Bardoxolone methyl and kidney function in CKD with type 2 diabetes.

Sergio UribePrograma de Doctorado en Ciencias MédicasFacultad de MedicinaUniversidad Austral de Chile

Pergola PE, Raskin P, Toto RD, Meyer CJ, Huff JW, Grossman EB, Krauth M, Ruiz S, Audhya P, Christ-Schmidt H, Wittes J,

Warnock DG; BEAM Study Investigators.

N Engl J Med. 2011 Jul 28;365(4):327-36.

Antecedentes

Bardoxolone (RTA402 – CDDO-methyl ester)

Triterpenoide sintético (deriv ac linoleico)

Antioxidant inflammation modulator (AIM)

Induce Nrf2-Keap1 pathway

Kim HJ, Vaziri ND. Contribution of impaired Nrf2-Keap1 pathway to oxidative stress and inflammation in chronic renal failure. Am J Physiol Renal Physiol. 2010 Mar;298(3):F662-71.

Utilizado en estudios anticancer

Estudios fase I mostró reducción niveles séricos de creatinina con aumento eGFR

Aumentos acentuados en pacientes con CKD

Fase IIa

N Engl J Med. 2011 Jul 28;365(4):327-36.

ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00811889

Tipo: intervencional

Diseño

Asignación aleatorio estratificada x riesgo (eGFR, ACR, HG)

Endpoint seguridad/eficacia

Modelo de intervención brazos paralelos

Enmascaramiento doble ciego

Objetivo primario tratamiento

Condiciones CDK, D2, ND

Control Placebo

Droga Bardoxolone Methyl RTA402 oral, diaria

Reclutamiento

Inclusión

– Pac >18a con diabetes tipo 2 y eGFR 20-45 ml/min per 1.73 m2

– En tto con dosis estable de ACE inhibitor, ARB, o ambos x 8 sem

Exclusión

– Diabetes tipo 1

– Enfermedad renal no diabética

– Hemoglobina glicosilada >10%

– Disfunción hepática

– CVD 3 meses previos

Procedimientos

Resultado principal

∆eGFR entre BM/Placebo a las (1) 24 y (2) 52 semanas

Resultados exploratorios

∆eGFR acumulativos

∆ creatinina sérica, urea, P, ac úrico, Mg, K, H2CO3, HemoGlic, PTH

Análisis estadístico

55 p/grupo (90% potencia, α 5% ∆eGFR 4.33±5.77 ml/min 1.73m2)

Atrición 25%

ANOVA de medidas repetidas post-hoc Dunnet

Kaplan-Meier

Resultados

Resultados

Resultados 2

Resultados 3

Resultados 4

Resultados 4

Discusión

Cambios eGFR al corto plazo (12 semanas) seguidos de mantención a largo plazo

Mejoraron niveles de ácido úrico, P y Mg

Falta de correlación entre p° y eGFR

Elevación transitoria de amino-transferasa fue asintomática y se resolvió sin retiro de droga

La confirmación de beneficios clínicos requerirá estudios clínicos de largo plazo y con resultados de medidas clínicas

Análisis

Grupo ARR [95% IC] NNT [95% ic]

Placebo

25 mg BM 7% [-5.5%, 19.96%] 17.7 [5.0, Inf]

75 mg BM 7% [-5.5%, 19.96%] 17.7 [5.0, Inf]

150 mg BM 12.66% [-0.36%, 25.67%] 7 [3.9, Inf]

Cambio

Grupo ARR [95% IC] NNT [95% ic]

75 mg BM 3.51% [-14.61%, 21.62%] 28 [4.6, Inf]

150 mg BM 2.79% [-15.43%, 21.01%] 35 [4.8, Inf]

Disminución 25% eGFR

http://araw.mede.uic.edu/cgi-bin/nntcalc.pl

Fase 3

Estudio multicentro, doble ciego, placebo

Medida clínica: ESRD o CVD

1600 pacientes 4 CKD (eGFR 15 – 30 ml/min/1.73m2) y diabetes tipo 2

Resultados esperados 2013

Putative activators of Nrf2Astaxanthin

Bardoxolone methyl

Caffeic acid phenethyl ester

Celastrol

Curcumin/dimethyl curcumin

Diallyl sulfides

Dimethyl fumarate

Ebselen

Ferulic acid

γ-Tocopherol

Oltipraz

Resveratrol

Sulforaphane

Tertiary butylhydroquinone

Nature Reviews Nephrology 7, 552-553 (October 2011) | doi:10.1038/nrneph.2011.114

Gracias!

sergiouribe@uach.cl

extras

150 mg

75 mg

Injuria renal

Reducción n de nefronas

Hipertensión sistémica

Aumento p capilarintraglomerular

FIBROSIS

BRENNER BM, MEYER TW, HOSTETTER TH: Dietary protein intake and the progressive nature of kidney disease: The role of hemodynamically mediated injury in the pathogenesis of progressive glomerular sclerosis in aging, renal ablation and intrinsic renal disease. N EngI J Med 307:652—659, 1982

DIABETES

Brenner BM Kidney International, Vol. 23 (1983), pp. 647—655

BRENNER BM, MEYER TW, HOSTETTER TH: Dietary protein intake and the progressive nature of kidney disease: The role of hemodynamically mediated injury in the pathogenesis of progressive glomerular sclerosis in aging, renal ablation and intrinsic renal disease. N EngI J Med 307:652—659, 1982

Glomerular capillary plasma flow rate (QA)

Mean glomerular transcapillaryhydraulic pressure difference (P)

Nrf2

http://web.jhu.edu/sebin/n/r/Nrf2_chart_sm.png

Nature Reviews Cancer 3, 768-780 (October 2003)