Bon Usage et Place des Statines - site-amse. · PDF file(hormones) (messages intracellulaires) Non ... Molécules Anti-Athérogènes ... Pharmacocinétique des Statines

Pascale BENLIANEndocrinologie - Métabolisme

Hôpital [email protected]

Pascale BENLIANEndocrinologie - Métabolisme

Hôpital [email protected]

Bon Usage et Place des StatinesBon Usage et Place des StatinesBon Usage et Place des Statines

Premières Statines19901990Inhibiteurs de la BiosynthInhibiteurs de la Biosynthèèse du Cholestse du Cholestéérolrol

Goldstein JL & Brown MS Science 1990;343:425

CholestCholestéérolrol HO

CH3

CH3CH3

Cholestérol

2

3

4

1

56

7

89

10

1911

1218

1314

15

16

17

21

2022

23

2425

26 27H3C CH3

A B

C D

MMéévalonatevalonate

HMGCoAHMGCoACCNN

HMGHMG--CoACoARRééductaseductase

ActivationActivation

BiosynthBiosynthèèsesedes rdes réécepteurscepteurs

InhibitionInhibitionStatines

BiosynthBiosynthèèsesedu cholestdu cholestéérolrol

HMGCoAHMGCoARRééductaseductase

CholestCholestéérol librerol libre

ACATACAT

Esters deEsters decholestcholestéérolrol

MembranesMembranesststééroroïïdesdes

RRéécepteurscepteursdes LDLdes LDL

7 7 αα--OHOH

Sels biliairesSels biliaires

Statines : Statines : Inhibiteurs de la BiosynthInhibiteurs de la Biosynthèèse du Cholestse du Cholestéérol rol

Une Action Ciblée sur le Cholestérol LDL

FOIE

Statines Statines en Pren Prééventionventionde la Maladie Coronairede la Maladie Coronaire

Une Accumulation RenouvelUne Accumulation Renouveléée de Preuves Cliniquese de Preuves Cliniques

19901990 …

Kastelein JJP. The future of best practice. Atherosclerosis 1999 ; 143 (suppl 1) : S17-S21.MRC/BHF Heart Protection Study.Lancet 2002 ; 360: 7-22

25

20

15

10

5

% E

CM

LDL-C en g/l

4S-T

LIPID-T

4S-P

LIPID-P

CARE-P

CARE-T HPS-P

HPS-S

0,90 1,10 1,30 1,50 1,70 1,90 2,100,80

AFCAPS-P

AFCAPS-T

WOSCOPS-P

WOSCOPS-T

ASCOT-T

ASCOT-P

II

I

La Rosa JC et al. JAMA 1999;282:2340-2346. Crouse JR III et al. Arch Intern Med 1997;157:1305-1310. Pedersen TR et al. Am J Cardiol 1998;81:333-335.

+20 –300 –10 –20RisqueRisque RelatifRelatif –40 –50

Evènements Coronaires Majeurs

Mortalité Coronarienne

Mortalité Cardiovasculaire

Mortalité Totale

%%Statines : Molécules Anti-Athérogènes

Angor

AVC

Claudication Intermittente

Evènements Non Cardiovasculaires

> 40 000 patients

Le Lien Biologique

Lipides - Athérosclérose

Les DonnLes Donnéées de la Sciencees de la Science

Lipides et AthLipides et Athéérosclrosclééroserose

EntiEntièèrementrementddéégradablesgradables(CO(CO22 + H+ H22O)O)

Energie / SignauxEnergie / Signaux(stockage)(stockage)

(consommation) (consommation)

MembranesMembranes(r(rééparation cellulaire)paration cellulaire)

SignauxSignaux(hormones)(hormones)

(messages intracellulaires)(messages intracellulaires)

NonNonddéégradablegradable

(acides biliaires)(acides biliaires)

Tout facteur dTout facteur d’’agression de la paroi artagression de la paroi artéérielleriellePhysiquePhysique : : ↑↑ PA, ischPA, ischéémie locale, lmie locale, léésion endothsion endothéélialeliale……

ChimiqueChimique : Radicaux libres, : Radicaux libres, ↓↓ NO, agents oxydants, toxiques, NO, agents oxydants, toxiques, irritantsirritants…… ((homocysthomocystééineine, compl, compléément, AGEPment, AGEP……))

