékét

jelzo Epworth álmossági skála értékének összefüggése

GERD betegekben.

Minden betegnél történt felso panendoszkópia és 1.-2.

poliszomnográfia, valamint Kikérdeztük a típusos GERD

panaszokat, 3. illetve a GERD betegek nappali álmosságát

vizsgáltuk Epworth álmossági skála segítségével.

Vizsgálatunk az OSA betegekben pozitív összefüggést

mutatott ki a reflux betegség és az OSA súlyossága között,

összehasonlítva a horkoló betegekkel. A GERD

4

súlyossága összefüggött a horkolás intenzitásával a

primaer horkoló betegekben. Továbbá azt találtuk, hogy a

GERD súlyossága befolyásolja a nappali álmosság

mértékét.

5

2. SUMMARY

The Study on relationship between Obstructive Sleep

Apnea, Gastroesophageal Reflux Disease and daytime

sleepiness.

Dr. Pál Demeter

Program leader: Prof. Dr. Pál Magyar

Semmelweis University, Budapest, 2004

There is an increasing mass of evidence for a link between

the Obstructive Sleep Apnea (OSA) and Gastroesophageal

Reflux Disease (GERD). On the other hand, the

investigations focusing on the relationship between sleep

related breathing disorders and GERD have indicated the

adverse effect of nocturnal reflux events on the sleep

structure. In this respect some epidemiological studies

have suggested a relationship between GERD and daytime

sleepiness.

The aims of this study were follows: 1. to assess the

relationship between severity of GERD and apnea-

hypopnea index as an indicator of severity of OSA, 2. to

assess severity of GERD and its relation to intensity of

snoring in patient with primary snoring, 3. to assess the

relationship between severity of gastroesophageal refluxe

disease and Epworth sleepiness scale as an indicator of

daytime somnolence in GERD patients.

All patients underwent upper panendoscopy. 1.-2.

underwent apnea monitoring during night and were asked

about typical reflux symptoms. In the 3rd group the GERD

patients were asked about daytime sleepiness using

Epworth Sleepiness Scale.

Our study revealed that a positive correlation could be

found between severity of GERD and OSA in patients

6

with OSA compared with primary snorers. Severity of

GERD was connected with intensity of snoring in primary

snorers. Hence we found that severity of GERD influences

daytime somnolence.

7

3. BEVEZETÉS

A gastrooesophagealis reflux betegség (GERD)

extraoesophagealis kapcsolatai napjaink legaktuálisabb

kérdések közé tartoznak. A pulmonológia és a

gasztroenterológia határterületi kérdései közül a GERD és

az asthma bronchiale, illetve a krónikus köhögés

kapcsolata a legismertebbek. Az obstruktív alvási apnoe

(OSA) és a GERD összefüggésének vizsgálata az utóbbi

években került elotérbe. A vizsgálatok dönto többségében

paralel poliszomnográfia és nyelocso pH-mérés és/vagy

nyelocso manometria történt, melynek kapcsán leginkább

a reflux-esemény és az apnoe egybeesését keresték.

Kiderült azonban, hogy ez az idoben szinkron kapcsolat

nem igazolható, ellenben a reflux-esemény többnyire

egybeesett a mikroébredés (arousal) jelenségével.

Igazolták, hogy az OSA betegek között csökkent a nyelési

reflex, szignifikánsan magasabb a reflux-események

száma. Megállapították, hogy az OSA rizikófaktor a

GERD tekintetében. Az is bizonyítást nyert, hogy az OSA

kezelésében alkalmazott nazális pozitív nyomású

lélegeztetés (nCPAP: nasal Continuous Airway Pressure)

drámaian csökkenti a reflux-események számát. Jelen

tudásunk szerint az apnoe kapcsán fellépo extrém

nyomásváltozások triggerként vagy súlyosbító

tényezoként szerepelnek a reflux-esemény tekintetében.

Az összegyult ismeretanyag rávilágított a GERD és az

alvás kapcsolatára is. A közelmúlt vizsgálatai rámutattak,

hogy a GERD az alvászavarok létrejöttében is szerepet

játszik az elalvás nehezítettsége és gyakori felébredések

révén.

Doktori munkám során – hazai viszonylatban elsoként -

egyrészt az OSA, a horkolás és a GERD, másrészt – a

8

nemzetközi irodalomban elsok között - a reflux betegség

és a nappali álmosság kapcsolatát vizsgáltam.

4. IRODALMI HÁTTÉR

4.1. Az Obstruktív Alvási Apnoe Syndroma általános

jellemzoi

Jelen tudásunk szerint az alvás alatti légzészavarok

csoportjába 3 klinikai entitás tartozik: az obstruktív alvási

apnoe-hypopnoe szindróma, a felso-légúti rezisztencia

szindróma és a primér horkolás 1. Az Obstruktív Alvási

Apnoe (OSA) olyan betegség, mely repetitív apnoe

periódusokból áll és obesitas, horkolás, illetve nappali

aluszékonyság jellemzi. Az alapveto ok legtöbbször

valamilyen anatómiai eltérés (pl széles nyak, retrognathia,

óriás tonsilla, kórosan megnagyobbodott uvula etc.), mely

miatt a pharynx átméroje az alvás alatti izomtónus

csökkenéssel jelentosen beszukül vagy bezáródik, ami

felso légúti ellenállás növekedést eredményez 2, 3. Ha a

szukület olyan mértékuvé fejlodik, hogy elzáródássá

alakul, apnoe lép fel. Apnoe-ról beszélünk, ha több mint

10 másodpercen át sem száji, sem orrszárnyi légáramlás

nem detektálható. Amennyiben óránként 10-nél több ilyen

periódus fordul elo, akkor az már nappali tüneteket okoz.

Az OSA-ban szenvedo betegnél éjszakánként akár 300-

400 apnoes esemény is bekövetkezik, ami az alvás

felépítettség szétszabdalódását okozza és magyarázza a

súlyos nappali álmosságot. További következmények

lehetnek a csökkent vigilancia, hangulatzavarok, a

cognitiv diszfunkció, a hypertonia, aritmia gyakoribb

elofordulása 4, 5, 6, 7. Fontos néhány mondatban

elkülöníteni az alvási apnoe 3 típusát, hogy megértsük,

miért az obstruktív típus az, amely a GERD szempontjából

9

fontos. Az elzáródásos (obstructív) apnoe közben

eredménytelen, igen eroteljes, ám deszinkronizált légzési

munka következik. Ilyenkor a légzés fo izommunkáját

biztosító rekeszizom és a légzési segédizmok teljesen

összehangolatlanul muködnek. Emiatt az amúgy is

jelentosen negatív intrathoracalis nyomás negatív irányban

tovább no mindaddig, amíg az izommunka vagy az extrém

nyomás-grádiens révén ún. mikroébredés (arousal)

következik be, ami visszaállítja az ébrenléti izomtónust,

lehetové téve a szabad inspirációt, a levego akadálymentes

bejutását az alsó légutakba. A centralis apnoek folyamán

ezzel szemben a központi idegrendszeren keresztüli

szabályozás csökkenése vagy az izomgyengeség miatt

renyhe vagy periodikus légzés következik be. Ilyenkor a

légzésleállás során semmilyen légzésmunka nem

regisztrálható. A kevert típus esetén az apnoe elején mind

a légáram, mind a légzo mozgások leállása regisztrálható,

ezt azonban az apnoe második felében intenzív

diaphragma-mozgás követi 8. Látható tehát, hogy az

obstruktív apnoe okozta nyomásváltozások hatnak a

gastrooesophagealis egység muködésére.

A horkolás pharyngeális vibráció által kiváltott

hangjelenség, melyet a légáramlás - a felso légút garati

szakasza keresztmetszetének beszukülése miatt -

turbulenciája okoz. Az elsodleges (primér) horkolás nincs

befolyással a légzési egyensúlyra.

4.2. A Gastrooesophagealis Reflux Betegség általános

jellemzoi

A Gastrooesophagealis Reflux Betegség (GERD –

Gastroesophageal Reflux Disease) komplex motilitás-

zavar, melynek következtében a gyomortartalom a

nyelocsobe regurgitál és jól körülírható tüneteket,

10

panaszokat okoz. Létrejöttében a nyelocso motilitás-

zavara és/vagy az alsó oesophagus sphincter (LES –

Lower Esophageal Sphincter) inkompetenciája játszik

szerepet 9, 10,11. A tartós és/vagy gyakori reflux

következtében a nyelocso nyálkahártyája károsodik és

reflux oesophagitis jön létre. A leggyakoribb panaszok a

gyomor-nyelocso égés, a savas regurgitáció, dysphagia,

melyhez súlyos oesophagitis esetén odynophagia is

társulhat. Ritkább panaszok a böfögés, csuklás, émelygés,

hányás, savanyú szájíz és a fokozott nyáladzás („water

brush”) 12, 13, 14. A GERD extraoesophagealis

manifesztációi teljesen más jellegu panaszokat is

okozhatnak. A legismertebbek a nem-kardialis eredetu

mellkasi fájdalom, az asthma bronchiale, a krónikus

köhögés, a posterior laryngitis és a fogzománc savas

károsodása 15, 16, 17, 18, 19.

A modern klasszifikáció szerint a normál populáció 60%-

ában típusos refluxos panaszok mellett sem alakul ki

nyelocso károsodás. Ekkor Nem-Erozív Reflux

Betegségrol beszélünk (NERD – Non Erosive Reflux

Disease) 20. Mintegy 30%-ban különbözo súlyosságú

reflux oesophagitis társul a panaszokhoz (Erozív Reflux

Betegség, ERD – Erosive Reflux Disease). 5%-ban az

erozív reflux oesophagitishez szövodmények társulnak

(strictura, Barret-metaplasia, adenocarcinoma). Ebben az

esetben szövodményes erozív reflux betegségrol

beszélünk (szövodményes ERD) 21.

Az oesophagitis súlyosságának megítélését a különbözo

endoscopos klasszifikációk segítik. Hazánkban a

leginkább használt beosztás a Savary-Miller által leírt

súlyossági fokozatok, melyek a reflux oesophagitis

súlyosságát, kiterjedését és komplikáció meglétét értékelik

0-IV. stádium jelölésével (lásd 6.3. fejezet) 22. Szintén

széles körben használják a Los Angeles beosztást is, mely

11

a nyálkahártya hiány („mucosal break”) hosszát és

kiterjedését értékeli A-D stádiumig 23.

4.3. Az alvás hatása a gastrooesophagealis traktus

fiziológiájára, különös tekintettel az antireflux

mechanizmusokra

Az utóbbi évek kutatásaiban egyre inkább elotérbe került

az alvás és az emésztorendszer kapcsolatának vizsgálata 24. Az alvásnak a gastro-oesophagealis egység élettani

muködésére gyakorolt hatása összetett.

A nyelocso mintegy 20-25 cm-es üreges cso, melynek

mindkét végén magas nyomású zóna biztosít

sphincterszeru muködést. A közöttük levo rész az ún.

tubuláris nyelocsoszakasz. A felso nyelocso sphincter

(upper esophageal sphincter /UES/) muködése a nyelést

biztosítja, emellett az aspirációt és a levego nyelését

akadályozza. Manometriával egészségeseken igazolták,

hogy nyomása szignifikánsan csökken a mély alvás során

az ébrenlétihez képest (40±17 vs. 8±3 Hgmm) 25. Az

oesophagus nyeléstol függo kontrakciói (primer

peristalsis) - frekvencia, amplitúdó, idotartam -

egészségesen mérve az alvás mélyülésével párhuzamosan

progresszíven csökkennek. Ez azzal magyarázható, hogy a

nyelés a mély alvás során szinte epizodikus, a ráta csak a

REM fázisban emelkedik 26. A felso-, középso- és alsó

pharyngealis constrictor izom electromyographiás

aktivitását vizsgálva azt találták, hogy az alvás non-REM

fázisában szinte hiányzik, a REM fázisban pedig

sporadikus az aktivitás 27. A másodlagos kontrakciók

(secundaer peristalsis) nem csökkennek lényegesen az

éjszaka folyamán, sot a REM fázisban számuk emelkedik 28,29. Az alsó nyelocso sphincter (lower esophageal

sphincter /LES/) a gyomor tartalmának ellentétes irányú, a

12

nyelocsobe visszafolyó mozgását akadályozza meg és

ellazulásával biztosítja a lenyelt falat gyomorba jutását.

Záró funkció jához hozzájárul a hasi- és mellkasi nyomás

közötti különbség, a gyomorléghólyag kompressziós

hatása, a nyálkahártyaredok összefekvése és a rekesz

harántul futó izomrostjai. A LES nyomását

egészségesekben, alvás alatt vizsgálva, nem észlelheto

számottevo csökkenés 30.

A gyomor bazális savtermelése (BAO) circadian rimust

követ, mely a legmagasabb értékeket a késo éjszakai, a

legalacsonyabbakat a kora reggeli órákban mutatja. Ez

nem hozható összefüggésbe a gastrin szekréció

változásaival, ellenben vagotomia megszünteti 31.

Egészségeseken, alvás alatt paralel végzett egycsatornás

pH-metria és polysomnographia azt mutatja, hogy az

ébredési szakaszokban a savszekréció fokozódik 32. A

gyomor motilitásának diurnális változása

electogastrographiával nyomon követheto. A lassú-

hullámok frekvenciája szignifikánsan csökken a non-REM

fázisban, a REM fázisban azonban visszatér a normális

értékhez 33. A gyomorürülés fél- idejét szignifinkánsan

alacsonyabbnak találták egészségeseken az éjszakai

órákban, mint reggel 34.

A nyál egyrészt nyelést, ezáltal primaer peristalsist

indukál, másrészt bikarbonát tartalma biztosítja a sav-

neutralizáló hatást. Ez alapján értheto, hogy a

nyáltermelés alvás alatti csökkenése is befolyásolja a

gastro-oesophagealis egység muködését 35, 36, 37, 38.

