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UNIVERSIDADE FEDERAL DE GOIÁS
ESCOLA DE VETERINÁRIA E ZOOTECNIA
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIA ANIMAL
Disciplina: SEMINÁRIOS APLICADOS
Campylobacter spp: RESPOSTA IMUNE NA INFECÇÃO HUMANA E
SÍNDROME DE GUILLAIN-BARRÉ
Adriano Queiroz de Mesquita
Orientadora: Prof. Dr. Ana Paula Junqueira Kipnis
GOIÂNIA 2011
ii
ADRIANO QUEIROZ DE MESQUITA
Campylobacter spp: RESPOSTA IMUNE NA INFECÇÃO HUMANA E
SÍNDROME DE GUILLAIN-BARRÉ
Seminário apresentado junto à
Disciplina Seminários Aplicados do
Programa de Pós-Graduação em
Ciência Animal da Escola de Veterinária e Zootecnia
da Universidade Federal de Goiás
Nível: Doutorado
Área de Concentração Sanidade animal, higiene e tecnologia de Alimentos
Linha de Pesquisa: Higiene, ciência, tecnologia e inspeção de alimentos
Orientadora: Prof. Dr. Ana Paula Junqueira Kipnis IPTSP/UFG Comitê de Orientação: Prof. Dr. Maria Auxiliadora Andrade – EVZ/UFG
Prof. Dr. Cíntia Silva Minafra e Rezende – EVZ/UFG
GOIÂNIA
2011
iii
SUMÁRIO
1. INTRODUÇÃO ............................................................................................... 1
2. REVISÃO DE LITERATURA .......................................................................... 5
2.1 Aspectos morfológicos e epidemiológicos de Campylobacter spp ........... 5
2.2 Patogenia e resposta imune a Campylobacter spp .................................. 8
2.2.1 Resposta imune humoral ..................................................................... 13
2.3 Síndrome de Guillan Barré ..................................................................... 14
3. CONSIDERAÇÕES FINAIS ......................................................................... 16
REFERÊNCIAS ................................................................................................ 17
iv
LISTA DE FIGURAS
FIGURA 1 – Microscopia eletrônica de Campylobacter spp............................... 5
FIGURA 2 – Principais fontes de infecção humana por Campylobacter spp .... 6
FIGURA 3 – Sistema de glicosilação O-linked em C. jejuni. CMP – citosina
monofosfato; S/T-Serina/Treonina; UDP – Uridina difosfato ............................ 10
FIGURA 4 – Foto microscopia eletrônica da invasão celular por Campylobacter
jejuni ................................................................................................................. 11
FIGURA 5 – Absorção e atividade da toxina de distensão citoletal .................. 12
FIGURA 6 – Cronologia e intensidade da resposta imune na síndrome de
Guillain-Barré. .................................................................................................. 15
1. INTRODUÇÃO
A produção de carne no Brasil é tema de destaque no mercado
internacional. Entre suas vertentes, a produção de carne avícola registra
recordes anuais para o mercado interno e externo. No ano de 2010, o volume
em exportações de carne de frango, peru, pato, ganso, outras aves e material
genético, somou 4, 024 milhões de toneladas, com uma receita cambial de US$
7,392 bilhões. Ainda neste ano, no que se refere apenas à carne de frango, o
volume em exportações totalizou 3, 819 milhões de toneladas. Com esses
resultados, o Brasil permanece na posição conquistada no ano de 2004 de
maior exportador mundial de carne de frango (UBABEF, 2010).
Em conformidade com dados divulgados pelo Departamento de
Agricultura dos Estados Unidos (USDA, 2011), o Brasil ocupa o 3º lugar entre
os maiores países produtores de carne de frango com produção de 12.230
milhões de toneladas em 2010. Este volume revela um crescimento de 11,38%
em relação ao ano de 2009, com um consumo per capita de aproximadamente
44 quilos/ano.
