BIOHEMIJA LIJEKOVA TRIJAZE

  • View
    74

  • Download
    1

Embed Size (px)

DESCRIPTION

For faculty students

Text of BIOHEMIJA LIJEKOVA TRIJAZE

A

A

AKR

1. navedite najvanije AKR kod ovjeka ukljuene u regulaciju biotransformacije lijekova

detoksiciraju reakativne aldehide

kataliziraju detoksikaciju nitrozamino ketona

2. AKR i detoksikacija nikotin-bazirana kancerogeno ???

ACETILACIJA

1. pri reakcijama acetilacije

spori acetilatori mogu izazvati vise nezeljenih efekata lijekova, veca akumulacija lijeka u plazmi- veci stepen izlijecenja. T1/2 140 200 min

Brzi (t1/2=45-80 minuta)-nii nivo u plazmi i nii stepen izlijeenja. Oteenje jetre i hepatitis uslijed breg stvaranja acetilhidrazida.

N acetilacija prokarcenogenih aromatskih amina se obino smatra procesom detoxikacije. Imaju vaznu ulogu i u biotransformaciji potencijalnih kancerogena.

AMINO KISELINE

Aminokiseline (AA) se konjugiraju sa karboksilnim kiselinama. Odvija se u mitohondrijama elija jetre i bubrega. Kod ljudi se obino odvija konjugacija sa glicinom i L-glutaminom.

Konjugacija sa glicinom

Konjugacija benzoine kiseline sa glicinom do hipurne kiseline je prva reakcija biotransformacije ksenobiotika koja je otkrivena. Vana je za metaboliziranje, rastvaranje i eliminaciju karboksilnih kiselina kroz urin.

Konjugacija je limitirana sa raspoloivom koliinom AA: Konjugati se lue urinom, a ponekad i putem ui (detoksifikacija). Karboksilna kiselina koja e se konjugirati aktivira se do stvaranja aktivnog tioestera od CoA i ATP, amino kiselina N-acil-transferaza je enzim koji katalizira reakciju.

B

BIOTRANSFORMACIJA

1. biotransformacija lijeka u jetri rezultira stvaranjem metabolita koji su vie: polarni ime se oni lake rastvaraju u vodi, kako bi se smanjila tubularna reapsorpcija u bubrezima i poveala eliminacija lijekova.

2. Tane tvrdnje za biotransfomaciju

Metabolizirajua aktivnost lijekova je najvea u endoplazmatskom retikulumu i citoplazmi

Kod nekih lijekova biotransformacija ima za posljedicu prevoenje neaktivne molekule u aktivnu

Metabolizam L-dope u dopamin je primjer aktivacije lijeka

Obicno se vrsi u jetri, mada je mogua i u koi, plucima i miicima

Prevodi lipofilni ksenobiotik u polarnu supstancu

FAZE BIOTRANSFORMACIJE

FAZA I

Rekacije oksidacije

Enzimi FAZE I

CITOHROM P450 (CYP) AKR

FMO (FLAVIN MONOOKSIDAZA)-efedrin, fenotiazin, pesticidi

Prostaglandin sintetaza-formira toksine metabolite (feniotin)

Alkohol dehidrogenaza

Aldehid dehidrogenaza

Monoaminooksidaza

Diaminooksidaza

NADPH-citohrom P450 reduktaza (CRP)

FAZA II

Reakcije druge faze:

Glukuronidacija

Sulfonacija

Konjugacija sa glutationom

Acetilacija

Metilacija

Konjugacija sa glicinom

Hidratacija epoksida

Enzimi druge faze:

CITOHROM P450-oksidacija i redukcija

UDP-GLUKURONOZIL-TRANSFERAZA (ZGT)-glukuronidacija

GLUTATION S-TRANSFERAZA (GST)-konjugacija sa glutationom

SULFOTRANSFERAZE (SULT)-sulfonacija

N-ACETILTRANSFERAZE(NAT)-acetilacija

METILTRANSFERAZE (KATEHOL-O-METILTRANSFERAZE/COMT i TIOPURIN S-METILTRANSFERAZE/TPMT)-metilacija

Tri su mogua efekta biotransformacije:

Aktivacija, gdje se neaktivni prekursor lijeka (prodrug) prevodi u farmakoloki aktivan lijek (L-DOPA u dopamin)

Odravanje aktivnosti, tj. Prevoenje u aktivni metabolit (diazepam u oksazepam, gdje su oba aktivna)

Inaktivacija, tj.transformacija u neaktivne produkte (fenobarbital u hidroksilirani produkt)

C

CYP

1. Za koje CYP su poznate kristalne struktuke i zasto ih je znacajno poznavati Poznate su strukture za CYP 2A6, 2C8, 2C9, 2D6, 3A4 Bitno je poznavati kako bi se mogao poboljsati dizajn lijekova, mofikacije postojecih lijekova.

2. Tane tvrdnje za CYP izoenzim: str 7

3. Metode odreivanja CYP

Neinvazivni markeri za odreivanje nivoa CYP kod ljudi

Cyp kataliziraju specifine reakcije koje se mogu pratiti u uzorcima urina, krvi, daha pacijenta kojima je admistriran neinvazivni marker.

Kofein je marker za CYP 1A2. Brzina demetilacije je odreena koliinom CYP 1A2 i jetri ispitanika. Moe se pokazati da je osoba bila izloena policiklinim aromatskim hidrokarbonima (PAH). Odreeni polutanti indukuju CYP 1A enzime. Odreuje se nivo ovih enzima u jetri riba i prati se time nivo zagaenja vode.

CYP 2D6 nije odreeno da li se moze inducirati

8-10 % ljudi nemaju aktivan 2D6

40-50% azijaca i afrikanaca imaju nefunkcionalan 2D6

20% bijelaca afrikanaca imaju nefunkcionalan 2D6

CYP 2E1 induciran kod alkoholicara

CYP 1A2 indukuju ga kupus, brokule, izgorjelo meso, pusenje

CYP 3A4

Supstrati za CYP 3A4:Acetaminofen ,Kodein, Ciklosporin A, Diazepam, Eritromicin, Lidokain, Lovastatin, Varfarin

Inhibicija CYP 3A4: Eritromicin, Ketokonazol, itrakonazol, 6,7-dihidroksibergamotin (grejpfrut) Metabolizira 40 % svih lijekova

POLIMORFIZAM CYP 450 3% bijelaca, 20% azijaca

CYP 2C19

Nalazi se u jetri, gdje zajedno sa CYP 2C9 predstavlja oko 20% ukupne Cyp aktivnosti. Kod 2-6% bijelaca, 15-20& Japanaca, 10-20% afrikanaca su slabi metabolizatori. S-mefenitoin je proba supstrat da bi se utvrdio slab metabolizator

CYP

1. koji CMP nije posebno znaajan za metabolizam lijekova CMP 51

COMT

1. Forme COMTPostoje 2 forme ovog enzima:

S-COMT-rastvorljiva forma u citoplazmi, koja je izolovana iz jetre i humane placente,a prisutna je u mnogim tkivima

MB-COMT-je forma vezana za membrane granuliranog ER

Razlikuju se po svojim kinetikim osobinama.

CELIJSKA MEMBRANA

1. najmanju mogunost prolaska kroz celijsku membranu imaju lijekovi

vezani za proteine plazme

D

DJECA

1. apsorpcija i metabolizam kod male djece kod djece je visi pH u eludcu sporije pranjenje eludca (8-9 h) smanjena konc probavnih enzima razlicita flora probavnog trakta tanja koza i vec povrsina koze u odnosu na tjelesnu masu

DOJENJE i TRUDNOCA

1. pri dojenju u mlijeku se manje nakupljaju lijekovi koji:

imaju nizi pKa

bolje veu se za proteine plazme

imaju krai poluivot

nisku oralnu bioraspoloivost

2. tendeciju koncentriranja u majinom mlijeku imaju lijekovi koji su slabe baze lijekovi sa manjom molekulskom teinom lijekovi koji se u niem stupnju veu za proteine plazme sa visom pKa vrijednoscu3. U trudnoci je: Smanjen motilitet crijeva