Bár az alvás alatti reflux-események frekvenciája

csökkent, de idotartamuk hosszabb 31. A nyelocso savi

clearance normálisan két lépésben történik: 1. 1-2

perisztaltikus kontrakció szinte teljesen kiüríti a nyelocso

volumenét, majd 2. a reziduális alacsony pH-jú tartalmat a

nyál (bicarbonat) neutralizálja 35, 39.

13

Mindezek alapján megállapíthatjuk, hogy az alvás alatt a

nyelocso clearance-e csökkent. A nyelés, a nyáltermelés, a

nyelocso motoros aktivitás és a gyomorürülés csökkenése

mind hozzájárul ehhez. További tényezo a fekvo helyzet,

ezáltal a gravitáció hiánya. Ezen belül a különbözo

pozíciók közül a reflux tekintetében (a clearance

idotartama) a leghátrányosabb a hanyattfekvo, kevésbé a

jobb oldalfekvo és a legkevésbé a bal oldalfekvo helyzet 40. A jelenség magyarázatára feltételezték, hogy a LES

nyomása változik a különbözo pozíciókban, de Babka és

mtsai nem találtak szignifikáns különbséget e tekintetben 41. Több szerzo is az „anatómiai hipotézist” látja

bizonyítottnak. Eszerint a bal fekvo helyzetben a gyomor

gravitációs mozgása mintegy kiegyenesíti a nyelocsövet,

jobbra forduláskor viszont az oesophagogastricus junctio

inkább függ a gastricus pool-tól 42. Shay és mtsai ezt

radiológiai módszerrel – a barium-levego határvonal

viselkedésének tanulmányozásával - igazolták és

megállapították, hogy jobboldali helyzetben inkább a

folyadék-reflux, baloldaliban pedig a levego-reflux a

gyakoribb 43. A hanyattfekvo helyzetnél még azzal is kell

számolnunk, hogy a porcos trachea bizonyos fokban

kompressziót gyakorol az alatta elhelyezkedo vékony falú

és puha nyelocsore 40. Ez a lument szukítve mintegy

magasabbra determinálja a refluxot.

4.4.1. Az Obstruktív Alvási Apnoe (OSA) és a

Gastrooesophagealis Reflux Betegség kapcsolatának

anatómiai és élettani alapjai

Az alvás az ébrenléthez képest instabil légzési

periódusnak tekintheto, amit obstruktív és centralis

hypopnoek és apnoek jellemeznek. Egészséges

embereknél is megtalálhatók ilyen periódusok a

14

légzésszabályozás alvás alatti csökkent aktivitása miatt. A

légzés nem statikus folyamat, ezért annak az

intrathoracalis urben elhelyezkedo oesophagusra

egészséges és patológiás körülmények között egyaránt

hatása van. A légvételek során az alveolusok és a külso tér

között nyomáskülönbség alakul ki: belégzésben

dekompresszió, kilégzésben kompresszió lép fel. Zárt

glottis melletti belégzéskor (Müller-manover) az

intrapulmonalis illetve ezen keresztül az intrathoracalis

nyomás több tíz vízcm-rel az atmoszférás alá süllyed.

Ugyanez játszódik le az obstruktív alvási apnoe alatt. OSA

alatt intenzív légzo mozgások történnek, de közben sem

száji, sem orrszárnyi légáramlás nem detektálható. Ennek

következtében a negatív melluri nyomás extrém

mértékben fokozódik, ezáltal jelentosen no a

transdiaphragmaticus nyomás grádiens is. Ez mintegy

szívóhatást kifejtve reflux-eseményt provokálhat vagy

súlyosbíthatja azt. A diaphragmát a phreno-oesophagelis

ligametum (PEL: Phreno-Esophageal Ligament) köti a

cardiához 44. Alvási apnoeban a rekeszizom légzési

munkája mérhetoen extrém módon megno. Ez a fokozott

terhelés a PEL gyakori pozíció váltásán keresztül hat a

cardiára 45. Ez részben a cardia myotonusának vesztéséhez

vezet („cardia elégtelenség”). Az 4.3. fejezetben

részleteztem azokat a változásokat, melyek az alvás alatt

következnek be a gastro-oesophagealis egység

muködésében. A fenti- és az elozoleg említettek

együttesen vesznek részt az alvó, apnoes betegben

lejátszódó folyamatokban.

Összefoglalva az apnoes periódus alatt jelentosen növekvo

negatív melluri nyomás és transdiaphragmaticus nyomás

grádiens mellett a fokozott rekeszmozgás okozta cardia

vongálás (a PEL közvetítésével), a reflux-esemény

kiváltójaként vagy fokozójaként szerepelhet (1. ábra) 46.

15

1.ábra: Az Obstruktív Alvási Apnoe-Gastrooesophagealis

Reflux Betegség kapcsolat feltételezett kapcsolódási

pontjai (Demeter-Várdi).

OSA

Dph

(-)pTh

PEL pTD

(?)

(n)GORTLESR

OSA: Obstruktív Alvási Apnoe (Obstructive Sleep Apnea)

(n)GOR: (nocturnalis) Gastro Oesophagealis Reflux

Dph: Diaphragma

PEL: Phraeno-oesophagealis ligamentum

TLESR: Tranziens alsó oesophagus sphincter relaxatio

(-)pTh: negatív thoracalis nyomás

pTD: transdiaphragmaticus nyomásgrádiens

16

4.4.2. A két kórkép kapcsolatának kutatására és az

eddigi eredményekre vonatkozó irodalmi adatok

A 2002-ben napvilágot látott European Community

Respiratory Health Survey is kitér arra, hogy az alvás

közben kialakuló GERD fontos meghatározója a légzési

egyensúlynak, tekintettel arra, hogy súlyosbító vagy oki

tényezoként szerepelhet a nocturnalis asthma, krónikus

köhögés, recidiv bronchitis és az alvás alatti légzészavarok

kialakulásában 47.

Régi felismerés, hogy OSA-ban szenvedo betegek alvás

alatti nyelocsoégést és a pharynxban regurgitáció érzést

panaszolnak, amivel kapcsolatban a nyelési funkció

csökkenését is leírták 48,49. A reflux és az OSA

összefüggéseinek pontos tisztázásában jelentos hátráltató

tényezo volt, hogy mind a GERD-ben, mind a OSA-ban

szenvedo betegek nagyszámban elhízottak. A GERD

tekintetében az obesitas és az alkoholfogyasztás a két

leggyakoribb rizikófaktor, az intraabdominális

nyomásfokozódás és a csökkent oesophagus clearance

miatt. Teramoto és mtsai idos OSA betegeken

gyakoribbnak találták a refluxos panaszokat, mint a

korban és BMI-ben egyezo nem-OSA betegeknél 50.

Véleményük szerint az OSA szignifikáns rizikófaktor a

GERD tekintetében. Gislason és munkatársai egy 3

országra kiterjedo fiatal populációt vizsgálva azt az igen

provokatív eredményt találták, hogy a fiatal korosztály 4,6

%-a panaszo lja a GERD ismert tüneteit 51. Csoportjukban

az obesitas is nagyobb számban fordult elo. Ugyanakkor

ebben a csoportban a fennmaradóhoz képest gyakoribbak

az alvás alatti légzészavar egyes megnyilvánulási formái

illetve a nocturnalis asthma megjelenése is.

Következtetésük szerint a GERD éjszakai fennállása, mind

az asthmával mind az obstructiv alvás alatti légzészavarral

17

kapcsolatba hozható, amire véleményük szerint az a

magyarázat, hogy a megemelkedett intrathoracalis nyomás

miatt a nyelocso és a gyomor közt i nyomásgrádiens

megno, ami mintegy elszívja a gyomortartalmat a

nyelocso irányába és ez az alvás alatti légzészavarban

szenvedoknél további pharyngealis szukületet okoz, illetve

az asthmásoknál microaspiratiot okozva

bronchoconstrictiohoz vagy köhögéshez vezet. Ugyanezen

munkacsoport korábbi munkáiban 52,53 epidemiológiai

módszerekkel bizonyították, hogy a fiatal betegcsoportban

az éjszakai GERD független rizikótényezo a horkolásra,

nappali aluszékonyságra és számos más alvás panaszra pl.

nehezített elalvásra, éjszakai felriadásra, vagy túl korai

ébredésre. Green és mtsai megállapítják, hogy a

nocturnalis gastrooesophagealis reflux (nGER) gyakori az

OSA betegeknél 54. Ing és munkatársai úgy találták, hogy

OSA-ban szenvedo betegeknél - a kontrollcsoporthoz

képest - egycsatornás pH-metria során szignifikánsan több

reflux esemény volt igazolható 55. Azonban ez Penzel és

munkatársai két csatornás pH-metriás vizsgálata alapján

nem mutatott idobeli egybeesést légzési eseményekkel,

viszont az esetek mintegy felében „arousal”

(mikroébredés) reakció következett be. Ugyanakkor

nCPAP kezelés mellett mind az OSA, mind a refluxos

betegeknél csökkentheto volt a reflux események száma.

Azonban H2-blockoló (nizatidine) kezelés mellett a

betegek arousal száma csökkentheto volt, de az apnoe-

hyponoe index változatlan maradt 56. Sclerodermás

betegekben végzett vizsgálatok azt mutatták, hogy arousalt

azonban egyrészrol a pH 4 alatti magas reflux, illetve az 5

percnél hosszabb gyomortartalom reflux okoz 57.

Suganuma és mtsai megállapítják, hogy a GERD

önmagában is okoz alvászavart 58. S.Brent és mtsai igazolt

OSA-GERD betegeket 2x20 mg omeprazollal kezeltek és

18

30%-ban jelentos javulást észleltek az OSA-t illetoen (az

apnoe index javult) 59. Foresman szerint azoknál a

betegeknél, akiknél OSA és GERD (különösen éjszakai

vagy hajnali reflux-eseményekkel) együtt van jelen,

nagyvalószínuséggel nehezen kezelheto vagy terápia

refrakter GERD alakul ki 60. A nappali álmosság

fontosságát és a két kórkép közötti kapcsolatot egyaránt

jól érzékelteti Wolf és mtsai közlése, melyben olyan beteg

esetét ismertették, akinek régóta tartó, súlyos, nagy dózisú

omeprazollal és antacidával kezelt GERD és hátterében

OSA igazolódott. A gyanút a nappali álmosság vetette fel.

Az nCPAP kezelés jelentos javulást hozott mind a GERD,

mind az egyéb tünetek tekintetében 61.

A fentiek alapján az a következtetés vonható le, hogy a

GERD és az OSA egymást befolyásoló (facilitáló)

kapcsolatban vannak. Ezt bizonyítja, hogy egyik kezelése

javítja a másikat 62. Az igazolt, hogy a GERD-nek szerepe

van az arouselek kialakulásában vagyis a nappali álmosság

fenntartásában, de az OSA patogenezisében betöltött

szerepe még nem teljesen tisztázott. Valószínu, hogy

OSA-ban a folyamatos hatalmas nyomásgrádiens

változásnak fenntartó szerepe van refluxatum kiürülésének

elhúzódásában. Azt sem szabad elfelejteni, hogy az alvás

önmagában is „rizikó faktor” a refluxesemény

vonatkozásában (csökkent nyálképzodés ? csökkent savi

clearance, fekvo helyzet ? gravitáció hiánya, szupprimált

nyelés/nyelocso peristalsis, foleg háton fekvo helyzetben a

nyelocso trachea általi compressioja okozta

átmérocsökkenés révén magasabbra jutó refluxatum).

Az obstructiv apnoes periódusok következtében

repetitíven fellépo ligamentum phrenoesophagealis

contractio illetve nyomásgrádiens a gyomortartalom

nyelocso irányába való mozgásának kedvez. Ugyanakkor

az arousalek következtében fellépo alvás-ébrenlét gyakori

19

váltása is a cardia gyakori izomtónus változását okozza,

ami a cardia myotonus csökkenésének okozója lehet.

Mindemellett éppen a sokszor igen magas nyomás

grádiens és a háton fekvo helyzet együttes fennállása

következtében a pharynx magasságáig migráló reflux

következhet be, ami egyrészrol aspiratiot és asthmás

rohamot, másrészrol további felso légúti szukületet azaz

obstructiv apnoet okozhat. A magas reflux szerepére

hívják fel a figyelmet Orr és mtsai is 63. Ha még tekintetbe

vesszük azt, hogy a pharynegealis szakasz nyúltveloi

szabályozás alatt áll, ami alvás közben fokozott

izomrelaxatiot okoz, savas vagy idegen anyag irritatioja

hatására apnoe léphet fel, amire az alvás miatt késleltetett

válasz érkezhet, amit a beteg pánikszeru légzésleállásként

élhet meg. Mindezek alapján úgy tunik, hogy két

egymásra függetlenül ható multifaktoriális kondícióról van

szó, ami bizonyos anatómiai szituációk esetén erosen

facilitálhatja egymást.

4.5. A Gastrooesophagealis Reflux Betegség hatása az

alvásra.

Az obstruktív alvási apnoe és a GERD kapcsolatának

korábbi vizsgálatai felvetették a reflux-esemény okozta

mikroébredés (arousal) szerepét is, mely alvás-

fragmentációt okoz 64, aminek legszembetunobb tünete a

nappali álmosság és fáradtság. Prado és mtsai

sclerodermás betegeken végzett poliszomnográfiás

vizsgálataik alapján megállapították, hogy az alvászavar

szignifikáns (magas arousal index). Ennek okaként foként

az alapbetegséghez társuló, a nyelocso motoros zavara

okozta reflux betegséget jelölték meg 65. 2003-ban a

ProGERD vizsgálat arról számolt be, hogy a GERD

korrekt kezelése meghatározó az alvászavarok

20

menedzselésében 66. 6215 GERD beteget vizsgálva azt

találták, hogy az elalvás nehezítettsége és az éjszakai

felébredések szignifikánsan csökkennek 2 hetes

esomeprasole (40 mg/nap) kezelés után. Az Amerikai

Gasztroenterológiai Társaság megbízásából végzett

GALLUP felmérés alapján az éjszakai gyomorégés, illetve

gyomortartalom regurgitáció gyakori felébredést,

alvászavart okoz, melynek következménye a nappali

álmosság 67. Ezek a tanulmányok az éjszakai gyomorégés

okozta felébredések következményeként létrejövo

alvászavart vizsgálták. Tehát az éjszakai reflux

befolyásolja az alvás minoségét és ezáltal szerepet játszhat

a nappali álmosság létrejöttében. A nappali álmosság

okainak sokrétuek lehetnek, de a testi betegségek okozta

alvászavarok régen ismertek 68,69, 70, 71. Az alvászavarok

nemzetközi osztályozását a 2. ábra mutatja 72.

