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Year: 2009

Überlebensrate und Mortalität nach allogener und autologerhämatopoietischer Stammzelltransplantation (HSZT) an den

Universitäts-Kinderkliniken Zürich: eine vergleichende Analysevon 1991 bis 2006

Güngör, T; Scherer, F; Molinari, L; Schmugge, M; Bourquin, J P; Niggli, F; Seger, R

Güngör, T; Scherer, F; Molinari, L; Schmugge, M; Bourquin, J P; Niggli, F; Seger, R (2009). Überlebensrate undMortalität nach allogener und autologer hämatopoietischer Stammzelltransplantation (HSZT) an denUniversitäts-Kinderkliniken Zürich: eine vergleichende Analyse von 1991 bis 2006. Schweizer Krebs-Bulletin =Bulletin Suisse du Cancer, 29(1):41-44.Postprint available at:http://www.zora.uzh.ch

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Originally published at:Schweizer Krebs-Bulletin = Bulletin Suisse du Cancer 2009, 29(1):41-44.

Güngör, T; Scherer, F; Molinari, L; Schmugge, M; Bourquin, J P; Niggli, F; Seger, R (2009). Überlebensrate undMortalität nach allogener und autologer hämatopoietischer Stammzelltransplantation (HSZT) an denUniversitäts-Kinderkliniken Zürich: eine vergleichende Analyse von 1991 bis 2006. Schweizer Krebs-Bulletin =Bulletin Suisse du Cancer, 29(1):41-44.Postprint available at:http://www.zora.uzh.ch

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41SKB/BSC (29) - Nr. 1-09

Schweizerische Pädiatrische Onkologie GruppeGroupe suisse d’oncologie pédiatrique

SPOG

EinleitungDie Einheit für Blutstammzell- und Knochenmarktransplantation (KMT) der Universitäts-Kinderkliniken Zü-rich ist das grösste pädiatrische Zent-rum seiner Art in der Schweiz. Pati-entenzuweisungen erfolgen aus allen Kantonen und dem angrenzenden Ausland. Es werden maligne Erkran-kungen des Blutes, des lymphatischen Systems, maligne solide Tumoren so-wie nicht-maligne Krankheiten, wie Hämoglobinopathien, refraktäre Zy-topenien, primäre Immun- und Stoff-wechseldefekte transplantiert. Mit den im Haus integrierten Apherese- und Stammzell-Labor-Einheiten stehen alle aktuellen Transplantationsmodalitäten und -techniken zur Verfügung. Die as-soziierten pädiatrischen Labore für Im-munologie, Hämatologie, Onkologie und Stoffwechsel bieten das gesamte

Instrumentarium zur Diagnostik trans-plantationsrelevanter pädiatrischer Er- krankungen an. Angeboten werden hä-matopoietische Knochenmark-, Blut- stammzell- und Nabelschnurblut-Transplantationen von Geschwistern und Fremdspendern, haploidentische Stammzelltransplantationen von Eltern oder Verwandten nach CD34+-Positiv- oder CD3+/CD19+-Negativselektion sowie autologe Stammzellreinfusio-nen nach Hochdosis-Chemotherapie. Nach Erhalt der Iso-Zertifizierung im Jahre 2001 erhielt die Zürcher KMT-Einheit die international anerkannte JACIE-Akkreditierung für allogene und autologe Stammzelltransplantati-onen. Die KMT-Einheit der Universi-täts-Kinderkliniken Zürich ist seit Jah-ren in die wesentlichen nationalen und internationalen Netzwerke der Trans-plantationsmedizin, wie STABMT,

EBMT und IBMTR eingebunden. Die seit einer Dekade deutlich zuneh-mende Transplantationstätigkeit sowie zunehmend anspruchsvollere interne Qualitätsstandards gaben Anlass zu der vorliegenden Analyse der Transplanta-tions-assoziierten Mortalität (TRM = Tod aufgrund von Infektionen, Toxi-zität oder Graft-versus-Host-Disease) und der krankheitsfreien Überlebens-rate (Überleben nach Abzug von TRM + Rückfallrate bei onkologischen Er-krankungen) aller zwischen 1991 und 2006 im Kinderspital Zürich transplan-tierter Patienten.