Porast aktivnosti jetrenih enzima

Protok krvi kroz bubrege znacajno povecan

E

ENZIMI

1. Objasniti mehanizam i osnovne karakteristike indukcije enzima koji ucestvuju u metabolizmu lijekova

2. pod djelovanjem kojih enzima se presistemski metaboliziraju

morfin

L dopa

3. navedite primjer lijeka koji podlijeze autoindukciji i objasnite mehanizam ovog fenomena

4. indukcija enzima

najcesci mehanizam je aktivacija transkripcije koja vodi do poveane sinteze enzima

dolazi do poveanja klirensa lijeka i smanjenja koncentracije lijeka u plazmi koji se metabolizira sa induciranim enzimom

5. napisati enzime koji su karakteristicni za sljedece vrste:

PAS- deficit NAT ZAMORAC- deficit SULT aktivnosti MAKE- niska UGT-aktivnost PACOVI- CYP 2C je glavna familija

6. Razlike izmeu vrsta:

Ljudi metaboliziraju amfetamin demaninacijom a pacovi i psi hidroksilacijom Zamorci imaju vrlo nisku aktivnost SULT dok ljudi imaju znaajne koliine Zamorci ne N-hidroxiliraju supstrate za razliku od miseva, zeceva i pasa koji imaju tu mogucnost

7. Heksobarbital je najvie aktivan kod mieva, jer imaju najbri metabolizam, najkrae vrijeme spavanja najduzi t1/2 je kod ovjeka vrijeme spavanja se povecava u sljedecem rasporedu: misevi, pacovi, psi, ljudi

8. najveci broj mikrozomalni enzima se nalazi :

glatkom ER plazma membrani

EFEDRA

1. kako efedra djeluje na lijekove: Efedrin i alkaloidi su farmakoloki aktivne supstance u ekstraktu efedre. Produkti sa efedrinom su dekongestivi, bronhodilatatori i stimulansi. Pacijenti ne smiju uzimati suplemente sa efedrinom ako imaju KVS poremeaje, hipertireoidizam, dijabetes, benignu hipertrofiju prostate, glaukom. Efedra je esto prisutna u produktima za smanjenje tjelesne mase. Neeljeni efekti: hipertenzija, nesanica, aritmije, nervoza, tremor, glavobolja, cerebrovaskulani poremeaji, infarkt miokarda, kamen u bubregu

ETANOL

1. koji od navedenih enzima mogu da metaboliziraju etanol CYP, UGT, ALKOHOL-DEHIDROGENAZA, SULT

F

FMO

1. koji izoenzim FMO je polimorfan: FMO3

2. sa kojom bolesu sindromom je povezan ovaj polimorfizam: trimetilaminurijom. Kod pacijenata sa trimetilaminurijom izluuje se trimetilamin (Sindrom ribljeg mirisa),

FMO1 i FMO3 se inaktivisu na 45-50 C nakon 5 min

Genetski polimorfizam izaziva riblji miris urina FMO1 ima najviu specifinost za supstrate. Glavna je forma u jetri fetusa, bubrezima, crijevima odraslih.

FAZA 1 BIOTRANSFORMACIJE LIJEKOVA

1. koja od navedenih metabolikih reakcija ne pripada u fazu 1 biotransf. lijekova

epoksidacija

konjugacija

FAZE IZDAVANJA NOVOG LIJEKA

1. farmakolosko probiranje2. pretklinicko istraivanje farmakoloski profil

ADME sudbina lijeka u organizmu

Farmakodinamika

Farmakokinetika

Toxikologija

3. klinika ispitivanja4. praenje lijekova u klinikoj praksi

kontrolisani usporedni experimenti farmakoekonomske studije praenje nuspojava

5-FLUOROURACIL

produk