A fentiekbol láthatjuk, hogy az alvási apnoe mellett a

GERD (éjszakai reflux) is befolyásolhatja az alvást. Az

OSA és a GERD (éjszakai reflux-események) egyaránt

okozhatnak mikroébredést. Ezt a betegek nem élik meg,

csupán a nappali álmosság hívja fel a figyelmet. A reflux

betegség azonban tudatosuló ébredéseket is okoz. Ilyenkor

a betegek a volumen/savas refluxra, köhögési/fulladási

rohamra (nocturnal choking), égo garatérzésre ébrednek

fel. Elofordul, hogy a pyrosis okozta retrosternalis-

epigastrialis dyscomfort ébreszti fel a pácienst. Tehát a jó

anamnesisbol sem alvás alatti légzészavar, sem GERD

esetében nem hiányozhat a nappali álmosság kérdése.

21

2. ábra: Az alvászavarok nemzetközi osztályozása 72

I. Disszomniák

1. Intrinsic alvászavarok (narcolepsia, alvási apnoe,alvás alatti lábmozgások, pszichifiziológiai inszomnia)

2. Extrinsic alvászavarok (nem megfelelo alvási higiene, alkohol okozta alvászavar)

3. A cirkadián ritmus zavarai (idozóna-váltás szindróma, nem 24-órás alvás-ébrenléti ritmus, alvásfázis késé szindróma

II. Paraszomniák

1. Arousal zavarok (zavart ébredés, alvajárás, rémálmok) 2. Az alvás-ébrenlét átmenet zavarai (alvás alatti beszéd, éjszakai

lábgörcsök) 3. Általában REM alvásfázisban eloforduló paraszomniák

(lidércnyomás, alvási paralízis, alvás alatti csökkent erekciók, alvás alatti fájdalmas erekciók)

4. Egyéb paraszomniák (alvás alatti fogcsikorgatás, ágybavizelés)

III. Mentális, neurológiai vagy egyéb testi betegségekhez társuló alvászavarok

1. Mentális betegségekhez társuló alvászavarok (pszichózisok, hangulatzavarok, pánik)

2. Neurológiai betegségekhez társuló alvászavarok (demencia, parkinzonizmus, halálos kimnetelu familiáris inszomnia)

3. Egyéb testi betegségekhez társuló alvászavarok (éjszakai kardiális iszkémia, krónikus obstruktív tüdobetegség, GERD?)

22

5. CÉLKITUZÉSEK

Doktori munkám célja egyrészt az OSA betegek és a

GERD kapcsolatának vizsgálata volt. Az irodalom boven

szolgáltat adatokat e betegek poliszomnográfiás és 24 órás

nyelocso pH-mérés vizsgálata kapcsán nyert adatairól és

ezek összefüggéseirol. Azonban nem vizsgálták az OSA

mellett kialakuló GERD endoszkópos súlyosságát és

súlyosságuk összefüggését. Másrészt a két kórkép

kapcsolata során felhalmozódott ismeretek és az újabban

közölt adatok felvetették a GERD negatív hatását az

alvásra. Ezzel kapcsolatban leginkább az alvás minoségét

és annak terápiás beavatkozás utáni változását vizsgálták.

Nem tértek ki ellenben a következményes nappali

álmosságra és annak a GERD súlyosságával való

kapcsolatára. Vizsgálataink fo célkituzései a következok

voltak:

1. Alvás alatti légzészavarban szenvedo és refluxos

panaszokkal bíró betegek poliszomnográfiás és felso

panendoszkópos vizsgálata. Adatgyujtés (életkor, nem,

BMI, refluxos panaszok).

2. A nyert adatok statisztikai analízise alapján az OSA

súlyossága, a horkolás intenzitása és a GERD

endoszkópos súlyossága kapcsolatának vizsgálata.

3. A nappali álmosság felmérése – Epworth álmossági

skála segítségével - refluxos panaszok miatt felso

panendoszkópiára került - betegek között.

4. A GERD endoszkópos súlyossága és a nappali

álmosság mértéke kapcsolatának vizsgálata a rögzített

adatok statisztikai feldolgozása alapján.

A fenti vizsgálatok eredményeit elemezve közelebb

juthatunk az OSA-GERD-horkolás és a GERD-alvás

szövevényes kapcsolatának tisztázásához.

23

6. MÓDSZEREK

6.1. Betegek, adatgyujtés

95 alvás alatti légzéspanaszok miatt kivizsgált beteg került

felso panendoscopiára, ezek közül 57 OSA és 25 primaer

horkoló beteg adatait elemeztük részletesen. Az

adatbázisban a páciensek kora, neme, testtömeg indexe

(BMI: Body Mass Index), a GERD-del kapcsolatos típusos

és gyakori panaszok jelenléte vagy hiánya, a GERD

endoszkópos stádiuma (Savary-Miller szerint) és a

légzészavarral kapcsolatos adatok (Epwort index, a

horkolás intenzitás és az apnoe-hypopnoe index) kerültek

rögzítésre. A típusos refluxos panaszok (pyrosis,

gyomortartalom regurgitatio, dysphagia) markáns

jelenlétét a 3 közül legalább 2 panasz, heti 3 vagy több

alkalommal történo jelentkezése esetén vettük pozitívnak.

Az ettol kevesebb tünetet vagy kisebb gyakoriságot említo

betegek a „gyenge” csoportba kerültek az adatfeldolgozás

szempontjából.

134 típusos GERD panaszok miatt felso panendoscopián

átesett, elozoleg nem kezelt betegnél vizsgáltuk a nappali

álmosságot Epworth-álmossági skála segítségével.

Panaszukkal eloször fordultak gasztroenterológushoz.

Anamnézisükben nem szerepelt mellékhatásként

álmosságot okozó gyógyszer szedése, neuro-psychiatriai

eltérés, három-muszakos munkahely, súlyos iszkémiás

szívbetegség, krónikus obstruktív légzoszervi betegség,

illetve normál életvitelt folytattak. A komplex kérdoíven

rögzítettük a betegek életkorát, testsúlyát- és magasságát,

a GERD stádiumát (Savary-Miller), az Epworth álmossági

skála értékét.

24

6.2. Poliszomnográfia

A polysomnographiás vizsgálatok (Morpheus Medatech)

indikációja a horkolás és/vagy éjszakai pánikszeru fulladás

és/vagy nappali álmosság volt. A vizsgálat 2 csatornás

EEG-t, EOG-t, EMG-t, EKG-t, O2-saturatio mérést foglalt

magába. Phonometriával mértük a hangjelenség (horkolás)

mennyiségét és intenzitását. A hangjelenség mennyiségét

százalékban határoztuk meg. Azokat diagnosztizáltuk

horkolónak, akik az alvásvizsgálat idejének legalább 15%-

ában horkoltak. A horkolás intenzitását a

poliszomnográfia során nyert lelet alapján 1-3 skála

mentén gyenge, közepes és eros horkolásra osztottuk. Az

apnoe-hypopnoe index (AHI) értékét a Morpheus

Medatech rendszeren belül termisztoros oro-nasalis

légáram csökkenés illetve leállás formájában mértük, a

hasi és diaphragma-mozgással szinkronban értékelve.

Hypopnoenak az 50%-nál, apnoe-nak a 90%-nál nagyobb

áramlásmennyiség csökkenést tekintettük Az OSA

osztályozásnál az American Academy of Sleep Medicine

ajánlását vettük figyelembe: AHI 5-14 enyhe, 15-30

közepes, 30 felett súlyos 73. Primér horkolónak tekintettük

azokat a pácienseket, akik a fenti - horkolással kapcsolatos

– kritériumoknak megfeleltek és AHI értékük 5 alatt volt,

tehát a horkolás nem befolyásolta az alvás alatti légzési

egyensúlyt.

6.3. Felso panendoszkópia

A vizsgálatokat 8 órás éhezés után, standard baloldali

fekvo helyzetben végeztük. Premedikációt nem

alkalmaztunk. Minden esetben megtekintettük a

nyelocsövet, a cardiát, a gyomrot (a fornixot

25

retroverzióban), a duodenum bulbusát és a leszálló szár

oralis felét.

Az endoszkópia során a Savary-Miller klasszifikáció

alapján osztályoztuk a GERD súlyosságát (3. ábra) 22.

3. ábra: Savary-Miller klasszifikáció

0.stádium: ép nyelocso nyálkahártya

I.stádium: nem összefüggo, foltokban elhelyezkedo léziók

erythemával

II.stádium: összefüggo eróziók exsudációval, amelyek

nem terjednek körkörösen a nyelocso lumenére

III.stádium: a nyelocso lumenét körkörösen érinto,

összefüggo eróziók, nekrózis és erythema

IV.stádium: idült nyálkahártya léziók, a reflux

oesophagitis szövodményei (fekély, strictura, Barret

nyálkahártya)

6.4. A nappali álmosság mérése: Epworth álmossági

skála

A nappali álmosság mérésére az Epworth álmossági-skálát

(ESS- Epwort Sleepiness Scale) használtuk (4. ábra) . A

kérdoív könnyen értheto, jelenleg a legnépszerubb és

leginkább használt a felnottek nappali álmosságának

mérésére. A kérdoív kitöltése elott annak lényegét

elmagyaráztuk a páciensnek és meggyozodtünk arról,

hogy pontosan értheto-e számára minden. A standard

kérdések különbözo élethelyzetekben kérdeznek rá az

aluszékonyságra. A teszt 0-24 ponttal értékeli a

válaszokat. Az elért pontszám alapján a következo

fokozatok állapíthatók meg: 0-7 normál, 8-10 enyhe, 11-

15 közepes, 16-20 súlyos, 21-24 excessiv nappali

álmosság 74, 75, 76.

26

4. ábra: Epworth álmossági skála

Kérem válaszoljon, hogy az alábbiakban felsorolt

helyzetekben milyen valószínuséggel bóbiskol vagy

alszik el, s nem egyszeruen fáradtságot érez.

Ha az utóbbi idoben nem került ilyen helyzetekbe

igyekezzen elképzelni, hogy hogyan történt volna.

Használja az Ön szerint legjobban jellemzo számot

minden szituációban a következo pontrendszer szerint.

0 = Sohasem bóbiskolna vagy aludna el

1 = Kis esélye van, hogy elbóbiskol vagy elalszik

2 = Valószínu, hogy elbóbiskol vagy elalszik

3 = Szinte biztos, hogy elbóbiskol vagy elalszik

Kérdés Az elalvás valószínusége 0/1/2/3

Ülve,olvasás közben?

TV nézés közben?

Ülve színházban, koncerten ?

Gépkocsiban utasként több,mint 1 órás út alatt?

Délutáni pihenés közben, amikor megengedheti magának?

Ülve beszélgetés közben?

Alkoholmentes ebéd után üldögélve?

Autóban, amikor a forgalom leállása miatt néhány percig várakoznia kell?

27

6.5. Statisztikai analízis

Az adatok gyujtése és tárolása Windows Excel

adatbázisban történt. A statisztikai feldolgozást SPSS for

Windows programcsomaggal végeztük.

Folyamatos változók esetén nem paraméteres t-tesztet

(Mann-Whitney), kategória változók esetén: ?²-tesztet,

endoszkópos lelet esetén: ?²- „for trend”- tesztet

használtunk. Folyamatos változók esetén egyszempontos

variancia-analízist (ANOVA) vagy dichotomikus változók

esetén ?²- „for trend”- tesztet alkalmaztunk. Logisztikus

regressziós analízis történt a GERD súlyossága és az

apnoe-hypopnoe index (AHI) közötti összefüggés

szempontjából.

A reflux betegség, illetve annak súlyossága és a nappali

álmosság közötti potenciális kapcsolatot a többváltozós,

lineáris és logisztikus regresszió statisztikai módszerére

támaszkodva vizsgáltuk. E kapcsolat mértékét és

statisztikai erejét oly módon igyekeztünk feltárni, hogy a

GERD egyes diagnosztizált csoportjaira vonatkozó

kategórikus változók hozzájárulását a nappali álmosság

mutatóira a reflux betegség súlyossági fokozatainak

végpontjaihoz viszonyítva becsültük. Az eredmények

statisztikai tesztelésekor a konvencionális p<0.05 kritikus

értékbol indultunk ki. A becsült összefüggések értékelése

szempontjából - tekintve, hogy mintánk viszonylag kis

elemszámból állt – ugyanakkor az ennél valamivel

gyengébb, 10 %-os szignifikancia szintet is figyelembe

vettük.

28

7. EREDMÉNYEK

7.1. A GERD súlyosságának vizsgálata obstruktív

alvási apnoes és primaer horkoló betegek között.

A teljes betegpopuláció (n=95) átlagos életkora 50,56 év

(SD±10.00) volt, a nemek megoszlása tekintetében 63,2%

férfi/ 36,8% no arány mutatkozott. A betegek alvás

és/vagy légzéspanaszokkal kapcsolatos kivizsgálás utáni

diagnózisainak megoszlását az 1. táblázat mutatja.

1.táblázat: A teljes beteg-populáció diagnózis szerinti

megoszlása.

n=95 Diagnózis Elofordulás Gyakoriság

OSA 57 60%

Horkolás 25 26,3 %

Krónikus köhögés 6 6,3 %

Nem-kardiális

mellkasi

fájdalom

2 2,1 %

Asthma bronchiale 4 4,2 %

Tracheobronchialis

dyskinesis

1 1,1 %

Látható, hogy az alvás alatti légzészavarban (horkolás,

obstruktív alvási apnoe) szenvedo betegek voltak a dönto

többségben (86,3%), a továbbiakban e betegcsoport

elemzését ismertetjük.