Patienten und MethodenBei 188 pädiatrischen Patienten (P) (Alter 0.2-23, median 8 Jahre) wur-den 207 allogene und autologe hä-matopoietische HSZT durchgeführt. Zwei Perioden gleicher Länge wurden miteinander verglichen: Die Perio- de A erstreckte sich von 1991-1998 und die Periode B von 1999-2006. Die TRM am Tag +100 und nach +1 Jahr sowie das krankheitsfreie 5-Jahresüberleben (5y-DFS) wurden dokumentiert.

ResultateZwischen 1991 und 2006 wurden 155 allogene (allo-P: n=139) und 52 auto-loge HSZT (auto-P: n=49) durchge-führt (Abb.1). Bei 101 Patienten war die HSZT aufgrund einer malignen Erkrankung (Periode A: n=30; Perio-de B: n=71), bei 87 Patienten aufgrund einer nicht-malignen Erkrankung (Periode A: n=32; Periode B: n=55) (Tab. 1) indiziert. Die Transplantati-onsfrequenz nahm von Periode A zu Periode B deutlich zu, bedingt durch eine seit dem Ende der Neunziger

Überlebensrate und Mortalität nach allogener undautologer hämatopoietischer Stammzelltransplantation (HSZT) an den Universitäts-Kinderkliniken Zürich: eine vergleichende Analyse von 1991 bis 2006 PD T. Güngör1, Dr. F. Scherer1, Dr. L. Molinari2, PD M. Schmugge1, Dr. JP. Bourquin3, Prof. F. Niggli3, Prof. R. Seger1

1Abteilung für Hämatologie/Immunologie/KMT; Universitäts-Kinderkliniken Zürich2Abteilung für Wachstum und Entwicklung; Universitäts-Kinderkliniken Zürich3Abteilung für Onkologie; Universitäts-Kinderkliniken Zürich

Abb. 1. Überblick über die Zahl der HSZT-Patienten, die Zahl der not-wendigen allogenen und autologen HSZT und die Art der Stammzellquelle

207 HSZT (188 Pat)

Allogen (Allo) 155 (139 Pat) Autolog (Auto) 52 ( 49 Pat)

Stammzellquelle

Knochenmark (KM) 110 Periph. Blutstammzellen (PBSZ) 93 KM + cord blood (CB) 4

KM 53% PBSC

45%

Allo 75%

Auto25%

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Jahre zunehmende nationale und in-ternationale Rekrutierung v.a. alloge-ner HSZT-Patienten. Zwischen beiden Beobachtungsperioden wurden keine signifikanten Unterschiede in Bezug auf Altersverteilung, Geschlechter-relation oder Anteile maligner oder nicht-maligner Erkrankungen be-obachtet. Die prozentuale Verteilung in hämatologische, immunologische, me ta bolische und onkologische Er-krankungen blieb in beiden Perioden A und B konstant (Tab. 1). In Periode B haben Fremdspendertransplantati-onen mit sehr gut («10/10-match») bis gut passenden («9/10-match») Fremdspendern (MUD/MMUD) pro - zentual deutlich zugenommen, wäh-rend HLA-identische Geschwister- und Verwandtenspendertransplanta- tionen (MSD/MRD) prozentual ab-genommen haben. Der Anteil hap-loidentischer Stammzelltransplanta-tionen von Eltern oder Verwandten (MMRD/MMSD) ist konstant ge-blieben (Tab. 1). Von 1991 bis 2006 wurde gesamthaft eine 5y-DFS von 70% bei 97/139 allogenen HSZT- und von 51% bei 25/49 autologen HSZT-Patienten beobachtet. Die 5y-DFS der allogenen HSZT-Patienten stieg dabei signifikant von 51% (n=24/47) in Periode A auf 79% (n=73/92) in Periode B an (p=0.002) (Abb. 2). Die 5y-DFS bei autologen HSZT-Patien-ten stieg ebenfalls – allerdings nicht signifikant – von 33% (n=5/15) auf 59% (n=20/34) in denselben Zeit-perioden an (Graphik nicht abgebil-det). Die 5y-DFS lag bei malignen Erkrankungen (autologe und allo-gene HSZT zusammen) bei 54% in Periode B und bei 33% in Periode A. Die 5y-DFS lag bei nicht-malignen Erkrankungen (nur allogene HSZT) bei 88% in Periode B und bei 59% in Periode A (Abb. 3). Die 5y-DFS nach allogener HSZT und MSD/MRD Transplantation lag in Periode B mit 88% signifikant höher als in Peri-ode A mit 56%. Das 5y-DFS nach MUD/MMUD und nach MMRD/MMSD (haplo-) Transplantationen lag in Periode B bei 70% respektive 60 %. Bei diesen Transplantationen liessen sich keine signifikanten Än-derungen zur Periode A beschreiben, weil die Fallzahlen in Periode A zu