BiologiqueBiologique : Micro: Micro--organismes organismes (CMV, (CMV, ChlamydiChlamydiææ……))

Les lipoprotLes lipoprotééines ellesines elles--mêmesmêmesPar afflux excessifPar afflux excessif : (: (↑↑ LDL, LDL, ↑↑ liplipéémie post prandiale)mie post prandiale)

Par dPar dééfaut de lfaut de l’é’évacuation de lvacuation de l’’intima artintima artéériellerielle ::(HDL inefficaces, (HDL inefficaces, LpaLpa, d, dééfaut de lipolyse, dfaut de lipolyse, d’’endocytoseendocytose, modification, , modification, ddéégradationgradation……))

Athérosclérose Initiation

1

2

↑↑↑ afflux local des lipoprotéines

Endothélium

LDLLDL

VLDLVLDLRRéésidusidu

HDLHDL

LPLLPLRRéécepteurs des LDLcepteurs des LDL

Matriceextracellulaire

Limitante élastiqueinterne

Progression

La rLa réétention tention intimaleintimale des lipoprotdes lipoprotééinesines

Lipides et Athérosclérose

Inflammation intimale en marge de la plaqueet rupture de la plaque

Inflammation

Energétique

Cycle Cellulaire

Matrice Extracellulaire

Activation Cellulaire

Goldstein JL & Brown MS Science 1990;343:425

DDéérivrivéés s PrPréénylnylééss

MMéévalonatevalonate

HMGCoAHMGCoA

SqualSqualèènene

CholestCholestéérolrol

CCNNHMGHMG--CoACoAReductaseReductase

Statines : MolStatines : Moléécules Anticules Anti--AthAthéérogrogèènesnes

Une Action Ciblée sur le Développement de la Plaque Jeune ou Instable

La Relation Inverse

Statines : MolStatines : Moléécules Anticules Anti--AthAthéérogrogèènesnes

Les Preuves Cliniques

Niveau de Risque Cardiovasculaire

Objectifs de LDL-C

Hypercholestérolémie et LDLCIndices du risque cardiovasculaire

Risque Relatif

19901990

Neaton JD et al. , Arch Intern Med 1992; 152: 56-64

0,4 0,7 1,0 1,3 1,6

(g/L)1,9

Cholestérol LDL

ATP-III Chaque ↑ du LDL-C de 0,30g/Laugmente le risque d’environ 30%

Grundy SM et al. Am J Cardiol 2004; 44:720-732

(mg/dl)

4.04.0

3.03.0

2.02.0

1.01.0

00

Cholestérol (g/l)1001.00 1.50 2.00 2.50 3.00

4.04.0

3.03.0

2.02.0

1.01.0

00

4.04.0

0.71.0

2.0

4.04.0

Etude “MRFIT

350 997 hommes, âgés de 35 à 57 ans

Statines en PrStatines en Préévention Cardiovasculaire vention Cardiovasculaire

Le Sujet Le Sujet àà Haut Risque Haut Risque

Simon Broome Register Group. Atherosclerosis 1999; 142: 105Simon Broome Register Group. Atherosclerosis 1999; 142: 105--112 112 TybjaergTybjaerg--Hansen A, et alHansen A, et al. N . N EnglEngl J Med 1998; 338: 1577J Med 1998; 338: 1577--15841584

00

2020

4040

6060

8080

100100

120120

140140

Ris

que

Rel

atif

Ris

que

Rel

atif

X 3X 3

LDLC >1,60 g/LLDLC >1,60 g/L

X 7X 7

APOBAPOB

HommesHommes< 40 ans< 40 ans

X 48X 48

FemmesFemmes< 40 ans< 40 ans

X 125X 125

LDLRLDLR

Risque Cardiovasculaire des HRisque Cardiovasculaire des Hééttéérozygotesrozygotes

Hypercholestérolémie FamilialeHypercholestHypercholestéérolroléémie Familialemie Familiale

Hypercholestérolémie familialeHypercholestHypercholestéérolroléémie familialemie familiale