Az 57 OSA beteg átlagos életkora 51,38 év (SD±9,16), a

férfi/no arány 2,8:1 (73,7% vs. 26,3%) volt. A BMI

átlagos értéke 34,20 kg/m² (SD±8,79) volt, mely kifejezett

29

obezitást jelez. A teljes betegpopulációban az OSA

súlyosságát jelzo apnoe-hypopnoe index (AHI) értékeinek

statisztikai jellemzoit a 2. táblázat mutatja.

2.táblázat: Az apnoe-hypopnoe index (AHI) értékeinek

megoszlása OSA-GERD betegekben.

AHI (n=57) Statisztika SE

átlag 40,08 4,65

CI/átl. 30,75

49,42

Median 30,40

SD 35,18

Min. 5

Max. 160

Láthatjuk, hogy igen szélsoséges értékek (5-160)

találhatók a beteganyagban és a medián érték (30,40) a

közepesen súlyos/súlyos kategória határára esik. Az OSA

betegekben eloforduló GERD súlyosságának megoszlását

mutatja az 5. ábra. A GERD 0 esetek aránya 19,3% volt,

szemben az GERD I-IV 80,7%-os elofordulásával. Az

esetek zömét a GERD I-II formák tették ki (22,8-35,1%).

Az is figyelemre méltó azonban, hogy a legsúlyosabb

formákat képviselo GERD III-IV fokozatok összes eset

csaknem negyedét (22,8%) tették ki.

30

5.ábra: A GERD endoszkópos súlyosságának

megoszlása az OSA betegek között.

0

5

10

15

20

25

30

35

40

elofordulás (%) 19,3 22,8 35,1 12,3 10,5

GERD 0

GERD 1

GERD 2

GERD 3

GERD 4

A további elemzéshez az OSA betegeket két csoportra

osztottuk: enyhe-közepes és súlyos esetekre (AHI 5-14

enyhe, 15-30 közepes, 30 felett súlyos). A csoportok közel

hasonló esetszámot jelentettek és a kormegoszlás is

csaknem megegyezett. A klinikai adatok és paraméterek

összehasonlítását végeztük el. Továbbá vizsgáltuk a

típusos refluxos panaszok jelenlétét és összefüggést

kerestünk az OSA és a GERD súlyossága között (3.

táblázat).

A nok aránya az enyhe-közepes csoportban 37%, a súlyos

csoportban 16% volt. A BMI szignifikánsan magasabb

volt a súlyos OSA csoportban (p=0,0002). A markáns

GERD panaszok jelenléte tekintetében nem volt

szignifikáns különbség a két csoport között (52% vs.

47%), de az összes beteg 50,5%-ban „gyenge” volt a

panaszok jelenléte. A GERD endoszkópos súlyossági

31

fokozatait vizsgálva azt találtuk, hogy a súlyos OSA

csoportban szignifikánsan magasabb arányban fordultak

elo a súlyosabb GERD formák (p=0,0001). Míg az enyhe-

közepes csoportban az esetek 1/3-a a GERD 0 csoportot

képviselte és GERD III-IV fokozat nem is fordult elo,

addig a súlyos csoportban mindössze 7%-ban fordult elo

GERD 0 és a legsúlyosabb formák (III-IV fokozat) az

esetek 23%-át tették ki.

3.táblázat : Az OSA-GERD betegek klinikai adatai

Változó Enyhe-közepes OSA (AHI<=30)

Súlyos OSA (AHI>30)

Összes OSA P érték*

Esetszám 27 30 57 - Életkor (év) 51 (41-54)** 53.5 (48-59.5) 52 (44.5-57.5) 0.07 Nem (nok, %)

37 16 26 0.13

Testtömeg index

31.2 (27.1-34.3) 36.4 (32.3-41.9) 33.8 (28.6-38.0) 0.0002

Epworth 9 (7-12) 16 (13-18) 12 (9-17) <0.0001 AHI 10.1 (7-21) 56.7 (38.3-88.0) 35 (10.6-60) <0.0001 GERD panasz (%)

52 47 49.5 0.79

GERD endoszkópos lelet (%)

0: 33 1: 33 2: 34 3: 0 4: 0

0: 7 1: 13 2: 37 3: 23 4: 20

0: 19 1: 23 2: 35 3: 12 4: 11

<0.0001

*Nem paraméteres t-teszt (Mann-Whitney), ill. chi-square teszt, endoszkópos lelet esetén: chi-square for trend **medián (interquartilis range)

Azt is megvizsgáltuk, hogy a GERD egyes súlyossági

fokozataiban hogyan változnak a megfigyelt paraméterek

és a GERD panaszok (4. táblázat). Azt találtuk, hogy a

GERD súlyosságának növekedésével a BMI értéke

emelkedik (p=0,004). Mint láthatjuk a GERD súlyossága

és az OSA súlyosságát jelzo AHI-érték nagysága között

32

szoros összefüggés mutatható ki (p=0,0001). Ugyanilyen

kapcsolat igazolható a nappali álmosságot jelzo Epworth

skála értékének tekintetében is (p=0,0001). Az is látható,

hogy a GERD endoszkópos súlyossága és a GERD típusos

és markánsan megjeleno panaszainak jelenléte között nem

volt igazolható összefüggés az OSA betegekben

(p=0,178).

4.táblázat: A GERD endoszkópos súlyosságának

összefüggése az alvási paraméterekkel és a GERD-re

típusos panaszokkal OSA betegekben.

Paraméter GERD „0”

GERD „1” GERD „2” GERD „3” GERD „4” P*

Esetszám 11 13 20 7 6 Életkor (év)

52 (42-53)**

53 (45-55) 53 (43-59) 53 (48-60) 50 (48-50) 0,79

Nem (nok, %)

18 31 35 29 0 0,197

Testtömeg index

29,5 (26,9-36,1)

33,9 (31,2-37,4)

32,3 (28,6-35,0)

37,8 (33,2-40,6)

40,8 (35,8-47,3)

0,04

Epworth 11 (8-14) 9 (7-12) 12,5 (10-16,5)

15 (14-19) 17 (16-18) 0,006

AHI 14 (8-26) 11,2 (10-35)

31,5 (16,4-66,1)

65 (56,7-99,3)

63,4 (45-83) 0,0001

GERD panasz (%)

18,2 61,5 60 57,1 50 0,178

*Folyamatos változók esetén egyszempontos variancia-analízis (ANOVA) vagy dichotomikus változók esetén chi-square test for trend (p<0.05 szignifikáns) **medián (interkvartilis range, azaz 25%-75% percentilis)

A GERD endoszkópos súlyosságának és az OSA

súlyosságát jelzo AHI értékének pozitív összefüggését

logisztikus regressziós analízissel is vizsgáltuk (5.

táblázat). Ez a modell azt mutatja, hogy az a gyenge

összefüggés, amit a BMI és a GERD súlyossága között

láttunk (4. táblázat), ebben a modellben nem szignifikáns,

33

és ha adjusztálunk az AHI-ra („mintha a különbözo

súlyosságú GERD-es betegek AHI-ja egyforma lenne”)

akkor sem változik.

5. táblázat: Logisztikus regressziós analízis a GERD súlyossága* és a testtömeg-index (A) ill. az AHI (B) közötti összefüggés szempontjából.

A,

Nem-adjusztált modell

AHI**-ra adjusztált modell

BMI*** 1,9 (0,64-5,88); 0,23****

1,27 (0,38-4,15); 0,68

B, Nem-adjusztált

modell BMI-re adjusztált modell

AHI*** 4,09 (1,31-12,74); 0,016

3,79 (1,25-12,4); 0,028

*A GERD súlyossága a következo beosztás szerint történt: enyhe: 0-1, súlyos: 2-3-4 **Az AHI értékek bontása: alacsony: <= mint az összes beteg mediánja (35); magas AHI: >mint az összes beteg mediánja ***A BMI értékek bontása: alacsony: <= mint az összes beteg mediánja (33,8); magas: > mint a medián **** Esély-hányados (Konfidencia intervallum); p érték (p <0.05 szignifikáns)

Ezzel szemben, az elozoleg is látott eros összefüggés az

AHI értéke és a GERD endoszkópos súlyossága között itt

is szignifikáns. Tehát ha valakinek magas AHI-ja van,

akkor 4,09-szer nagyobb az esélye, hogy súlyos GERD-je

legyen, mint azoknak, akiknél alacsony ez az érték.

Nagyon fontos, hogy ez az összefüggés a BMI-re való

adjusztálás („kiegyenlítés”) után is megmarad.

A 25 horkoló beteg átlagos életkora 50 év (SD±11,08), a

BMI átlaga 28,42 kg/m² (SD±5,45), a nemek aránya közel

azonos (férfi 52%, no 48%) volt. A GERD endoszkópos

súlyosságának és fobb klinikai adatainak megoszlását -

összehasonlítva az elozoleg elemzett OSA betegcsoporttal

34

a 6. táblázat mutatja. A két csoport között az életkor

megoszlása és a nemek aránya tekintetében nem volt

releváns különbség. A BMI értéke az OSA betegek között

szignifikánsan magasabb volt (p=0,0002). Látható, hogy a

horkóló betegek között a legenyhébb formát képviselo

GERD 0 adja az esetek csaknem felét, III-as stádiumú eset

nem is fordul elo és a legsúlyosabb IV-es fokozat is csak

egy esetben. Tehát megállapítható, hogy az OSA betegek

között a súlyosabb GERD fokozatok szignifikánsan

nagyobb arányban fordultak elo (p=0,006). Nem találtunk

szignifikáns különbséget a típusos GERD panaszok

jelenléte tekintetében a két csoport között (p=0,96).

6. táblázat: A primaer horkoló és OSA betegek klinikai

adatainak összehasonlítása.

Változó Horkóló OSA p

érték*

Esetszám 25 57 -

Életkor(év) 47,0(45-58,5)** 52(44,5-57,5) ** 0,49

Nem (nok %) 48 26 0,054

BMI 27,9(24,9-31,5) ** 33,8(28,6-38,0) ** 0,0002

GERD panasz poz. (%) 48 49,5 0,96

GERD endoszkópos lelet

(%)

0:44

1:28

2:24

3:3

4:1

0:19

1:23

2:35

3:12

4:11

<0,006

*Nem paraméteres t-teszt (Mann-Whitney), ill. chi-square teszt, endoszkópos lelet esetén: chi-square for trend **medián (interquartilis range)

35

Érdekes eredményt kaptunk ellenben a típusos GERD

panaszok jelenlétének és a GERD súlyosságának

kapcsolata tekintetében a horkoló betegek között (7.

táblázat). Ellentétben az OSA betegek közötti

megfigyelésünkkel (4. táblázat) a horkoló csoportban a

markáns panaszok megjelenése és a GERD súlyossága

szignifikánsan összefüggött (p=0,0015).

7. táblázat: A GERD súlyossága és a típusos panaszok

összefüggése horkoló betegekben

GERD st.

(Savary-Miller)

Panasz

(-), n

Panasz

(+), n

0 10 1

1 1 6

2 1 4

4 0 1

Chi négyzet „for trend” teszt: p=0,0015

Szintén pozitív és releváns kapcsolatot találtunk a

horkolás intenzitása és a GERD súlyossága között (8.

táblázat). Nevezetesen a súlyosabb GERD típusok között

a poliszomnográfia során mért horkolás intenzitás

szignifikánsan magasabb volt (p=0,006).

36

8. táblázat: A horkolás intenzitása és a GERD

súlyossága közötti összefüggés

Horkolás

intenzitás

GERD 0-1

n

GERD 2-4

n

1 10 1

2 1 6

3 1 4

Chi négyzet „for trend” teszt: p=0.006

7.2. A nappali álmosság és a GERD endoszkópos

súlyosságának összefüggése

A vizsgálati populáció jellemzoinek leírása

A rendelkezésünkre álló teljes minta 134 beteget foglalt

magába. E populáció jellemzoit mutatja be a 9. táblázat. A

betegek átlagéletkora 52,9 év (SD±16,7), a férfiak és nok

aránya 65: 69, míg átlagos BMI-je 26,4 (SD±5,1) volt. Az

endoszkópos klasszifikáció – Savary-Miller - alapján a

betegek a következo megoszlást mutatták: GERD 0 eset 24

(18,9 %), GERD I eset 29 (21,6%), GERD II eset 56

(41,8%), GERD III eset 13 (9,7%), valamint GERD IV

eset 12 (8,9%). Megállapítható tehát, hogy a mintánkban a

súlyosabb esetek a várhatóhoz képest felül reprezentáltak.

Tekintettel a GERD IV csoport patofiziológiai és klinikai

heterogenitására, a részletes statisztikai elemzésbe már

csak a GERD 0-III alcsoportjaiba sorolt betegek 122 fot

képviselo mintáját vontuk be.

37

9.táblázat: A vizsgálati populáció jellemzoi

Változó Minimum Maximum Átlag SD±

Kor 17,00 83,00 52,940 16,752

Férfi 0 1 0.485 -

BMI 17,54 43,94 26,420 5,133

GERD 0 0 1 0,179 -

GERD I 0 1 0,216 -

GERD II 0 1 0,418 -

GERD III 0 1 0,097 -

GERD IV 0 1 0,089 -

EPWORTH 1,00 24,00 7,440 4,226

N=134

Megjegyzés: A dichotóm változók (0 vagy 1 értéket felvevo

esetekkel) átlagértékei gyakoriságot jelölnek és ennek megfeleloen

nem értelmezheto standard deviációjuk.