klein waren (Abb. 4). Die Rückfall-rate bei onkologischen Patienten lag gesamthaft bei 36% (Periode A: 53%; Periode B: 29%) nach allogener und bei 44% (Periode A: 60%; Periode B: 36%) nach autologer HSZT (Tab. 2). In Periode A lag die TRM bei alloge-nen HSZT Patienten am Tag +100 bei 27% (n=13/47) und nach +1 Jahr bei 32% (n=15/47). In Periode B lag die TRM am Tag +100 bei 5% (n=5/92) und nach +1 Jahr bei 9% (n=8/92) (Tab. 2). In Periode A resultierte die TRM bei 6 Patienten aus tödlichen

Infektionen sowie aus 7 letalen Epi-soden der hepatischen Leberven-enverschlusskrankheit (VOD). In Periode B trugen letale Infektionen (CMV, Aspergillus, Toxoplasma, E.coli-Sepsis, Cryptosporidium-Cholangitis) in 7 und eine schwere pulmonale Hypertension bei einem Patienten zur TRM bei, tödliche VODs wurden nicht mehr beobach-tet (Tab. 2). Die Anzahl der Patienten mit chronischer Graft-versus-Host-Disease war mit 9% (n=8/92) ge-samthaft bemerkenswert tief. Nach

Tab. 1: Verteilung und Eigenschaften der HSZT-Patienten in den Beobachtungsperioden A und B

Tab. 2. TRM und letale Komplikationen bei allogenen und autologen HSZT-Patienten in den Beobachtungsperioden A und B

SPOG

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SPOG

autologer HSZT starben insgesamt 3 Patienten im Rahmen einer TRM (TRM 6%, n=3/49; Periode A: 1/15; Periode B: 2/34). Im Vergleich kam es bei autologen HSZT zu keiner sig-nifikanten Änderung der TRM bei Vergleich beider Perioden A und B.

DiskussionSeit 1999 hat die TRM für allogene HSZT in Zürich deutlich abgenom-men und befindet sich zum Zeitpunkt der Analyse mit Endpunkt 2006 mit 5% am Tag +100 und 9% nach +1 Jahr

auf tiefem Niveau. Die von der EBMT 2007 in einem ähnlichen Zeitraum (1999 bis 2002) an ca. 6000 HSZT-Patienten ermittelte TRM am Tag +100 war 11% nach allogenen und 3% nach autologen HSZT, während sie nach +2 Jahren bei 21% (allogen) und 8% (autolog) lag (Miano et al. 2007). Im Jahre 2008 konnten in Zürich alle Patienten aus Periode B ebenfalls wie im Miano-Paper mindestens 2 Jahre nachverfolgt werden, wobei eine 2 Jahres-TRM von 7% nach allogenen und von 5% nach autologen HSZT