Effet dEffet d’’un traitement vigoureux ou standard sur la progressionun traitement vigoureux ou standard sur la progressionde lde l’é’épaisseur paisseur intimaleintimale carotidiennecarotidienne

Etude Etude «« ASAPASAP »»

SmildeSmilde et al., Lancet 2001, 357:577et al., Lancet 2001, 357:577--581581

0.090.09

0.070.07

0.050.05

0.030.03

0.010.01

--0.010.01

--0.030.03

--0.050.05

--0.070.07

--0.090.0900 11 22

Varia

tion

de l

Varia

tion

de l ’

é’épa

isse

ur

pais

seur

intim

ale

intim

ale

(mm

)(m

m)

AnnAnnééeses

BIBICICIAtorvastatineAtorvastatine 80 mg80 mgCPCP

CICIBIBISimvastatineSimvastatine 40 mg40 mg

CPCP

N= 300

Le Sujet Diabétique


CARDS

Atorvastatine10 mg

Placebo

2 838Diabétiques

(Type 2)

• Hommes ou Femmes 40-75 ans• Indemnes de MCV• LDL-C ≤4.14 mmol/L (≤160 mg/dL)• TG ≤6.78 mmol/L (≤600 mg/dL)

4,5 ans ECVM

Colhoun et al. Lancet. 2004 ;364:685-96.

CARDS

↓ RR = 32% (95% CI 15-45) p=0.001

ans

306287

663621

1040992

13371275

13721334

AtorvaPlacebo

14281410

Placebo189 évts

Atorvastatine134 évts

Rsi

que

Cum

ulé

(%)

0

5

10

15

20

0 1 2 3 4 4.75

Evènements Cardiovasculaires Majeurs

Colhoun et al. Lancet. 2004 ;364:685-96.

Le Cumul des Facteurs de Risque


AVC / AITAVC / AIT

3 2803 28055 % 55 %

non coronariensnon coronariens

DiabDiabèètete

5 9635 96367 % 67 %


ArtArtéériopriop. P. Péériphriphéériquerique(carotides/mb inf)(carotides/mb inf)

6 7486 74840 % 40 %


HTAHTA

8 4578 45734 % 34 %


LancetLancet 6 juillet 2002; 360:76 juillet 2002; 360:7

CoronariensCoronariensCoronariens

13 38613 38613 386(55 % sans autre pathologie)(55 % sans autre pathologie)(55 % sans autre pathologie)

Non coronariensNon coronariensNon coronariens

7 1507 1507 150Diabète / AVC / AIT /Artérite périphériqueDiabDiabèète / AVC / AIT /te / AVC / AIT /ArtArtéérite prite péériphriphéériquerique

BHF - Heart Protection StudyN= N= 20 53620 536, Femmes et Hommes de 40 Femmes et Hommes de 40 àà 80 ans80 ans

BHF BHF -- HPS : MortalitHPS : Mortalitéé TotaleTotale

Etude prospective, randomisEtude prospective, randomiséée, double aveugle vs placebo 5 anse, double aveugle vs placebo 5 ans

placeboplacebo SimvastatineSimvastatine 40 mg40 mg

MortalitMortalitéé totaletotale

MortalitMortalitéé dd’’autres causesautres causes

MortalitMortalitéé vasculairevasculaire

14,7 %14,7 %12,9 %12,9 %

9,1 %9,1 %7,6 %7,6 %

5,6 %5,6 % 5,3 %5,3 % NSNS

p<0,0001p<0,0001p=0,0003p=0,0003

LancetLancet 6 juillet 2002; 360:76 juillet 2002; 360:7

Le Sujet Coronarien


10 000 Coronariens stables, LDLC <1,30 g/L

Randomisée Double-aveugle

Run-In, 8 semaines

AtorvastatineAtorvastatine 10 mg10 mg5 0065 006

AtorvastatineAtorvastatine 80 mg80 mg4 9954 995

Durée : 5 ans

Critère Principal : Décès cardiaque, IDM, AI, ou AVC

TNT : Treating to New Targets

La Rosa et La Rosa et alal. NEJM 2005; 8 mars.. NEJM 2005; 8 mars.