A nappali álmosság közvetlen méroszámaként használt

Epworth index átlagos értéke 7,4 (SD±4,2) volt, (és

némileg magasabb – 7,6 (SD±4,3) - a GERD 0-IV

betegeket felölelo mintában). Egy további függo változót,

„kóros Epworth”, állítottunk elo a 8-nál nagyobb

indexértéket mutató megfigyelésekre figyelembe véve azt,

hogy ezen érték fölött már legalább enyhe hiperszomnia

állapítható meg. (Mivel mintánk nem alvásbetegekre

vonatkozott, nem látszott célszerunek ennél nagyobb

határszámot választani. Mindenesetre a 10-es kritikus

Epworth-értékre megfigyelt tendenciák nem mutattak

minoségileg eltéro képet). A „kóros Epworth” elofordulási

38

aránya 44,8 % volt (míg 44,3 % a GERD IV csoport

kivétele után).

10. táblázat: A nappali álmosság jellemzoi a GERD

csoportosítása szerint

GERD N EPWORTH index

Átlag±SD

„Kóros” EPWORTH

> 8

Gyakoriság

GERD 0 24 6,708 (±4,639) 0,291

GERD I 29 7,172 (±4,036) 0,379

GERD II 56 7,393 (±3,706) 0,464

GERD III 13 10,769 (±5,890) 0,769

GERD IV 12 6,166 (±2,588) 0,500

Teljes

minta 134 7,440 (±4,226) 0,447

Megjegyzés: Az Epworth indexre elvégzett Student-féle t-tesztek a

következo párosításokban utasították el 5%-os szignifikancia szinten

az átlagértékek egyenloségét: GERD III. vs. GERD II., GERD III. vs.

GERD I., GERD III. vs. GERD 0, valamint GERD III. vs. GERD IV.

A „kóros” Epworth gyakoriságokra elvégzett Pearson Chi-négyzet

tesztek a következo 2x2 táblák esetében mutattak 5%-os

szignifikancia határ mellett eltérést : GERD III. vs. GERD II., GERD

III. vs. GERD I., GERD III. vs. GERD 0 .

A 10. táblázat e két függo változó alakulását mutatja be a

GERD diagnózis szerint. Az Epworth indexek megfigyelt

átlagai növekvo értékeket mutattak a GERD súlyossága

mentén haladva a GERD alcsoportjain belül. Míg a GERD

I 0,5-tel (a populáció átlag 6,2 %-val) és a GERD II 0,7-tel

(a populáció átlag 9,2 %-val) haladta a GERD 0 6,7-et

kitevo átlagát, addig ez a differencia a GERD III esetében

már 4,1 (a populáció átlag 54,5 %) volt. Ez a GERD

39

súlyosságát követo, emelkedo tendencia valamivel még

markánsabbnak bizonyult a „kóros Epworth” gyakoriságai

szempontjából. Összehasonlítva a GERD 0-ra számított

29,1%-os aránnyal, a hiperszomnia elofordulásának

növekménye a GERD I-nél 8,8% (a populáció átlag

19,7%-a), a GERD II-nél 17,3% (a populáció átlag 38,7

%-a), és a GERD III-nál 47,8 % (a populáció átlag

106,9%-a) volt. Tájékoztatásképpen a táblázat feltünteti a

GERD IV csoportra vonatkozó megfigyeléseinket is: az

Epworth index tekintetében itt találtuk a legalacsonyabb

átlagértéket, de hiperszomniások elofordulása meghaladta

a populáció átlagát. Ez a tény egy újabb adalékot

szolgáltat a GERD IV betegcsoport heterogenitására.

Statisztikai elemzés és eredmények

A GERD súlyossága és a nappali álmosság közötti pozitív

irányú kapcsolatot sugalló megfigyeléseink precízebb

értékelése érdekében lineáris regressziót végeztünk az

Epworth index függo változó mértékének alakulására és

logisztikus regressziót a „kóros Epworth”

bekövetkezésének valószínuségére. A GERD csoportokra

képzett kategorikus változók mellett a többváltozós

elemzésbe magyarázóváltozóként bevontuk a BMI értéket,

valamint a nemre és a korra vonatkozó megfigyeléseinket

is. Az alvás alatti légzészavarok empirikus kutatásai arra

utalnak, hogy pozitív kapcsolat állhat fenn az

alvásbetegségek klinikai tünetei és a BMI között, bár

számításba veendo, hogy a mi mintánk nem

alvásbetegekre épült. Mivel becsült modelljeink általában

jobban illeszkedtek, amikor az 50 évnél magasabb kort

mértük közvetlenül az évek száma helyett, az alábbiakban

az elobbi dummy változó mellett kapott eredményeinket

ismertetjük.

40

A lineáris regressziós elemzéseinket összegzi a 11.

táblázat. Az elso két blokkban a kontroll változók

bevonásával kapott eredményeinket mutatjuk be. Látható,

hogy bár a BMI-re kapott regressziós koefficiens (B) a

várakozásainknak megfeleloen pozitív elojelu volt,

statisztikai értelemben nem bizonyult szignifikánsnak. Az

találtuk ugyanakkor, hogy a magasabb életkor p<0,05

szignifikancia szint mellett csökkentette az Epworth index

várható értékét. Ami a GERD egyes kategóriáira

vonatkozó becsléseinket illeti, a többváltozós regresszió

alátámasztani látszott azt a közvetlen megfigyelésünket,

hogy GERD súlyossága pozitív hatást gyakorol az

Epworth index nagyságára. Amikor a GERD 0 csoportot

választottuk a viszonyítás alapjául (tehát az erre a

csoportra vonatkozó indikátort kihagytuk a magyarázó

változók sorából), a GERD I-III alcsoportokra vonatkozó

koefficiensek pozitív és növekvo értéket mutattak, amint

ez az elso blokk számsorai mutatják. E becsült

koefficiensek nagysága a GERD III csoport esetében érte

el azt a kritikus mértéket, ami már 5 %-os szinten

szignifikánsnak bizonyult. A számok nyelvére lefordítva

eszerint az GERD III alcsoportra becsült Epworth index a

populáció átlag 47,5%-val múlta felül a GERD 0 hasonló

értékét a kontroll változók együttes hatásának kiszurése

után. A GERD III-hoz viszonyított negatív elojelu és

csökkeno abszolút értéku koefficiensek közvetlenül

tükrözték az elozo regressziós modell eredményeit, de ez a

becslési megközelítés további statisztikai tesztelésre adott

lehetoséget (lásd a második blokkot). Mind a GERD 0

mind az GERD I-II alcsoportjára becsült koefficiensek

szignifikánsan (p<0,05) különböztek a zérus értéktol, és

ebbol következoen a bázisnak tekintett GERD III esetén

várható Epworth értékhez képest statisztikai értelemben

releváns eltérést mutattak. A fenti két becslést

41

megismételtük kontrollváltozóink nélkül is (lásd a 11.

táblázat harmadik és negyedik modelljeit). Ebben az

esetben a becsült koefficiensek természetesen

megegyeztek a 11. táblázatban csoportosított Epworth

átlagok különbségeivel. Az e koefficiensekhez tartozó t-

statisztikák ugyanakkor alátámasztották azt az

eredményünket, hogy a GERD 0-hoz képest a GERD III

szignifikánsan nagyobb, míg a GERD III-hoz képest a

GERD 0, a GERD I és a GERD II szignifikánsan kisebb

nappali álmossággal függ össze.

42

11. táblázat: Lineáris regresszió az EPWORTH index függo változóra

NERD-hez viszonyítva

+ kontrol változók

G. III. -hoz viszonyítva

+ kontrol változók NERD-hez viszonyítva G. III. -hoz viszonyítva

B t-stat. szignif. B t-stat. szignif. B t-stat. szignif. B t-stat. szignif.

Konstans 5,210 2,370 0,019 8,743 3,653 0,000 6,708 7,748 0,000 10,769 9,155 0,000

GERD 0 -3,534 -2,410 0,018 -4,061 -2,780 0,006

GERD I 0,503 0,433 0,666 -3,031 -2,125 0,036 0,464 0,397 0,692 -3,597 -2,541 0,012

GERD II 0,635 0,610 0,543 -2,899 -2,178 0,031 0,685 0,662 0,510 -3,376 -2,586 0,011

GERD III 3,534 2,410 0,018 4,061 2,780 0,006

BMI 0,092 1,254 0,212 0,092 1,254 0,212

NEM -0,002 -0,003 0,998 -0,002 -0,003 0,998

IDOS50 -1,557 -1,999 0,048 -1,557 -1,999 0,048

N=122

43

12. táblázat: Logisztikus regresszió a „kóros” EPWORTH függo változóra

GERD 0-hoz viszonyítva

+ kontrol változók

GERD III-hoz viszonyítva

+ kontrol változók GERD 0-hoz viszonyítva GERD III-hoz viszonyítva

B Wald-

stat. szignif.

Oddsz

arány B

Wald-

stat. szignif.

Oddsz

arány B

Wald-

stat. szignif.

Oddsz

arány B

Wald-

stat. szignif.

Oddsz

arány

Konstans -0,399 0,153 0,695 -0,399 0,153 0,695 -0,079 0,119 0,729 -0,079 0,119 0,729

GERD 6,547 0,087 6,547 0,087 7,452 0,058 7,452 0,058

GERD 0 -1,996 6,126 0,013 0,136 -2,091 6,887 0,008 0,124

GERD I 0,404 0,461 0,497 1,498 -1,592 4,234 0,039 0,204 0,394 0,447 0,503 1,484 -1,696 4,963 0,025 0,183

GERD II 0,704 1,748 0,186 2,023 -1,292 3,118 0,077 0,275 0,744 2,025 0,154 2,104 -1,347 3,592 0,058 0,260

GERD III 1,996 6,126 0,013 7,361 2,091 6,887 0,008 8,095

BMI 0,023 0,406 0,523 1,023 0,023 0,406 0,523 1,023

NEM -0,166 0,174 0,675 0,847 -0,166 0,174 0,675 0,847

IDOS50 -0,408 1,112 0,291 0,664 -0,408 1,112 0,291 0,664

N=122

45

Lényegében a lineáris regresszióból nyertekhez hasonló

következtetésre juthattunk a „kóros Epworth”

valószínuségére elvégzett logisztikus regressziós

vizsgálatunkból, amit a 12. táblázat ismeretet. A kontroll

változókra kapott koefficiensek (B) elojele megegyezett a

lineáris regresszió esetén látottakkal, azonban a Wald-

tesztek alapján külön egyik változó esetében sem tudtunk

szignifikáns hatást beazonosítani. A GERD I-III csoportok

együttes hatására vonatkozó Wald-statisztika – ahogy ezt

a táblázat „GERD” sora mutatja - ugyanakkor már

gyengén szignifikáns (p<0.01) értéket vett fel. A GERD 0-

hoz viszonyított becslésünk ismét növekvo nagyságú

koefficienseket adott egynél nagyobb oddsz-arányok

mellett (lásd az elso modell paramétereit). A GERD III-ra

számított oddsz arány p<0.05 szinten különbözött egytol.

Abszolút értelemben ezek szerint azt találtuk, hogy ceteris

paribus a hiperszomniás és a nem hiperszómniás esetek

becsült aránya mintegy 7.4-szeresére nott a GERD III

csoportban a legkevésbé súlyos fokozatú reflux

betegekhez képest. A GERD III-hoz viszonyított

becslésünk (második blokk) egynél kisebb de egyhez

fokozatosan közelíto oddsz-arányai ugyanakkor

szignifikáns eltérést jeleztek valamennyi kevésbé súlyos

refluxos betegcsoportban. (Ez alapján a GERD II csoport

„átmenetnek” tekintheto a GERD III és a gyengébb

súlyossági fokozatok között statisztikai szempontból,

amennyiben ez az eltérés csak gyengén volt szignifikáns).

A kontrollváltozók nélkül megismételt becsléseink a 2.

táblázatban ismertetett gyakoriságokból közvetlenül

levezetheto oddsz-arányokat állították elo (lásd a 4.

táblázat harmadik és negyedik blokkjait). A

koefficiensekre elvégzett Wald-tesztek alapján ismét azt

találtuk, hogy a hiperszomnia bekövetkezésének

valószínusége a GERD 0-hoz képest szignifikánsan

46

magasabb a GERD III csoportban, és GERD III-hoz képest

szignifikánsan alacsonyabb a GERD 0, a GERD I és a

GERD II csoportok esetében.

47

8. MEGBESZÉLÉS

8.1. A GERD súlyosságának vizsgálata obstruktív

alvási apnoes és primér horkoló betegek között.

Vizsgált OSA populációnk jellemzoi (nem, kor, BMI)

megegyeztek az irodalomban ismert adatokkal, miszerint

az obstruktív alvási apnoes betegeket az obesitas és a férfi

dominancia jellemzi 77, 78,79,80, 81. A primaer horkoló

betegek nem-és kormegoszlása nem különbözött

lényegesen, viszont a BMI érték ebben a csoportban

szignifikánsan alacsonyabb volt. Az OSA betegek között

eloforduló GERD esetek megoszlását vizsgálva azt

találtuk, hogy a reflux oesophagitissel járó formák több

mint 80%-ot tesznek ki. Ezzel szemben a horkoló betegek

csoportjában az esetek csaknem felét (44%) az

endoszkóposan negatív forma tette ki. Ez megfelelt annak,

amit az irodalmi adatok alapján vártunk 82. Megjegyzendo,

hogy a normál populációban az endoszkóposan negatív

forma adja az esetek csaknem 2/3-át 21. Tehát

megállapíthatjuk, hogy az OSA betegek között, a reflux

betegség a súlyosabb formák felé tolódik el. A GERD

endoszkópos súlyossága és az OSA súlyossága között

szignifikáns, pozitív korrelációt találtunk több módszerrel

is. Ennek alapján megállapítottuk, hogy a súlyosabb OSA

valószínuen súlyosabb GERD-el jár. Hasonló

következtetésre jutottak Ing és mtsai, amikor különbözo

súlyosságú OSA betegeken végeztek 24 órás nyelocso pH-

mérést 55. A primaer horkoló betegek között eloforduló

GERD súlyossága pozitív összefüggést mutatott a

poliszomnográfia során mért horkolás-intenzitással.

Irodalmi adatot ezzel kapcsolatban nem találtunk.

