Faut-il traiter par statines Faut-il traiter par statines tous les patients tous les patients

à risque vasculaire ?à risque vasculaire ?

G. de GevigneyG. de GevigneyHôpital Cardiologique, Lyon, FranceHôpital Cardiologique, Lyon, France

Introduction (1)Introduction (1)Faut-il traiter par statines tous Faut-il traiter par statines tous

les patients à risque les patients à risque

vasculaire vasculaire ??

OUI...OUI...

ConclusionsConclusions

Introduction (2)Introduction (2)• Reste-t-il Reste-t-il encoreencore des patients à risque des patients à risque

vasculaire qu’il ne faut pas traiter par vasculaire qu’il ne faut pas traiter par statines ?statines ?

• Reste-t-il des patients à risque Reste-t-il des patients à risque vasculaire qu’il ne faut pas vasculaire qu’il ne faut pas encoreencore traiter par statines et que l’on traitera traiter par statines et que l’on traitera vraisemblablement demain ?vraisemblablement demain ?

Patient à risque vasculaire ?Patient à risque vasculaire ?• Définition aisée

• Antécédent IDM, angioplastie, pontage• Antécédent AVC, AIT, artériopathie occlusive MI• Atteinte vasc. non coronarienne asymptomatique• Diabète I et II• Plusieurs (> 3) facteurs de risque CV

• Définition plus difficile• 1 ou 2 facteurs de risque CV• Age comme seul FRCV (> 70 ans ? > 75 ans ?...)• Anévrysme aorte abdominale isolé

Place des statinesPlace des statinesCe qui est acquis

• Prévention secondaire chez le coronarien

(4S, CARE, LIPID)

• Prévention primaire chez le patient

hypercholestérolémique (WOSCOPS, AFCAPS)WOSCOPS, AFCAPS)

Prévention primaire et secondaire

• CT : - 20 %• LDL-C : - 28 %• TG : - 13 %• HDL-C : + 5 %

• Evénements CV majeurs : - 31 %• Mortalité totale : - 21 %• Homme = Femme

Méta-analyse Prévention IIPrévention IIaire aire : CARE, LIPID, 4S,: CARE, LIPID, 4S,

Prévention IPrévention Iaireaire : WOSCOPS, AFCAPS : WOSCOPS, AFCAPS

30817 patients, suivi moyen : 5,4 années

LaRosa JC et al. JAMA. 1999;282:2340-2346.

Etude WOSCOPSEtude WOSCOPS( ( WWest est OOf f SScotland cotland CoCoronary ronary PPrevention revention SStudy )tudy )

Mortalité toute cause - 22%Mortalité cardio-vasculaire - 32%Décès coronariens et infarctus non fatal - 31% AVC - 10% (NS)

Pravastatine 40 mg/l, 6595 hommes de 45 à 64 ans, CT moyen = 2,72 g/l, suivi moyen 4,9 ans

Shepherd J. N Engl J Med 1995;333 (20): 1301- 7

Place des statinesPlace des statinesCe qui restait ou reste encore à démontrer

• Patients âgés (PROSPER)

• Patients hypertendus (ASCOT, ALLHAT)

• Patients «vasculaires» (HPS)

• Patients avec 1 ou 2 FRCV sans cholestérol

Statines et patients âgés:Statines et patients âgés: PROSPER (1) PROSPER (1)• 5804 pts âgés (70 - 82 ans), 48% hommes

• 56% pts à risque vasculaire élevé (tabac, HTA et/ou diabète)

• 44% pts à maladie vasc. pré-existante (coronaire, AVC, AIT, AOMI...)

• CT moyen = 2,21 g/l• Pravastatine 40 mg vs placebo• Suivi moyen 3,2 ans• Critère principalCritère principal : : décès coronariens ou IDM ou AVC décès coronariens ou IDM ou AVC

Statines et patients âgés:Statines et patients âgés: PROSPER (2) PROSPER (2)Critère principal - 15% p=0,014Accidents coronariens - 19% p=0,006 Décès

causes coronaires - 24% < 0,05causes vasculaires - 15% NScauses non vasc. + 11% NS

Absence d’effet sur survenue d’AVCBaisse significative des AIT

PROSPER (3): sous-groupesPROSPER (3): sous-groupes• L’analyse pour le critère principal montre que

certains sous-groupes de patients (à bas risque) ne bénéficient pas de la pravastatine (ou effets non démontrés par effectifs réduits)

– Patients > 70 ans en prévention primaire– Patients > 70 ans sans événement vasculaire– Femmes– LDL-C bas– HDL-C haut

• Egalement, effet pravastatine non démontré– Fumeurs– Non hypertendus– Diabétiques

