AFEF — Communications orales

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CO31LE VIH AUGMENTE L’ACTIVATION DE RÉSERVOIRSMACROPHAGIQUES DU VHC CHEZ LES MALADESCOINFECTÉSV Di Martino (3), I Dichamp (1), C Drobacheff (2),S Bresson-Hadni (3), JP Miguet (3), G Herbein (1)(1) Service de Virologie, EA3186 et IFR133 (2) Service deDermatologie, (3) Service d’Hépatologie, CHU Besançon.

L’infection VIH accélère la progression de l’hépatite chroniqueC et augmente la charge virale VHC, peut-être par un effetdirect du VIH sur les sites de réplication extra-hépatique duVHC. Parmi les cellules mononucléées sanguines (PBMC), lesmonocyte-macrophages (MO) sont permissifs au VIH et auVHC et pourraient constituer un réservoir extrahépatique devirions. Dans les MO, il a été montré que la réplication duVHC et du VIH est influencée par l’activation de facteurs detranscription comme le nuclear-factor-kappa B (NFkB) etl’activator-protein-1 (AP1). Le but de ce travail était de mettreen évidence l’activation synergique de NFkB et AP1 en compa-rant ex vivo les MO, les PBMC et les lymphocytes du sangpériphérique (PBL) provenant de malades co-infectés et mono-infectés. L’effet des protéines Nef du VIH et core du VHC surl’activation de NFkB et AP1 a également été testé in vitro surdes MO, des PBMC et des PBL isolés de sujets sains.

Malades et méthodes : Les PBMC, les PBL et les MO(>94 %CD14+ par cytométrie en flux) ont été isolés du sangpériphérique (Ficoll-hypaque) provenant de malades infectéspar le VHC, le VIH, ou co-infectés. En parallèle, des PBMC,des PBL et des MO ont aussi été extraits de sujets sains et misen culture en présence de protéines recombinantes purifiéesNef du VIH et core du VHC (100 ng/mL), seules ou en combi-naison pendant différentes périodes d’incubation. Les extraitsnucléaires ont été préparés pour la mesure de l’activation deNFkB et AP1 à l’aide de la technique electromobility shiftassay (EMSA).

Résultats : Ex vivo, la charge virale VHC était 5 fois plus éle-vée dans les MO provenant des sujets co-infectés comparésaux MO des sujets mon-infectés. De plus, les niveaux d’acti-vation de NFkB et AP1 étaient plus élevés dans les MO dessujets co-infectés comparés aux sujets mono-infectés VIH ouVHC. In vitro, les protéines Nef du VIH et core du VHCavaient un effet synergique sur l’activation de NFkB et AP1dans les MO, traduite par une augmentation prolongée del’expression de NFkB et AP1 dans les MO. Cet effet synergi-que n’était pas retrouvé dans les PBL autologues, suggérantque l’activation des gènes NFkB et AP1 par les protéines Nefet core est restreinte aux MO.

Conclusion : Nos résultats suggèrent que les protéines Nef duVIH et core du VHC jouent un rôle critique dans la formationet l’activation de réservoirs macrophagiques de virions vial’activation de NFkB et AP1. La compréhension de ces méca-nismes pourrait servir de base au développement de nouvellesstratégies antivirales. D’autres voies d’activation des MO sonten cours d’étude, comme celle du TGF-beta qui pourrait ren-dre compte d’une augmentation de la fibrogénèse hépatiquechez les malades coinfectés VIH-VHC.

CO32RÉPONSE HISTOLOGIQUE CHEZ LES MALADES CO-INFECTÉS VIH-VHC TRAITÉS PAR PEGINTERFÉRONALPHA-2A PLUS RIBAVIRINE DANS L’ÉTUDE APRICOTG Pialoux (1), C Katlama (2), JM Molina (3), JA Gastaut(4), J Reynes (5), C Trépo (6), F Torriani (7)(1) Hôpital Tenon, Paris (2) Hôpital Pitié-Salpêtrière, Paris(3) Hôpital Saint-Louis, Paris (4) Hôpital Sainte-Marguerite,Marseille (5) Hôpital Gui de Chauliac, Montpellier(6) Hôpital Hôtel Dieu, Lyon (7) Université de Californie,San Diego, Etats-Unis.

Introduction : Dans l’étude Apricot l’association Peginterfe-ron alpha-2a/Ribavirine a montré un taux de réponse virologi-que prolongée (RVP) significativement supérieur à labithérapie standard Interferon alpha-2a/Ribavirine (40 % ver-sus 12 %, P < 0,0001). L’objectif de cette analyse a été d’éva-luer la réponse histologique chez les malades traités parPeginterferon alpha-2a/Ribavirine.

Méthodes : 868 malades coinfectés VIH-VHC ont été randomi-sés en 3 bras. Les malades ont reçu pendant 48 semaines Pegin-terferon alpha-2a 180 g/semaine + Ribavirine 800 mg/jour(289 malades) ou Interferon alpha-2a 3MUI 3 fois/semaine+ Ribavirine 800 mg/jour (285 malades) ou Peginterferonalpha-2a 180 g/semaine + placebo (286 malades). La réponsehistologique était définie par une diminution d’au moins2 points du score total de l’index d’activité histologique d’Ishakà la semaine 72.

Résultats : 860 malades ont reçu les traitements à l’étude.Parmi ces malades, 16 % avaient une cirrhose constituée ouune fibrose sévère. La réponse histologique a été significative-ment supérieure dans le groupe Peginterferon alpha-2a/Riba-virine par rapport au groupe Interferon alpha-2a/Ribavirine(57 % versus 41 %, P = 0,04)). Chez les malades ayant eu uneRVP traités par Peginterferon alpha-2a /Ribavirine, la réponsehistologique a été observée chez 69 % des malades. Chez lesmalades non-répondeurs à la bithérapie Peginterferon alpha-2a/Ribavirine, la réponse histologique a été obtenue chez 43 %des malades. Dans le groupe de malades cirrhotiques, laréponse histologique a été supérieure dans le bras Peginterfe-ron alpha-2a/Ribavirine par rapport au bras Interferon alpha-2a /Ribavirine (68 % versus 45 %). Chez les malades cirrhoti-ques traités par Peginterferon alpha-2a/Ribavirine une diminu-tion de 0,6 points du score de fibrose a été observée.

Conclusions : Chez les malades co-infectés VIH-VHC l’asso-ciation PegInterféron alpha-2a + RBV montre une efficacitéhistologique supérieure à la bithérapie standard IFN alpha-2a + RBV. Une diminution du score de fibrose a été obtenuechez les malades cirrhotiques traités par Peginterferonalpha2a/Ribavirine.