Valószínu, hogy a horkolást kiváltó anatómiai eltérést (pl.:

megnagyobbodott uvula) a súlyosabb, foleg magas reflux

48

– oedemát okozva - tovább rontja. A GERD típusos és

markánsan jelentkezo panaszainak jelenlétét vizsgálva az

enyhe-közepes és súlyos OSA csoport között nem

találtunk szignifikáns különbséget. Azonban figyelemre

érdemes, hogy a teljes OSA betegpopuláció mintegy

felénél (50,5%) „gyenge” volt a panasz. Hasonló adatot

kaptunk a horkolók között is (52%-nál hiányzott a

markáns és típusos GERD panasz). Valipour és mtsai sem

találtak különbséget az általuk vizsgált GERD-OSA és

GERD- horkoló csoport között a típusos refluxos

panaszok elofordulását illetoen 83. Azonban a mi

anyagunkban, ez utóbbi populációban - ellentétben az

OSA betegek közötti megfigyelésünkkel - a panaszok

megjelenése és a GERD súlyossága szignifikánsan

összefüggött (p=0,0015). Ezzel kapcsolatban irodalmi

adatot nem találtunk. Feltételezzük, hogy mivel a horkoló

betegek között a magas reflux okozta posterior laryngitis,

pharyngitis gyakori, ezért a súlyos formákat ezek a

betegek jobban megélik 84.

Azért tartottuk fontosnak ezeket a megfigyeléseket, mert a

határozott és megfelelo gyakoriságú panaszok határozzák

meg a GERD idoben történo felismerését. Valószínu, hogy

az OSA betegek kevésbé élik meg az úgynevezett éjszakai

refluxot (nGER: nocturnal Gastroesophageal Reflux),

melyet az irodalom újabban külön entitásként említ 51.

Foresman szerint azoknál a betegeknél, akiknél OSA és

GERD (különösen éjszakai vagy hajnali reflux-

eseményekkel) együtt van jelen, nagyvalószínuséggel

nehezen kezelheto vagy terápia-refrakter GERD alakul ki 60. Erre jó példa Wolf és mtsai eset ismertetése, amelyben

régóta tartó, súlyos, nagy dózisú omeprazollal és

antacidával kezelt GERD kapcsán OSA került

felismerésre. A gyanút a nappali álmosság vetette fel. Az

nCPAP kezelés jelentos javulást hozott mind a GERD,

49

mind az egyéb tünetek tekintetében 61. Azt is igazolták,

hogy az OSA-GERD esetén alkalmazott nCPAP kezelés

pozitív terápiás hatást gyakorol az éjszakai reflux

tekintetében 85, 86. Ez tulajdonképpen a mechanikus

kapcsolat bizonyítékának tekintheto.

Összefoglalva, az enyhe vagy atípusos reflux tünetek

relatíve magas aránya nehezebbé teszi az OSA-hoz társuló

GERD felismerését. Az OSA definitív kezelése

természetesen a nCPAP alkalmazása, de a GERD

párhuzamos felismerése és kezelése is szerves része a

gondozásnak 87.

8.2. A nappali álmosság és a GERD endoszkópos

súlyosságának összefüggése

Vizsgálatunkkal arra kerestük a választ, hogy a GERD

okozta éjszakai panaszok milyen hatással vannak a nappali

kognitív funkciókra. Ennek mérésére a nappali álmosság

mértékét (Epworth skála) és a GERD endoszkópos

súlyossági fokát használtuk. A GERD IV esetek kihagyását

az a megfontolás indokolta, hogy a különbözo

szövodményekkel társult esetek e csoportja mind az

anatómiai elváltozások mind a reflux klinikai

súlyosságának tekintetében meglehetosen heterogén. A

megváltozott hámborítás (Barret metaplasia), a tubuláris

nyelocso fali változásai (hegesedés, tumoros beszurodés)

különbözo mértékben változtatják meg a sav-rediffúziót,

illetve a kemoreceptorok aktivációját. Ezzel

magyarázható, hogy a panaszok súlyossága nem korrelál

az elváltozás súlyosságával 88. A betegek alig egyötöde

volt a GERD 0 csoportba sorolható, de mintegy

háromnegyede a reflux oesophagitissel járó formákat és

közel egytizede a szövodményes erosiv formát képviselte.

Ez a tény azzal magyarázható, hogy az enyhébb reflux

50

betegek jelentos hányada legfeljebb a háziorvosi szintig

jut el panaszaival az ellátási hierarchiában, másrészrol a

mi anyagunkban már a típusos panaszok miatt

endoszkópiára utalt betegek szerepelnek.

Eredményeink azt igazolták, hogy a súlyosabb GERD

fokozott nappali álmossággal jár. Míg a GERD 0

csoportban mindössze a betegek 29%-a érte el az enyhe

nappali álmosságot jelento Epworth 8-as értéket, a GERD

I csoportban ez 39%, a GERD II esetében 46% volt. A

GERD III csoportban a betegek több mint 77%-a kifejezett

nappali álmosságban szenvedett. Ezt az összefüggést

többváltozós regressziós analízis segítségével igazoltuk,

melynek során az ESS értékét úgy határoztuk meg, hogy

legalább közepes nappali álmosságot jelezzen. Az

eredmények alapján a súlyos GERD esetekben

szignifikánsan magasabbnak találtuk a nappali álmosságot.

Eredményeink arra utalnak, hogy súlyos GERD esetén az

alvás-struktúra fragmentálódása szignifikáns. Korábbi

vizsgálatok igazolták, hogy a reflux-események okozta

mikroébredés (arousal) fontos szerepet játszik az alvás-

fragmentációban 56, 89. Leginkább a magas és 5 percnél

hoszabb reflux okozhat mikroébredést. A refluxatum

elérve a gége magasságát irritálja a mucosában található

folyadék-szenzitív receptorokat (laryngeális chemoreflex) 90. Ez az irritáció a mikroébredésen keresztül izomtónus

változást, nyugtalan alvást eredményez. Ezen túl a

gyomortartalom regurgitációja aspirációt, köhögési

rohamot és ezáltal felébredésekkel szabdalt alvást

okozhat. Mindazonáltal az éjszakai reflux-esemény okozta

arousal adaptív válasznak tekintheto, ugyanis a savi

clearance ideje jóval rövidebb ébrenlét alatt, mint alvó

állapotban 91. Felhívjuk a figyelmet arra, hogy nappali

álmosság kialakulhat oesophagitis nélkül is.

Természetesen a súlyosabb reflux betegség – ahogy azt

51

eredményeink is sugallják - feltételezhetoen az alvást is

markánsabban befolyásolja. Az éjszakai reflux-események

okozta nappali álmosság rontja az életminoséget is 92. A

fentieken túl arra is szeretnénk felhívni a figyelmet, hogy

súlyos terápia refrakter GERD esetén különösen fontos a

nappali álmosság felderítése, hiszen ez utóbbi hátterében

alvás alatti légzészavar is állhat, mely viszont a GERD

súlyosbodását okozza 61.

8.3. Az értekezésben leírt legfontosabb eredmények

összefoglalása

Összefogla lva tehát az értekezésben ismertetett

vizsgálatok eredményeibol az alábbi fontosabb

következtetéseket vonhatjuk le:

? Az obstruktív alvási apnoes betegek között

szignifikánsan gyakoribb a súlyos GERD formák

elofordulása, mint a horkoló és a normál

populációban.

? Az OSA súlyosságát jelzo AHI értéke és a GERD

endoszkópos súlyossága között szignifikáns,

pozitív összefüggés van. Tehát a súlyosabb OSA

súlyosabb reflux betegséggel jár.

? A horkolás intenzitása és a GERD súlyossága

között pozitív összefüggés igazolható.

? A típusos GERD tünetek markáns jelenléte mind az

OSA mind a horkoló betegcsoportban az esetek

közel felében hiányzott. Viszont a horkolók között

a panaszok jelenléte összefüggést mutatott a GERD

súlyosságával ellentétben az OSA csoporttal, ahol

ez a kapcsolat nem volt kimutatható.

? Pozitív összefüggést igazoltunk a nappali álmosság

mértéke és a GERD endoszkópos súlyossága

között.

52

9. RÖVIDÍTÉSEK JEGYZÉKE

GERD: Gastroesohageal Reflux Disease

(Gastrooesophageális Reflux Betegség)

NERD: Non Erosive Reflux Disease (Nem-erozívReflux

Betegség)

ERD: Erosive Reflux Disease (Erozív Reflux Betegség)

UES: Upper Esophageal Sphincter (Felso Nyelocso

Sphincter)

LES: Lower Esophageal Sphincter (Alsó Nyelocso

Sphincter)

OSA: Obstruktív Alvási Apnoe (Obstructive Sleep Apnea)

REM: Rapid Eye Movement (gyors szemmozgások)

PEL: Phreno-oesophagealis ligamentum

ESS: Eworth Sleepiness Scale (Epworth álmossági skála)

BMI: Body Mass Index (testtömeg index)

AHI: apnoe-hypopnoe index

nCPAP: nazális folyamatos pozitív nyomású lélegeztetés

(nasal Continuous Positive Airway Pressure)

EEG: Elektroenkefalográfia

EKG: Elektrokardiográfia

EMG: Elektromiográfia

EOG: Eletro-okulográfia

SD: standard deviáció

CI: confidencia intervallum

SE: standard error (standard hiba)

53

10. KÖSZÖNETNYILVÁNÍTÁS

Elsosorban köszönetet szeretnék mondani Magyar Pál

professzor úrnak, aki lehetové tette, hogy az általa vezetett

klinikán folyó kutatási programba csatlakozzak.

Tanácsaival, biztatásával mindvégig segítette munkámat.

Külön köszönöm Várdi Visy Katalin adjunktusnak – a

Semmelweis Egyetem Pulmonológiai Klinika

Alváslaboratóriuma vezetojének -, hogy megismertetett az

alvásdiagnosztika alapjaival és az alvással kapcsolatos

kutatói gondolkodás sajátságaival.

Köszönöm Csaba Ivánnak a statisztikai feldolgozásban, a

publikációk nyelvi lektorálásában nyújtott

nélkülözhetetlen segítségét.

Prohászka Zoltánnak is köszönöm a statisztikai

feldolgozásban végzett munkáját, baráti tanácsait.

Kollégáim, barátaim – Dr. Sike Róbert és Dr. Tóth G.

Tamás – mindvégig segítettek az adatgyujtésben, a

betegek ellátásában és sokszor napi feladataimból is

átvettek, hogy tudományos munkámat végezhessem.

Köszönettel tartozom Pap Ákos és Újszászy László

professzoroknak, akiktol értékes tanácsokat és bátorítást

kaptam mindvégig.

Gyulai Nóra rezidens értékes segítséget nyújtott az adatok

gyujtésében és rögzítésben.

Feleségem Dr. Pelle Judit és gyermekeim Demeter Anna,

Demeter Tamás biztos hátteret, szeretet nyújtva és

nyugodt légkört biztosítva tették lehetové, hogy

elkészüljön ez a munka.

54

11. KÖZLEMÉNYEK, ELOADÁSOK

A doktori értekezésben összefoglaltakkal kapcsolatos

saját és társzerzos közlemények:

1. Demeter P, Várdi Visy K. A gastrooesophagealis

reflux betegség és az obstruktív alvási apnoe kapcsolata.

LAM 2003;13:439-444.

2. Demeter P, Várdi Visy K, Gyulai N, Sike R, Tóth GT,

Novák J, Magyar P. Severity of Gastroesophageal Reflux

Disease influences daytime somnolence: a population-

based study of 134 patients underwent upper

panendoscopy. World J Gastroenterol 2004;10:1798-

1801. IF: 3,318

3. Demeter P, Pap Á. The relationship between

Gastroesophageal Reflux Disease and Obstructive Sleep

Apnea. J Gastroenterol 2004;in press.IF: 1,199

4. Várdi Visy K, Demeter P, Gyulai N, Sike R, Tóth GT,

Novák J, Magyar P. A Gastrooesophagealis

Refluxbetegség és a nappali álmosság kapcsolatának

vizsgálata. LAM 2004;14;329-334.

5. Demeter P, Várdi Visy K, Magyar P. A

gastrooesophagealis reflux betegség és az obstruktív alvási

apnoe kapcsolatának vizsgálata. Orv Hetil 2004;in press

6. Demeter P. A gastrooesophagealis Reflux Betegség és

az Obstruktív Alvási Apnoe kapcsolatának jelentosége a

háziorvosi gyakorlatban. Granum 2003;6(5):35-38.

55

Más témában megjelent saját és társszerzos

közlemények:

7. Demeter P, Sike R, Székely Gy, Kiss S, Szilvás Á. Az

ischaemiás colitis diagnosztikája és terápiája. LAM,

2001;11(5): 365-369.

8. Sike R, Székely Gy, Demeter P, Sápi Z. A pyogen

granuloma gastrointestinalis megjelenése. LAM,

2001;11(5): 356-359.

9. Novák J, Szekanecz Z, Sebesi J, Takáts A, Demeter P,

Bene L, Sipka S, Csiki Z. Elevated levels of Helicobacter

pylori antibodies in Henoch-Schönlein purpura.

Autoimmunity, 2003;36(5): 307-311. IF: 1,169

10. Demeter P, Újszászy L, Sike R, Tóth G.T, Grenda A,

G.Kiss Gy, Novák J, Gurzó Z,Csiki Z. A Saccharosum-

sennosid-B oldat és a Na-Pikoszulfát effektivitásának és

tolerálhatóságának összehasonlítása colonoscopos

elokészítés során. Multicentrikus, prospektív, randomizált

vizsgálat. Orv Hetil 2003;144(32):1587-1590.

11. Novák J, Csiki Z, Sebesi J, Takáts A, Demeter P,

Sipka S. Helicobacter pylori-ellenes antitestszint-

emelkedés Schönlein-Henoch purpurában. Orv Hetil

2003;144(6):263-6.

12. Demeter P. A felnottek heveny hasmenése. In:

Gasztroenterológiai Útmutató, Klinikai Irányelvek

Kézikönyve, Gasztroenterológiai Szakmai Kollégium,

2003;154-60.