Statines et hypertendusStatines et hypertendus: Etude ASCOT-LLAEtude ASCOT-LLAAAnglo-nglo-SScandinavian candinavian CCardiac ardiac OOutcomes utcomes TTrial rial

LLipid ipid LLowering owering AArm rm

10 305 Hypertendus ( sur les 19 342 patients d’ASCOT*)

Haut risque CV ( > 3 autres signes de risque CV**)CT < 6,5 mmol/l ( 2,52 g/l)

40-79 ans dont 64% > 60 ans ( moyenne 63 ans)

Atorvastatine: 10 mg/j

Suivis 5 ans Lancet 2003; 361: 1149-58

•* Essai selon méthodologie type PROBE

•** HVG, modifications ECG spécifiques, diabète type 2, artériopathie périphérique, antécédents d’AVC ou d’AIT, homme, âge > 55 ans, tabac, microalbuminurie ou protéinurie, antécédents familiaux cardiaques précoces, CT/HDL-C > 6)

0

1

2

3

4

0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5Years

Cum

ulat

ive

Inci

denc

e (%

) 36% reduction

Primary End Point: Nonfatal MI and Fatal CHD

HR = 0.64 (0.50-0.83)

Atorvastatin 10 mg Number of events 100Placebo Number of events 154

p=0.0005

0

1

2

3

0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5Years

Cum

ulat

ive

Inci

denc

e (%

) Secondary End Point: Fatal

and Nonfatal Stroke

27% reduction

HR = 0.73 (0.56-0.96) p=0.0236

Atorvastatin 10 mg Number of events 89Placebo Number of events 121

0

1

2

3

4

5

6

0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5Years

Cum

ulat

ive

Inci

denc

e (%

)

HR=0.71 (0.59-0.86)

Secondary Endpoint: All Coronary Events

29% reduction

p=0.0005

Atorvastatin 10 mg Number of events 178Placebo Number of events 247

0

1

2

3

4

5

0,0 0,5 1,0 1,5 2,0 2,5 3,0 3,5Years

Cum

ulat

ive

Inci

denc

e (%

) Secondary End Point: All-Cause Mortality

HR=0.87 (0.71-1.06)

Atorvastatin

PlaceboNumber of events 185Number of events 212

p=0.1649

Pre-specified Subgroups: Primary End Point

Area of squares is proportional to the amount of statistical information

0.84 (0.55-1.29)0.56 (0.41-0.77)0.56 (0.37-0.85)0.70 (0.51-0.96)0.59 (0.39-0.90)0.67 (0.49-0.92)0.67 (0.35-1.29)0.64 (0.49-0.84)0.64 (0.47-0.86)0.66 (0.41-1.06)1.10 (0.57-2.12)0.59 (0.44-0.77)0.80 (0.45-1.42)0.61 (0.46-0.81)0.61 (0.44-0.84)0.70 (0.47-1.04)0.77 (0.52-1.12)0.56 (0.40-0.79)

0.64 (0.50-0.83)

Hazard RatioDiabetesNondiabetesCurrent smokerNoncurrent smokerObeseNonobeseLVHNo LVHOlder (> 60 years)Younger (≤ 60 years)FemaleMalePrevious vascular diseaseNo previous vascular diseaseRenal dysfunctionNo renal dysfunctionWith metabolic syndromeWithout metabolic syndrome

All patients

0.5 1.0 1.5

Atorvastatin better Placebo better

Risk Ratio

Statines et patients hypertendus:Statines et patients hypertendus: Etude ALLHATEtude ALLHATAAntihypertensive and ntihypertensive and LLipid-ipid-LLowering owering TTreatment to prevent reatment to prevent

HHeart eart AAttack ttack TTrialrial

JAMA 2002; 288: 2998-3007

10 355 pts HTA (parmi les 33 357 pts d’ALLHAT)

> 55 ans ( moyenne: 66 ans)

Avec au moins 1 autre FRCV

LDL-C 1,20 à 1,89 g/l et TG < 3,50 g/l

Pravastatine: 40 mg/j

Suivis 4,8 ans

Etude ALLHAT-LLTEtude ALLHAT-LLT

JAMA 2002; 288: 2998-3007

La pravastatine ne réduit pas la mortalité toute cause ni les événements CV (infarctus non fatal et décès coronariens) chez les hypertendus > 55 ans dont l’HTA est bien contrôlée et le taux de LDL-C modérément élevéMais:

- 70% seulement des patients Pravastatine recevaient encore le médicament à la fin de l’étude et 30% des patients placebo recevaient une statine.