LDL: 1,01 g/LLDL: 1,01 g/L LDL: 0,77 g/LLDL: 0,77 g/L

Morbi-Mortalité Cardiovasculaire

TNT : Treating to New Targets

La Rosa et La Rosa et alal. NEJM 2005; 8 mars.. NEJM 2005; 8 mars.

Les Statines Sont-Elles Identiques ?


Inhibition Variable de l'HMG-CoA Réductase

100

10

Rosuva5.4

Ceriva *

10.0

Atorva8.2

Fluva ***

27.6

Simva *

11.2

Prava***

44.1

IC50 (nM)(log)

McTaggart et al., (2001)Sur fragment cloné et purifié de l’HMGCoAR humaine

Les Statines disponibles en France

21% 21% ↓↓

Taux de cholestérol LDL au cours de l’étude

PROVE-IT – TIMI 22

0, 620, 62 (0,50(0,50--0,79)0,79)

49% 49% ↓↓

p < 0.001

CannonCannon et et alal. NEJM 2004; 18 mars.. NEJM 2004; 18 mars.

0, 95 0, 95 (0,79(0,79--1,13)1,13)

g/L

EIQMédiane

↓↓16% RR 16% RR (p = 0.005)(p = 0.005)

26,3%26,3%

Mortalité ou ECVM

PROVE-IT – TIMI 22

80 mg of 80 mg of AtorvastatinAtorvastatin

22,4%22,4%

CannonCannon et et alal. NEJM 2004; 18 mars.. NEJM 2004; 18 mars.

AtorvastatineAtorvastatineFluvastatineFluvastatinePravastatinePravastatine SimvastatineSimvastatine

LipophilieLipophilie + + +–SystSystéémiquemique 20 %60 % 30 % 12 %

MMéétabolites tabolites + – +–

Demi Vie Demi Vie 2 h3 h 1 h 20 h

Pharmacocinétique des StatinesRosuvastatineRosuvastatine

–10 %

–

20 h

Elimination Elimination Foie / Rein Foie / Rein Foie Foie Foie

Rosuvastatine, RCP. Atorvastatin Calcium Prescribing Information 2002, Pfizer Inc, NY, NY; Simvastatin Prescribing Information, Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ; Pravastatin Prescribing Information 2003, Bristol-Meyers Squibb Company, Princeton, NJ.

MMéétabolisme tabolisme CYP

2C9 / C19 Gluc CYP3A4

CYP2C9

CYP3A4

STELLAR

20mg 40mg 20mg 40mg

* *

20mg 40mg

*

*p<0.001 vs RSV 10mg

Pravastatine

–60

–50

–40

–30

–20

–10

0

Rosuvastatine Atorvastatine Simvastatine

10mg 10mg 10mg 10mg

**

**

Mea

n pe

rcen

tage

cha

nge

in L

DL-

C

from

bas

elin

e

Jones et al . Am J Cardiol 2003;92(2):152-160

Rosuvastatine 10 mg versus autres Statines

N=2 431 (> 18 ans, LDL ≥1,60 et <2,50 g/l), TG <4 g/l)

*p<0,001 versus atorva 10

% p

atie

nts

aux

obje

ctifs

Atherosclerosis 2004

Objectifs européens 2003 du LDL-C (LDL-C < 1 g/L)Résultats à 8 semaines

ANDROMEDA

94% *79%

0

20

40

60

80

100

Rosuva 10 mg Atorva 10 mg

En Pratique Que Faisons Nous ?


ODYSSEEObservatoire des Dyslipidémies: Situation Et Epidémiologie

• Etude épidémiologique d’observation

• Objectifs: comparer les résultats de la prise en charge des dyslipidémies en médecine de ville (médecins généralistes et cardiologues) aux objectifs fixés par les recommandations (2000) de l’AFSSAPS

• 22 323 patients atteints d’une dyslipidémie primitive documentée, entre avril et octobre 2001

Ferrières J. Arch Mal Cœur 2004;97:187-93

Etude ODYSSEE

63.3%16 747 (100)Total

45.2%<1.33 051(18,2)Patients coronariens

29.6%<1.32 370 (14,1%)> 2 FR

55.4%<1.64 189 (25%)2 autres FR

82.6%<1.94 511(26,9%)1 autre FR

94.4%< 2.22 626 (15,7%)Aucun autre FR

Taux de succès thérapeutique

Valeur cible LDL (g/l)