ermittelt werden konnte. Für diese auch im internationalen Vergleich sehr tiefen TRM-Zahlen sind neben der Zunahme der ärztlichen und pfle-gerischen Erfahrung auch die Zahl der jährlich durchgeführten Transplanta-tion von entscheidender Bedeutung. Laut der grossen EBMT Übersichts-studie haben pädiatrische Zentren mit weniger als 10 allogenen HSZT/Jahr eine signifikant höhere TRM als grö-ssere Zentren (Miano et al. 2007). Die kritische Zahl von 10 allogenen HSZT wird vom KMT-Zentrum der Univer-sitäts-Kinderkliniken Zürich seit über 10 Jahren deutlich überschritten und überstieg im Jahre 2008 erstmals die Anzahl von n=20. Weitere Fakto-ren, die für die deutlich verbesserten Transplantationsresultate beigetragen haben, sind die verbesserte molekula-re HLA-Typisierung (4-digit HLA-ty-ping; Tiercy et al. 2007 u. Chalandon et al. 2006), kurative Therapiemög-lichkeiten bei der hepatischen Le-bervenenverschlusskrankheit mit De- fi brotide (Haussmann et al. 2006; Cor-bacioglu et al. 2004), die Anwendung von Chemotherapie-Protokollen mit reduzierter Intensität (Güngör et al. 2005), Konzentrationsmessung von in-travenös applizierbarem Busulfan mit Dosisanpassung (Hassan et al. 2002), verbesserte Techniken zur Früher-kennung von Infektionen, wie CMV, EBV, Adenovirus, Toxoplasmose, etc. und deren präemptive anti-infektiöse Therapie. Mit 4 Steril einheiten ist das Zürcher KMT-Zentrum durchaus in der Lage, zwischen 20 und 30 alloge-ne HSZT pro Jahr durchzuführen. Zu-nehmende Erfahrung mit myelo- und lymphoablativen Therapien reduzier-ter Toxizität, alternative Stammzell-quellen (CD3+/CD19+-Depletion von haploidentischen Eltern), die weitere Zunahme freiwilliger Fremdspender und des Nabelschnurangebotes, neue Virostatika und Immunsuppressiva werden die TRM-Rate in Zukunft noch weiter reduzieren helfen. Raffi-nierte Diagnostik (MRD, FACS, Zy-togenetik), verbessertes GVHD Ma-nagement und gezielter Einsatz des «Graft-versus-Malignancy-Effektes» mit Hilfe von alloreaktiven T- und NK-Zellen werden mit hoher Wahr-scheinlichkeit auch die Rückfallrate

Abb. 2. Das 5y-DFS von Patienten nach allogener HSZT ist in Periode B (79%) signifikant höher als in Periode A (51%)

Abb. 3. Die 5y-DSF von Patienten mit nicht-malignen Erkrankungen in Periode B (88%) ist signifikant höher als in Periode A (59%). Keine Signifikanz bei malignen Erkrankungen: 54% in B vs 33% in A

0 5 10 15

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Periode APeriode B

N=47

N=92

p=0.002

Überlebens-Anteil

Überlebenszeit (Jahre)

Maligne Nicht-maligne

N=71

N=55

N=30

N=32

p=0.04

p=0.002

Ueberlebenszeit (Jahre)

0 5 10 150.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

Überlebens- Anteil

Periode APeriode B

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SPOG

Abb. 4. Das 5y-DFS nach allogener HSZT und MSD/MRD Transplantatio-nen in Periode B liegt mit 88% signifikant (p=0.003) höher als in Periode A mit 56%. Das 5y-DFS nach MUD/MMUD und MMRD/MMSD (haplo-) Transplantationen in Periode B liegt bei 70% respektive 60%. Bei diesen Transplantationen liessen sich keine signifikante Änderungen (zu kleine Fallzahlen in Periode A) beschreiben

maligner Erkrankung nach allogener HSZT zukünftig weiter minimieren. Die Therapie maligner solider Tumo-ren mit Hochdosischemotherapie und Stammzellreinfusion ist grundsätzlich mit einer sehr geringen TRM verbun-den. Um die weiterhin relativ hohe Rückfallquote nach autologer HSZT entscheidend zu reduzieren, sind neue innovative Anti-Tumorkonzepte un-bedingt wünschenswert.