- 50% de femmes

Etudes ASCOT et ALLHAT-LLTEtudes ASCOT et ALLHAT-LLT

• L’étude ASCOT-LLT a démontré l’intérêt de l’atorvastatine chez des hypertendus à haut risque vasculaire (> 3 autres signes de risque CV en plus de HTA)

• Cependant chez des patients hypertendus

à risque moins élevé, l’étude ALLHAT-LLT n’a pas démontré de bénéfice de la pravastatine

• Sujet âgé, femmes, diabétiques, …

• Sujet à taux de cholestérol bas

• Autres localisations athéromateuses

(AVC, AIT, artériopathie MI)

MRC/BHF Heart Protection Study MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering of cholesterol lowering with simvastatin with simvastatin (40 mg)(40 mg) in 20 536 high-risk individuals : a in 20 536 high-risk individuals : a

randomised placebo-controlled trialrandomised placebo-controlled trial

MRC/BHF Heart Protection Study. Lancet 2002 ; 360: 7-22MRC/BHF Heart Protection Study. Lancet 2002 ; 360: 7-22

• Patients à haut risque de mortalité d’origine coronariennePatients à haut risque de mortalité d’origine coronarienne infarctus du myocarde ou coronaropathie avéréeinfarctus du myocarde ou coronaropathie avérée et/ou maladie vasculaire périphérique (AMI, AVC, AIT) et/ou maladie vasculaire périphérique (AMI, AVC, AIT) et/ou diabète de type 1 ou 2et/ou diabète de type 1 ou 2 et/ou âge > 65 ans et HTA traitéeet/ou âge > 65 ans et HTA traitée

• Age 40-80 ansAge 40-80 ans• Cholesterol total > 3,5 mmol/l (> 1,35g/l)Cholesterol total > 3,5 mmol/l (> 1,35g/l)• Statines ou vitamines non clairement indiquées ou contre-Statines ou vitamines non clairement indiquées ou contre-indiquées par le médecin traitantindiquées par le médecin traitant

Critères de sélectionCritères de sélection

Population HPSPopulation HPS

13386 Coronariens

7150 non coronariensdiabète/AVC/HTA/Art

3280 AVC/AIT55% non coronariens

7414 Coronariens Sans AVC/diabète/A.péri

6748 Art.Périph40% non coro

5963 Diabétiques

3995 (67%) non coro3371 non coro sans atcd AVC, avec > 1 FDR

8457 HTA traitée34% non coro

Effect on cause-specific mortality

SIMVASTATIN: CORONARY EVENTS & SIMVASTATIN: CORONARY EVENTS & REVASCULARISATIONREVASCULARISATION

(10269) (10267)SIMVASTATIN PLACEBO Rate ratio & 95% CI

STATIN better PLACEBO better

Major coronary event357 574Non-fatal MI587 707Coronary death

(8.7%) (11.8%)27% SE 4reduction

898 1212

(2P<0.00001)

CORONARY EVENTS

Revascularisation513 725Coronary450 532Non-coronary

(9.1%) (11.7%)24% SE 4reduction

939 1205

(2P<0.00001)

REVASCULARISATIONS

0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4

SIMVASTATIN: MAJOR VASCULAR EVENTSIMVASTATIN: MAJOR VASCULAR EVENTby PRIOR DISEASEby PRIOR DISEASE

(10269) (10267)SIMVASTATIN PLACEBO Rate ratio & 95% CI

STATIN better PLACEBO better

999 1250(23.5%) (29.4%)Previous MI

460 591(18.9%) (24.2%)Other CHD (not MI)

No prior CHD172 212(18.7%) (23.6%)CVD327 420(24.7%) (30.5%)PVD

276 367(13.8%) (18.6%)Diabetes

24% SE 3reduction(2P<0.00001)

2033 2585(19.8%) (25.2%)ALL PATIENTS

0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4

SIMVASTATIN: MAJOR VASCULAR EVENT by AGE & SEX

(10269) (10267)SIMVASTATIN PLACEBO Rate ratio & 95% CI

STATIN better PLACEBO betterBaselinefeature

Age831 1091(16.9%) (22.1%)< 65

512 665(20.9%) (27.2%)65 - 69548 620(23.8%) (27.7%)70 - 74

142 209(23.1%) (32.3%) 75

Sex1666 2135(21.6%) (27.6%)Male

367 450(14.4%) (17.7%)Female

24% SE 3reduction(2P<0.00001)

2033 2585(19.8%) (25.2%)ALL PATIENTS

0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4

SIMVASTATIN: MAJOR VASCULAR EVENTby SMOKING & TREATED HYPERTENSION

(10269) (10267)SIMVASTATIN PLACEBO Rate ratio & 95% CI

STATIN better PLACEBO betterBaselinefeature

Smoking406 531(15.7%) (20.6%)Never regular

1298 1638(20.8%) (26.3%)Ex-cigarette329 416(22.8%) (28.4%)Current

Treated hypertension942 1195(22.4%) (28.1%)Yes

1091 1390(18.0%) (23.1%)No

24% SE 3reduction(2P<0.00001)