Com o mercado de carne avícola em expansão, aumentam as
exigências dos países importadores quanto aos padrões de identidade e
qualidade dos produtos industrializados. Sob este ponto de vista, o Ministério
da Agricultura, Pecuária e Abastecimento (MAPA) instituiu em 6 de Outubro de
2003, a Instrução Normativa nº 70, que regulamenta o Programa de Redução
de Patógenos (PRP). Esta medida de controle visa monitorar a contaminação
de carcaças de frango e perus por Salmonella spp, auxiliando na análise de
risco microbiológico para aumentar a garantia de inocuidade dos produtos
avícolas no mercado interno e externo (BRASIL, 2003). Estudo sobre a
pesquisa de Salmonella spp, realizado em 128.293 amostras colhidas por
fiscais federal agropecuários e/ou agentes de inspeção, no período de outubro
de 2003 a julho de 2008, revelou que 6,06% foram positivas, evidenciando
baixa prevalência deste patógeno no Brasil, semelhante à dos Estados Unidos
(7,3%) e Alemanha (8,51%) (BRASIL, 2010).
2
Apesar do sucesso do PRP na redução da prevalência de Salmonella
spp em carcaças de aves e perus, as medidas higiênico-sanitárias de controle
estabelecidas não são efetivas no controle de Campylobacter spp. Hue et al
(2011), realizaram estudo sobre a prevalência de Campylobacter spp e
Salmonella spp em ceco e carcaça de aves em abatedouros na França.
Enquanto a prevalência de Salmonella spp em carcaça de aves foi de 7,5%, a
de Campylobacter spp chegou a 87,5%. Ainda neste estudo, foi observada
correlação positiva (r=0.59) entre Campylobacter spp isolados de ceco e de
carcaças (p<0.001), demonstrando que a prevalência em carcaças é maior que
no ceco e sugerindo contaminação cruzada durante o processo de abate. No
Reino Unido, Estados Unidos e Holanda, mais de 80% dos cortes de frango
estão contaminados com Campylobacter spp com contagens acima de10³
UFC/cm² (JACOBS-REITSMA et al., 1995; CASON et al., 1997; CORRY &
ATABAY, 2001;)
Do ponto de vista econômico e epidemiológico, nos países europeus a
incidência de campilobacteriose foi em média 60 casos para cada 100.000
habitantes, com um custo anual de 30 milhões de euros (DUFF et al., 2003).
Em 2007, foram confirmados 200.507 casos de campylobacteriose na Europa,
correspondendo a uma incidência de 45,2 casos para cada 100.000 habitantes
(HENRY et al., 2011). No entanto, a incidência variou muito entre os países e
provavelmente esteja associada a deficiências nos programas de vigilância
epidemiológica para notificação de surtos (TABELA 1) (JANSSEN et al., 2008)
3
TABELA 1 – Número de casos de campilobacteriose humana confirmados e
incidência na Europa em 2005 (EFSA, 2006, adaptado).
País Nº de casos
confirmados
N° de casos confirmados/100.000
habitantes
República Tcheca 30.268 302,7
Reino Unido 52.686 88,5
Hungria 8.288 82,1
Finlândia 4.002 76,4
Alemanha 62.114 75,3
Letônia 0 0
Eslovênia 0 0
Polônia 47 0,1
Espanha 5.513 12,8
A Nova Zelândia foi o país que apresentou a maior incidência de
campilobacteriose em 2005, com 396 casos para cada 100.000 habitantes. Em
2006 foram reportados 400 casos, o mais alto índice nacional (BAKER et al.,
2006).