56

13. Demeter P. Felnottkori heveny hasmenések – különös

figyelemmel a „traveller’s diarrhea” betegségre. Háziorvos

Továbbképzo Szemle 2004; in press.

14. Demeter P. „Amikor a reumás betegnek fekélye is

van”. Praxis, 2001;10(2):53-56.

15. Demeter P. A funkcionális dyspepsia terápiája.

Granum, 2001;4(2):5-6.

16. Demeter P. A Colitis ulcerosa extraintesztinális

tünetei. Praxis, 1996;5(11):23-25.

17. Demeter P. Az epekobetegség klinikuma,

diagnosztikája és kezelése. Praxis, 1998;7(8):61-6.

18. Demeter P. Acut has. Praxis, 1998;7(12):9-16.

19. Demeter P. A funkcionális dyspepsia hatékony

kezelése. Praxis, 2000;9(8):17-19.

A doktori értekezésben összefoglaltakkal kapcsolatos

eloadások:

1. Várdi VK, Demeter P, Sike R, Magyar P.

A gastrooesophagealis reflux szerepe az alvás alatti

légzészavarok ellátásában. (Magyar Tüdogyógyász

Társaság Nagygyulése, 2002, Pécs)

2. Demeter P, Várdi VK, Sike R, Tóth GT, Magyar P.

The relationship of obstructive sleep apnea and

gastroesophageal reflux disease. (Magyar

Gasztroenterológiai Társaság 45. Nagygyulése,

Balatonaliga, 2003).

57

3. Demeter P.

Az alvási apnoe és a GERD kapcsolata.

(A GERD extraoesophagealis vonatkozásai. A

Péterfy Sándor Utcai Kórház tudományos ülése,

Budapest, 2004)

4. Demeter P.

A GERD és az alvási apnoe.

(Konszenzusok és gyakorlat hipertóniában,

kardiológiában és gasztroenterológiában. A

Semmelweis Egyetem továbbképzési konferenciája.

Budapest, 2004)

5. Demeter P, Várdi Visy K, Sike R, Tóth GT, Novák

J, Gyulai N, Magyar P.

Relationship between severity of GERD and daytime

sleepiness.

(Magyar Gasztroenterológiai Társaság 46.

Nagygyulése, Balatonaliga, 2004)

Más témával kapcsolatos eloadások:

1. Bak G, Besznyák Gy, Demeter P, Szilágyi E.

Az idoskori hypertonia kezelése napjainkban.

(Belgyógyász Vándorgyulés, Szolnok 1992)

2. Bak G, Besznyák Gy, Demeter P.

WPW és LGL syndroma klinikai jelentosége.

(A Magyar Belgyógyász Társaság Dél-Magyarországi

Decentrumának Várdorgyulése,1993)

58

3. Demeter P, Besznyák Gy, Horvát Gy, Kovács L.

Helicobacter pylori szuréssel szerzett tapasztalataink.

(A Magyar Belgyógyász Társaság Dél-Magyarországi

Decentrumának Vándorgyulése,1993)

4. Kovács L, Horvát Gy, Demeter P, Besznyák Gy.

Az ulcusbetegség kezelésének modern szemlélete.

(Heves Megyei Orvos-Gyógyszerész Napok, 1993, Eger)

5. Demeter P, Horvát Gy, Kovács L, Besznyák Gy.

A Helicobacter szerepe a fekélybetegségben.

(Heves Megyei Orvos-Gyógyszerész Napok 1994)

6. Besznyák Gy, Kovács L, Horvát Gy, Demeter P.

Vastagbél polypectomia, mint a colon carcinoma

preventioja.

(A Magyar Gasztroenterológiai Társaság 36. Nagygyulése,

Balatonaliga, 1994)

7. Siket F, Demeter P, Székely Gy.

Cardiac complications of upper gastrointestinal endoscopy.

(A Magyar Gasztroenterológiai Társaság 38. Nagygyulése,

Balatonaliga, 1996)

8. Demeter P, Tóth GT, Székely Gy.

Az IBD munkacsoport és ambulancia koncepciója és

felépítése. (A gyulladásos bélbetegség - IBD -

diagnosztikus csapdái, Budapest, 1997)

9. Székely Gy, Demeter P.

Regionális gasztroenterológiai ellátás. Multidiszciplináris

modell a gyulladásos bélbetegségek gondozásában.

(Szent János Kórház, Centenáriumi Tudományos Napok,

Budapest, 1998)

59

10. Tamás K, Polgár M, Almási Gy, Demeter P, Berczi L.

Invaziv vizsgálatok létjogosultsága és terápiás

konzekvenciája gyermekkori recidiváló epigasztrialis

panaszok esetében.

(A Magyar Gasztroenterológiai Társaság Gyermek-

gasztroenterológiai Szekciójának Tudományos Ülése,

Harkány, 1998)

11. Demeter P.

Helicobacter pylori: Múlt, Jelen, Jövo. A non- invaziv

diagnosztika problémái.

(A Magyar Gasztroenterológiai Társaság és a Szent János

Kórház Tudományos ülése. Budapest, 1999)

12. Demeter P.

IBD- hagyományos ajánlások, új kutatási irányzatok.

(A gasztroenterológia aktuális kérdései. A Byk Gulden

Gyógyszergyár és a Praxis folyóirat Tudományos Ülése,

1999. Budapest)

13. Demeter P, Sike R, Szilvás Á, Székely Gy.

Az ischaemiás colitis diagnosztikai problémái.

(A Magyar Gasztroenterológiai Társaság 41. Nagygyulése,

Balatonaliga, 1999)

14. Demeter P, Székely Gy., Szilvás Á., Farkas E., Sági S.,

Rajnai V., Kiss S.

Psoas abscess mimicking coxitis in Crohn’s disease.

(A Magyar Gasztroenterológiai Társaság 42. Nagygyulése,

Balatonaliga, 2000)

60

15. Siket F, Tóth G.T, Demeter P, Kiss S, Székely Gy.

Massive bleeding caused by duodenal varicosity in hepatic

cirrhosis.

(A Magyar Gasztroenterológiai Társaság 42. Nagygyulése,

Balatonaliga, 2000)

16. Kovács Cs, Demeter P, Székely Gy, Polgár M, Vadász

G, Veress J, Sápi Z.

A felnottkori glutén-sensitiv enteropathia diagnosztikus

nehézségei.

(A Magyar Belgyógyász Társaság Nagygyulése, Budapest,

2000)

17. Demeter P, Székely Gy, Szilvás Á, Kiss S, Sági S,

Farkas E.

Differenciál diagnosztikai problémát okozó

gasztroenterológiai esetek.

(A Magyar Gasztroenterológiai Társaság, A Magyar

Ultrahang Társaság és a Szent János Kórház Tudományos

Bizottságának ülése, Budapest, 2000.)

18. Demeter P.

A refluxbetegség modern szemlélete, kezelése és a korszeru

eredmények gyakorlati alkalmazása a család-orvosi

praxisban.

(A Szolnok Megyei Háziorvosok Szövetségének

továbbképzo konferenciája, 2001)

19. Demeter P.

Az obstipatio korszeru kezelése orvosi szemmel.

(FAKOOSZ X. Jubileumi Kongresszus, Siófok, 2001)

61

20. Demeter P.

Non-steroid kezelés gasztroenterológus szemmel.

(Vállakozó háziorvosok IX. Országos Kongresszusa,

Ráckeve, 2001)

21. Sike R, Bíró G, Sápi Z, Demeter J, Sági S, Kiss S,

Gödény M, Demeter P, Székely Gy.

Gasztrointesztinális tüneteket okozó retroperitoneális

schwannoma bemutatása egy eset kapcsán.

(A Magyar Gasztroenterológiai Társaság 43. Nagygyulése,

Balatonaliga, 2001)

22. Belso N, Demeter P, Kiss K, Rihmer Z, Sike R.

Affektív betegségek patognosztikus jelentose

gyulladásos bélbetegségekben, különös tekintettel a

colitis ulcerosára.

(Magyar Psychiátriai Társaság Naggyulése, Budapest,

2002)

23. Demeter P, Újszászy L, Tóth GT, Sike R, Grenda A,

G. Kiss Gy, Novák J, Gurzó Z.

Az X-Prep oldat és a Na-Picosulphat (Guttalax)

effektivitásának és tolerálhatóságának összehasonlítása

colonoscopos elokészítés során. Multicentrikus, prospektív,

randomizált vizsgálat.

(Magyar Gasztroenterológiai Társaság 44. Nagygyulése,

Balatonaliga, 2002)

24. Novák J, Csiki Z, Sebesi J, Takáts A, Demeter P,

Sipka S.

Is it any correlation between Helicobacter pylori infection

and Schönlein-Henoch purpura?

(Magyar Gasztroenterológiai Társaság 44. Nagygyulése,

Balatonaliga, 2002)

62

25. Tóth GT, Rábai K, Demeter P, Székely Gy, Kiss S,

Veress J, Tóth V, Sápi Z, Molnár Zs, Rajnai V.

Gastric carcinoid: a rare form of gastrointestinal carcinoid

of a 51-year-old patient.

(Magyar Gasztroenterológiai Társaság 44. Nagygyulése,

Balatonaliga, 2002)

26. Sike R, Kovács R, Rajnai V, Tóth G, Polgár M, Tóth

GT, Demeter P, Székely Gy.

Celiac disease transformed into T cell lymphoma (case

report).

(Magyar Gasztroenterológiai Társaság 44. Nagygyulése,

Balatonaliga, 2002)

27. Demeter P.

Az IBD és a terhesség. Szakmai és szervezési feladatok.

(A Magyar Gasztroenterológiai Társaság Colon

Szekciójának tudományos ülése, Budapest 2003)

28. Takáts A, Csiki Z, Novák J, Sebesi J,Gurzó Z,

Demeter P.

Effect of Trimebutine (TMB) on oro-cecal tranzit time

in IBS.

(Magyar Gasztroenterológiai Társaság 45.

Nagygyûlése, Balatonaliga, 2003)

29. Sike R, Demeter P.

Új utak a colonoscopos elõkészítésben.

(Magyar Gasztroenterológiai Társaság Colon

Szekciójának tudományos ülése, Szekszárd, 2004)

63

30. Tóth GT, Demeter P, Vincze É, Vadász G.

Az ischaemiás colitis pathophysiológiája,

endoszkópos diagnosztikája és terápiás lehetõségei.

(Magyar Gasztroenterológiai Társaság Colon

Szekciójának tudományos ülése, Szekszárd, 2004)

31. Tóth GT, Demeter P, Sike R.

Klinikai vizsgálat a BMI és GERD súlyosságának

korrelációjáról.

(Magyar Gasztroenterológiai Társaság 46.

Nagygyûlése, Balatonaliga, 2004)

64

12. IRODALOMJEGYZÉK

1 Olson EJ, Moore WR, Morgenthaler TI, Gay PC, Staats

BA. Obstructive Sleep Apnea-Hypopnea Syndrome. Mayo

Clin Proc 2003;78:1545-52.

2 Ayappa I, Rapaport DM. The upper airway in sleep:

physiology of the pharynx. Sleep Med Rev 2003;7:9-33.

3 Schellenberg JB, Maislin G, Schwab RJ. Physical

findings and the risk for obstructive sleep apnea: the

importance of oropharyngeal structures. Am J Respir Crit

Care Med 2000;162:740-48.

4 Young T, Peppard PE, Gottlieb DJ. Epidemoilogy of

obstructive sleep apnea: a population health perspective.

Am J Respir Crit Care Med 2002;165:1217-39.

5 Kim HC, Young T, Matthews CG, Weber SM,

Woodward AR, Palta M. Sleep-disordered breathing and

neurophysiological deficits: a population-based study. Am

J Respir Crit Care Med 1997;156:1813-19.

6 Peppard PE, Young T, Palta M, Skatrud J. Prospective

study of the association between sleep-disordered

breathing and hypetension. N Engl J Med 2000;342:1378-

84.

7 Adlahka A, Shepar JW Jr.. Cardiac arrhythmias during

normal sleep and and in obstructive sleep apnea syndrome.

Sleep Med Rev 1998;2:45-60.

8 Várdi Visy K. Légzészavarok alvás alatt. 1. kiad.

Budapest: Medicina,1996:19-21.

65

9 Kahrilas PJ, Doods WJ, Hogan WJ, Kern M, Arndorfer

RC, Reece A. Esophageal peristaltic dysfunction in peptic

esophagitis. Gastroenterology 1986;91:897.

10 Mittal RK, Holloway RH, Penagini R, Blackshaw LA,

Dent J. Transient lower esophageal sphincter relaxation.

Gastroenterology 1995;109:601.

11 Holloway RH, Kocyan P, Dent J. Provocation of

transient lower esophageal sphincter relaxation by meals

in patients with symptomatic gastroesophageal reflux. Dig

Dis Sci 191;36:1034.

12 Klauser AG, Schindlebeck NE, Müller-Lisner SA.

Symptoms of gastro-esophageal reflux disease. Lancet

1990;335:205.

13 Jacob P, Kahrilas PJ, Vanagunos A. Peristaltic

dysfunction associated with non-obstructive dysphagia in

reflux disease. Dig Dis Sci 1990;35:939.

14 Brzana RJ, Koch KL. Gastroesophageal reflux disease

presenting with intractable nausea. Ann Intern Med

1997;126:704.

15 Richter JE. Approach to the patient with non-cardiac

chest pain. In: Yamada T ed. Textbook of

gastroenterology, 2nd ed. Philadelphia: JB Lippincot,

1995:648.

16 Harding SM, Sontag SJ. Asthma and gastroesophageal

reflux. Am J Gastroenterol 2000;95:S23.

66

17 Irwin RS, Richter JE. Gastroesophageal reflux and

cough. Am J Gastroenterol 2000;95:S39.

18 Wong RKH, Hanson DG, Waring PJ, Shaw G. ENT

manifestations of gastroesophageal reflux. Am J

Gastroenterol 2000;95:S15.