Literatur:1. Haussmann U, Eber S, Fischer J, Seger R and Güngör T (2006) Hepatic veno-occlusive disease in pediatric stem cell transplantation: impact of pre-emptive antithrombin III repla-cement and combined antithrombin III/defi-brotide therapy. Haematologica 91: 795-800.2. Tiercy J M, Nicoloso G, Passweg J, Schanz U, Seger R, Chalandon Y, Heim D, Güngör T, Schneider P, Schwabe R, Gratwohl A (2007) The probability of identifying a 10/10 HLA al-lele-matched unrelated donor is highly predic-table. Bone Marrow Transplant. 40:515-522. 3. Chalandon Y, Tiercy J M, Schanz U, Gün-gör T, Seger R, Halter J, Helg C, Chapuis B, Gratwohl A, Tichelli A, Nicoloso de Faveri G, Roosnek E and Passweg J R (2006) Impact of high-resolution matching in allogeneic-unrelated donor stem cell transplantation in Switzerland. Bone Marrow Transplant. 37: 909-916.4. Güngör T, Halter J, Klink A, Junge S, Stum-pe K D M, Seger R, Schanz U (2005) Succes-sful Low Toxicity Hematopoietic Stem Cell Transplantation for High Risk Adult Chronic Granulomatous Disease Patients. Transplanta-tion 79: 1596-1606. 5. Corbacioglu S, Greil J, Peters C, Wulffra-at N, Laws H J, Dilloo D, Strahm B, Gross-Wieltsch U, Sykora KW, Ridolfi-Luthy A, Basu O, Gruhn B, Güngör T, Mihatsch W, Schulz AS. (2004) Defibrotide in the treatment of children with veno-occlusive disease (VOD): a retrospective multicentre study demonstra-tes therapeutic efficacy upon early interven-tion. Bone Marrow Transplant. 33: 189-95. 6. Miano M, Labopin M, Hartmann O, Ange-

lucci E, Cornish J, Gluckman E, Locatelli F, Fischer A, Egeler RM, Or R, Peters C, Ortega J, Veys P, Bordigoni P, Iori AP, Niethammer D, Rocha V and Dini G, for the Paediatric Di-seases Working Party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation (2007) Haematopoietic stem cell transplantation tren-ds in children over the last three decades: a survey by the paediatric diseases working party of the European Group for Blood and Marrow Transplantation. Bone Marrow Tran-splant. 39: 89–99.7. Hassan M, Nilsson C, Hassan Z, Güngör T, Aschan J, Winiarski J, Hetschke P, Ring-den O, Seger R, Ljungman P (2002) A phase I/II trial of liposomal busulphan as an intra-venous myeloablative agent prior to stem cell transplantation: 500 mg/m2 an optimal dose

for conditioning. Bone Marrow Transpl. 30: 833-841.

Korrespondenzadresse:PD Tayfun Güngör (LA)Abteilung für Hämatologie/Immunologie/KMTUniversitäts-Kinderkliniken ZürichSteinwiesstrasse 758032 ZürichTel. +41 (44) 266 74 92Fax +41 (44) 266 79 14tayfun.guengoer@kispi.uzh.ch

0 5 10 15

0.0

0.2

0.4

0.6

0.8

1.0

donor=MMRD/MMSDdonor=MMUD/MUD

N=15

N=29

N=48

N=5

N=3

N=39

p=0.003

MMRD/MMSDMUD/MMUD MSD/MRD

Periode APeriode B

Ueberlebenszeit (Jahre)

Ueberlebenszeit