Total n ( %)

Ferrières J. Arch Mal Cœur 2004;97:187-93

La Tolérance des Statines


Brewer HB. Am J Cardiol 2003;92(Suppl):23K–29K

Rosuvastatine (10, 20, 40 mg)Atorvastatine (10, 20, 40, 80 mg)

Cerivastatine (0.2, 0.3, 0.4, 0.8 mg)Pravastatine (20, 40 mg)Simvastatine (40, 80 mg)

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

20 30 40 50 60 70

réduction LDL-C (%)

CK

>10

×LS

N

(%)

Tolérance MusculaireDose Dépendante

Augmentation >3 x LSN sur deux mesures

Fluvastatine (20, 40, 80 mg)

Rosuvastatine (10, 20, 40 mg)

Lovastatine (20, 40, 80 mg)

Atorvastatine (10, 20, 40, 80 mg)Simvastatine (40, 80 mg)

0.0

0.5

1.0

1.5

2.0

2.5

3.0

20 30 40 50 60 70

Réduction LDL-C (%)

ALA

T >

3×LS

N

(%)

Brewer HB. Am J Cardiol 2003;92(Suppl):23K–29K

Tolérance HépatiqueDose Dépendante

Doit-on réduire le taux de LDL-CChez le Sujet à Haut Risque

?OUI

(Lower is Better)

LDLC < 1,00 g/L

AFFSAPS 2005


Les Facteurs de Risque CardiovasculaireDu Patient Dyslipidémique

Age : Homme > 50 ans, Femme >60 ans

Antécédent Familial de Maladie Cardiovasculaire PrécoceInfarctus du Myocarde ou Mort Subite chez un parent au premier degré

H <55 ans, F <65 ans

Facteurs de Risque à prendre en compte

Tabagisme actif ou arrêt <3 ans.

Hypertension Artérielle permanente traitée ou non

Diabète de Type 2 traité ou non

Cholestérol HDL bas < 0,40 g/L H et F.

Facteur Protecteur (-1 FR)Cholestérol HDL ≥ 0,60 g/L www.afssaps.sante.fr

1°) Les Conditions de Prélèvements

Après un Jeûne Strict de 12 h (+++)

Sur Tubes Secs : Analyses sur sérum

En dehors d’un épisode infectieux ou inflammatoire aigu

Le bilan sera répété 1 à 2 fois, à 1 mois d’intervalle

Le Bilan Lipidique (EAL)

Clair, Opalescent,Trouble, Lactescent

Aspect du Sérum

2°) Les Paramètres

Cholestérol Total + Triglycérides

Cholestérol HDL

Calcul du Cholestérol LDL

LDL g/L = CT – HDL – TG/5 (g/L) Si TG < 4g/LFormule de Friedewald

Concentrations Cibles de cholestérol LDLen Fonction du Nombre de Facteurs de Risque Cardiovasculaires

Objectifs Thérapeutiques de la Prévention(AFSSAPS – 2005)

www.afssaps.sante.fr

Toujours Débuter par les MesuresHygiéno-Diététiques

3 mois

Management Pratique et Efficace des Hyperlipidémies AthérogènesManagement Pratique et Efficace Management Pratique et Efficace des Hyperlipiddes Hyperlipidéémies mies AthAthéérogrogèènesnes


• Le risque musculaire est dose-dépendant.

• Certaines associations médicamenteuses augmentent le risque musculaire.

• Un dosage des CPK doit être effectué avant traitement dans les

situations à risque.

• Le dosage des CPK nécessite :

– d’être pratiqué plus de 2 jours après un effort musculaire

– d’être systématiquement recontrôlé dans les 5 à 7 jours si augmenté.

• Tout symptôme musculaire inexpliqué apparaissant sous traitement

doit faire pratiquer un dosage des CPK.

Recommandations AFSSAPS 2005Surveillance des TT par Statines



En Pratique

Compter les Facteurs de Risque Niveau de Risque

Evaluer le Taux de LDL-C Objectif de TT

Evaluer l’Objectif >3 moisSurveiller la Tolérance

Documents

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