19 Lazarchik DA, Filler SJ. Dental erosion: predominant

oral lesion in gastroesophageal reflux disease. Am J

Gastroenterol 2000;95:S33.

20 Armstrong D. Endoscopic evaluation of gastro-

esophageal reflux disease. Yale J Biol Med 1999;72:93-

100.

21 Lonovics J, Simon L. A GERD definíciója,

epidemiológiája és klasszifikációja. In: A

gastrooesophagealis reflux betegség (GERD)-

emésztorendszeri és más szervrendszeri megjelenési

formák. Szerk.: Simon L., Lonovics J., Tulassay Zs.,

Wittman T. AstraZeneca Könyvtár 1.kiad.,Budapest.

2003, 17–18. old.

22 Savary M, Miller G. The esophagus: handbook and atlas

of endoscopy. Solothurn, Switzerland: Verlag Gassman;

1978. p. 135-42.

23 Lundell L, Dent J, Bennett J, Blum AL, Armstrong D,

Galmiche JP et al. Endoscopic assessment of esophagitis:

clinical and functional correlates and further validation of

Los Angeles classification. Gut 1999;45:172-80.

67

24 Dantas RO, Aben-Athra CG. Aspects of sleep effects on

the digestive tract. Arq Gastroenterol 2002;39:55-59.

25 Kahrilas PJ, Dodds WJ, Dent J, Haeberle B, Hogan WJ,

Arndorfer RC. Effect of sleep, spontaneous

gastroesophageal reflux, and a meal on upper esophageal

sphincter pressure in normal human volunteers.

Gastroenterology 1987;92:466-71.

26 Lichter I, Muir RC. The pattern of swallowing during

sleep. Electroencephalogr Clin Neurophysiol

1975;38:427-32.

27 Kuna ST, Smickley JS, Vanoye CR. Respiratory-related

pharyngeal constrictor muscle activity in normal human

adults. Am J Respir Crit Care Med 1997;155:1991-99.

28 Castiglione F, Emde C, Armstrong D, Schneider C,

Bauerfeind P, Stacher G at al. Nocturnal esophageal motor

activity is dependent on sleep stage. Gut 1993;34:1653-59.

29 Holloway RH. Esophageal body motor response to

reflux events: secondary peristalsis. Am J Med

2000;108:20S-26S.

30 Avots-Avotins AE, Ashworth WD, Stafford BD, Moore

JG. Day and night esophageal motor function. Am J

Gastroenterol 1990;85:683-85.

31 Parischa JP. Effect of sleep on gastroesophageal

physiology and airway protective mechanism. Am J Med

2003;115:114-118.

68

32 Stacher G, Presslich B, Starker H. Gastric acid secretion

and sleep stages during natural sleep. Gastroenterology

1975;68:1449-55.

33 Elsenbruch S, Orr WC, Harnish MJ, Chen JD.

Disruption of normal gastric myoelectric functioning by

sleep. Sleep 1999;22:453-58.

34 Goo RH, Moore JG, Greenberg E, Alazraki NP.

Circadian variation in gastric emptying of meals in

humans. Gastroenterology 1987;93:515-18.

35 Helm JF, Dodds WJ, Hogan WJ. Salivary response to

esophageal acid in normal subjects and patients with

reflux esophagitis. Gastroenterology 1987;93:1393-97.

36 Helm JF. Esophageal acid clearance. J Clin

Gastroenterol 1986;8:5-11.

37 Orr WC, Robinson MG, Johnson LF. Acid clearance

during sleep in the pathogenesis of reflux esophagitis. Dig

Dis Sci 1981;26:423.

38 Thie NM, Kato T, Bader G, Montplaisir JY, Lavigne

GJ. The significance of saliva during sleep and the

relevance of oromotor movements. Sleep Med Rev

2002;6:213-27.

39 Helm JF, Dodds WJ, Pelc LR, Palmer DW, Hogan WJ,

Teeter BC. Effect of esophageal emptying and saliva on

clearance of acid from the esophagus. N Engl J Med

1984;310:284.

69

40 Khoury RM, Camacho-Lobato L, Katz PO, Mohiuddin

MA, Castell DO. Influence of spontaneous sleep positions

in nighttime recumbent reflux in patients with

gastroesophageal reflux disease. Am J Gastroenterol

1999;94:2069-73.

41 Babka JC, Hager GW, Castell DO. The effect of body

position on lower esophageal sphincter pressure. Am J Dig

Dis 1973;18:441-42.

42 Katz LC, Just R, Castell DO. Body position affects

recumbent postprandial reflux. J Clin Gastroenterol

1994;18:280-83.

43 Shay SS, Conwell DL, Mehindru V, Hertz B. The effect

of posture on gastroesophageal reflux frequency and

composition during fasting. Am J Gastroenterol

1996;91:54-60.

44 Stiennon O. The longitudinal muscle in esophageal

disease. Madison, WI: WRS Press, 1985.

45 Herr J, Alamo CA. Chronic cough, sleep apnea and

gastroesophageal reflux disease. Chest 2001;120:1036-37. 46 Demeter P, Várdi Visy K. A gastrooesophagealis reflux

betegség és az obstruktív alvási apnoe kapcsolata. LAM

2003;13:439-44.

47 Knox J, Jarvis D, Walter EH. ECRHS II Steering

Committee. The European Community Respiratory Health

Survey II. Eur Respir J 2003;21:556.

70

48 Teramoto S, Sudo E, Ohga E. Impaired swallowing

reflex of patients with obstructive sleep apnoe syndrome.

Chest 1999;116:17-21.

49 Teramoto S, Kume H, Ouchi Y. Nocturnal

Gastroesophageal Reflux: symptom of Obstructive Sleep

Apnea Syndrome in association with impaired

swallowing. Chest 2002;122:2266-67.

50 Teramoto S, Ohga E, Matsui H, Matsuse T, Ouchi Y.

Obstructive sleep apnea syndrome may be a significant

cause of gastroesophageal reflux disease in older people. J

Am Geriatr Soc 1999;47:1273-74.

51 Gislason T, Janson C, Vermieire P, Plaschke P,

Bjornsson E, Gislason et al. Respiratory symptoms and

gastroesophageal reflux: a population based study of

young adults in three European conuntries. Chest

2002;120:158-63.

52 Janson C, Gislason T, De Backer W. Prevalence of

sleep disturbances among young adults in three European

countries. Sleep 1995;18:589-97.

53 Janson C, De Backer W, Gislason T. Increased

prevalence of sleep disturbances and daytime sleepiness in

subjetect with bronchial asthma. Eur Resp J 1996;9:2132-

38.

54 Green BT, Broughton WA, O’Connor JB. Marked

improvement in nocturnal gastroesophageal reflux in large

cohort of patients with obstructive sleep apnea treated with

71

continuous positive airway pressure. Arch Intern Med

2003;163:41-45.

55 Ing AJ, Ngu MC, Breslin AB. Obstructive sleep apnea

and gastroesophageal reflux. Am J Med 2000;6:120S-25S.

56 Penzel T, Becker HF, Branderburg U, Labunski T,

Pankow W, Peter JH. Arousal in patinets with gastro-

esophageal reflux and sleep apnoea. Eur Respir J

1999;14:1266-70.

57 Shoenut JP, Yamashiro Y, Orr WC, Kerr P, Micflikier

AB, Krygewr MH. Effect of sever GER on sleep stage in

patients with aperistaltic esophagus. Dig Dis Sci

1996;41:372-76.

58 Suganuma N, Shigedo Y, Adachi H, Watanabe T,

Kumano-Go T, Terashima K, et al. Association of

gastroesophageal reflux disease with weight gain and

apnea, and their disturbance on sleep. Psychiatry Clin

Neurosci 2001;55:255-56.

59 Senior Brent A, Khan M, Schwimmer C, Rosenthal L,

Benninger M. Gastroesophageal reflux and obstructive

sleep apnea. Laryngoscope 2001;111:2144-46.

60 Foresman BH. Sleep-related gastrooesophageal reflux. J

Am Osteopath Assoc 2000;100:S7-10.

61 Wolf S, Furman Y. Sleep Apnea and Gastroesophageal

Reflux Disease. Ann Intern Med 2002;136:490-91.

72

62 Green BT, Broughton W, O’Connor JB. Marked

improvement in Nocturnal Gastroesophageal Reflux in a

Large Cohort of Patients with Obstructive Sleep Apnea

treated with Continuous Positive Airway Pressure. Arch

Intern Med 2003;163:41-45.

63 Orr WC, Elsenbruch S, Harnish MJ, Johnson LF.

Proximal migration of esophageal acid perfusions during

waking and sleep. Am J Gastroenterol 2000;95:37-42.

64 Orr WC. Sleep and gastroesophageal reflux: what are

the risks? Am J Med 2003;115:109S-13S.

65 Prado GF, Allen RP, Trevisani VM, Toscano VG,

Earley CJ. Sleep disruption in systemic sclerosis

(scleroderma) patients: clinical and polysomnographic

findings. Sleep Med 2002;3:341-45.

66 Leodolter A, Kulig M, Nocon, M, Vieth M, Lindner D,

Labenz J et al. Esomeprazole therapy improves sleep

disorders in patients with gastroesophageal reflux disease

(GERD): A report from the ProGERD study.

Gastroenterology 2003;124:A-226 [abstract S1585].

67 Shaker R, Castell DO, Schoenfeld PS, Spechler SJ.

Nighttime heartburn is an under-appreciated clinical

problem that impacts sleep and daytime function: the

results of a Gallup survey conducted on behalf of the

American Gastroenterological Association. Am J

Gastroenterol 2003;98:1487-93.

73

68 Halász P, Janszky J. Alvászavarok. Füredi J (szerk.): A

pszichiátria magyar kézikönyve, Medicina, Budapest,

1998, 388-404.

69 Roth T, Roehrs TA: Etiologies and sequele of excessive

daytime sleepiness. Clin Ther 1996;18(4):562-76.

70 Vizi J, Novák M. Alvászavarok elofordulás szomatikus

és pszichés betegségekben. Háziorvosi Továbbképzo

Szemle 1998;2:81-83.

71 Hossain JL, Saphiro CM. The prevalnce, cost

implications and management of sleep disorders: an

overview. Sleep Breath 2002;6:85-102.

72 International Classification of Sleep Disorders, revised:

Diagnostic and coding manual. Rochester, Minnesota:

American Sleep Disorders Association, 1997

73 Sleep-related breathing disorders in adults:

recommendations for syndrome definition and

measurement techniques in clinical research: the report of

an American Academy of Sleep Medicine Task Force.

Sleep 1999;22:667-89.

74 Johns MW. A new method for measuring daytime

sleepiness: the Epworth sleepiness scale. Sleep

1991;14:540-45.

75 Johns MW. Reliability and factor analysis of the

Epworth Sleepiness Scale. Sleep 1992;15:376-81.

74

76 Johns MW. Sleepiness in different situations measured

by the Epworth Sleepiness Scale. Sleep 1994;17:703-10.

77 Tasali E, Van Cauter E. Sleep-disordered breathing and

the current epidemic of obesity: consequence or

contributing factor? Am J Respir Crit Care Med

2002;165:562-63.

78 Peppard E, Young T, Palta M, Dempsey J, Skatrud J.

Longitudinal study of moderate weight change and sleep-

disordered breathing. JAMA 2000;284:3015-21.

79 Bixler EO, Vgontzas AN, Lin HM, Ten Have T, Rein J,

Vela-Bueno A et al. Prevalence of sleep disordered

breathing in women: effects of gender. Am J Respir Crit

Care Med 2001;163:608-13.

80 Mohsenin V. Gender differences in the expression of

sleep-disordered breathing: role of upper airway

dimensions. Chest 2001;120:1442-47.

81 Young T, Evans L, Finn L, Palta M. Estimation of the

clinically diagnosed proportion of sleep apnea syndrome

in middle-aged men and women. Sleep 1997;20:705-06.

82 Teramto S, Yamamoto H, Ouchi Y. Gastroesophageal

reflux common in patients with sleep apnea rather than

snorers without sleep apnea. Chest 2003;124:767.

83 Valipour A, Makker HK, Hardy R, Emegbo S, Toma T,

Spiro SG. Symptomatic gastroesophageal reflux in

subjects with breathing sleep disorder. Chest

2002;121:1730-33.

75

84 Konermann M, Radu HJ, Teschler H, Rawert B,

Heimbucher J, Sanner BM. Interaction of sleep

disturbances and gastroesophageal reflux in chronic

laryngitis. Am J Otolaryngol 2002;23:20-26.

85 Kerr P, Shoenut JP, Steens RD, Millar T, Micflikier AB,

Kryger MH. Nasal continuous postive airway pressure. A

new treatment for nocturnal gastroesophageal reflux? J

Clin Gastroenterol 1993;17:276-80.

86 Diaz S, Esteban E, Piro JM, Prados G, Villasante C.

Utility of CPAP in gastroesophageal reflux [letter]. Chest

1990; 97:1275. 87 Demeter P, Várdi Visy K, Sike R., Tóth GT, Gyulai N,

Magyar P. The relationship of obstructive sleep apnea and

gastroesophageal reflux disease. Z Gastroenterol

2003,41,16abstr.

88 Falk GW. Barret’s esophagus. Gastroenterology

2002;122:1569-91.

89 Orr WC, Robinson MG, Johnson LF. The effect of

esophageal acid volume on arousals from sleep and acid

clearance. Chest 1991;99:351-54.

90 Thach BT. Maturation and transformation on reflexes

that protect the laryngeal airway from liquid aspiration

from fetal to adult life. Am J Med 2001;111:69S-77S.

91 Orr WC. Sleep issues in gastroesophageal reflux

disease: beyond simple heartburn control. Rev

Gastroenterol Disord 2003;3:S22-S29.

76

92 Farup C, Kleinman L, Sloan S, Ganoczy D, Chee E,

Lee C et al. The impact of nocturnal symptoms associated

with gastroesophageal reflux disease on health-related

quality of life. Arch Intern Med 2001;161:45-52.