2033 2585(19.8%) (25.2%)ALL PATIENTS

0.4 0.6 0.8 1.0 1.2 1.4

Alors : quoi de neuf avec HPS ? Alors : quoi de neuf avec HPS ? Simvastatine 40 mg, chez sujets à risque CV,

réduit la mortalité toutes causes de 12%, les événements vasculaires majeurs (coronariens,

AVC, revascularisation) de 24%

• Quelque soit âge, sexe, Quelque soit âge, sexe, l’atteinte CV

• Quelque soit le taux de LDL-C initial

• Y compris si niveau bas de cholestérolY compris si niveau bas de cholestérol

• Toxicité faible si bien supporté pdt 4-6 semainesToxicité faible si bien supporté pdt 4-6 semaines

HPS : Les diabétiquesHPS : Les diabétiques• 5963 sujets

• 2912 sans antécédent vasculaire

• 40% d’hypertendus traités

• Niveau de cholestérol non différent des ND

• Effet significatif du traitement sur tous les critères

• Réduction de 33% chez diabétiques sans atcd

vasculaires (9.5 vs 13.5%)

Limites de HPS : patients non inclus 32 145 pts en pré-randomisation

Sortie de 11609 patients (36%)• 26% choix du patient ou non compliant• 5% indication ou contre-indication• 3% élévation enzymes hépat. ou musc.• 2% problèmes divers• 1% CT < 3.5 mmol/L (trop bas)• 0.3% IDM, AVC, AIT pdt période de run-in• 0.01% myopathie

Patients à risque vasculaire ne bénéficiant pas des statines dans HPS, car non inclus

• Patients < 65 ans hypertendus

• Patients avec artériopathie carotidienne asymptomatique

• Patients avec artériopathie membres inférieurs asymptomatique

• Patients avec AAA

Autres non indications de statines Autres non indications de statines même chez des patients à risque vasculairemême chez des patients à risque vasculaire

Contre-indication aux statines• Hypersensibilité au composant• Affection hépatique évolutive• Maladies musculaires• Insuffisance rénale sévère• Femmes enceintes

Autres non indications de statines Autres non indications de statines Intolérance ou effets secondaires

• Troubles digestifs• Myalgies : 5% (= placebo)• Atteinte musculaire, rhabdomyolyse• Elévation CPK

• > 3 fois la normale : 1%• > 10 fois la normale : 0,09%

• Elévation transas ≥ 3 fois normale (0,5 - 2%)

Les dernières études (en particulier HPS) Les dernières études (en particulier HPS) ne donnent pas de solution chez les pts ne donnent pas de solution chez les pts

intolérants ou avec contre-indicationsintolérants ou avec contre-indications

Conclusions (1): au total

Malgré tous les progrès enregistrés Malgré tous les progrès enregistrés récemment, il existe encore récemment, il existe encore quelques patients à «risque quelques patients à «risque vasculaire» et en prévention vasculaire» et en prévention primaire ou secondaire qui primaire ou secondaire qui « résistent » aux statines« résistent » aux statines

Conclusions (2)• Contre-indications ou intoléranceContre-indications ou intolérance• Insuffisants rénaux sévères Insuffisants rénaux sévères (exclus des études)(exclus des études)

• Patients > 70 ans Patients > 70 ans • hypercholestérolémiques en prévention Ihypercholestérolémiques en prévention I• sans FRCV autre que l’âgesans FRCV autre que l’âge• femmes > 70 ansfemmes > 70 ans

• Patients hypertendus < 70 ansPatients hypertendus < 70 ans• Femmes hypertenduesFemmes hypertendues

Conclusions (3)En plus, ces dernières études ne répondent

pas «encore» à toutes les questions sur l’intérêt des statines en particulier

• Chez les pts avec une atteinte vasculaire Chez les pts avec une atteinte vasculaire asymptomatique (souffle vasculaire asymptomatique (souffle vasculaire asymptomatique, AAA) asymptomatique, AAA)

– sans FRCVsans FRCV– avec 1 à 2avec 1 à 2 FRCVFRCV ( (tabagisme, ATCD tabagisme, ATCD

familiaux ou âge)familiaux ou âge)• Chez les pts avec 1 à 2 FRCV (tabagisme, Chez les pts avec 1 à 2 FRCV (tabagisme,

ATCD familiaux ou âge)ATCD familiaux ou âge)