Nos Estados Unidos, o gênero Campylobacter foi considerado o
principal patógeno incriminado em enterites bacterianas, com incidência
estimada em 2,4 milhões de casos por ano (MEAD et al., 1999). No entanto,
como a manifestação clínica é auto-limitante, a incidência verdadeira
provavelmente é de 8 a 30 vezes maior do que o número de casos estimados
(VAN PELT et al., 2003). Estima-se ainda, que 15% dos casos de gastrenterite
humana sejam causados por Campylobacter jejuni (ALLOS, 2001) e que o
4
patógeno esteja associado a casos de diarréia em crianças de 1 a 6 meses de
vida (MARTIN et al., 1989).
Além dos poucos registros sobre a incidência de campylobacteriose,
pouco se sabe sobre o índice de mortalidade. No ano de 2005, na Holanda,
população com aproximadamente 16 milhões de pessoas, 25 morreram como
conseqüência de infecção por Campylobacter spp (KEMMEREN et al., 2005).
Apesar da baixa taxa de mortalidade, nos Estados Unidos 17% das
hospitalizações por infecções de origem alimentar tinham como origem
contaminação por Campylobacter spp (MEAD et al.,1999).
O ponto-chave para diminuir os surtos de Campylobacter spp é investir
no estudo dos mecanismos de virulência do patógeno e resposta dos
hospedeiros, pois, provavelmente, diferem de outros patógenos (INGMER,
2011).
Considerando a importância do tema, buscou-se com a presente
revisão atualizar os conhecimentos sobre a patogenia e a resposta imune na
infecção por Campylobacter spp, bem como o desenvolvimento da síndrome de
Guillain-Barré.
5
2. REVISÃO DE LITERATURA
2.1 Aspectos morfológicos e epidemiológicos de Campylobacter spp
O gênero Campylobacter pertence à ordem Campylobacteriales, classe
das proteobactérias, e é composto por aproximadamente 21 espécies, das
quais as termofílicas (C. jejuni, C. coli, C. fetus e C. lari) são comumente
incriminadas em surtos de gastrenterite no mundo (HENRY et al 2011). São
bastonetes Gram negativos finos, microaerófilos, encurvados em espiral
(MIHALJEVIC et al., 2007) e possuem um único flagelo polar em uma ou
ambas as extremidades da célula (MILLER & MANDRELL, 2005) (Figura 1).
FIGURA 1 – Microscopia eletrônica de Campylobacter spp.
Fonte: http://bactiman63.blogspot.com/2010/10/watching-his-
back-campylobacters.html
Comparados a outros patógenos veiculados por alimentos, possuem
capacidade limitada de crescimento no ambiente, visto que não metabolizam
açúcares devido à ausência da enzima glicolítica fosfofrutoquinase. Como fonte
primária de energia utilizam produtos intermediários do ciclo do ácido cítrico
(ciclo de Krebs) ou aminoácidos e cetoácidos do hospedeiro ou microbiota
intestinal. Crescem em temperatura de 37 a 42ºC em condições atmosféricas
de 5 a 7% de oxigênio e 10% de dióxido de carbono (BHAVSAR & KAPADNIS,
6
2007). Apresentam genoma pequeno (1.6-2.0 megabases) com
aproximadamente 30% de GC e podem estabelecer associações longas com
seus hospedeiros, em alguns casos cursando com sintomatologia clínica
(YOUNG et al., 2007).
Apesar de não se multiplicar em temperatura de refrigeração (PARK,
2002), vários estudos demonstram a capacidade de esses microrganismos
sobreviverem em carne e em pele de frango estocadas a 4ºC e a -20ºC por até
10 dias (DAVIS & CONNER, 2007; EL-SHIBINY et al., 2009). Com isso, estes
microrganismos representam perigo à saúde dos consumidores, já que a
ingestão de 500-800 células é suficiente para causar infecção (BLACK et al.,
1988).
Mais de 90% dos casos de campilobacteriose humana são causados
pelas espécies C. jejuni e C. coli, as quais estão amplamente distribuídas no
meio-ambiente, aves selvagens e domésticas e a maioria dos mamíferos
(Figura 2) (DASTI et al., 2010).
FIGURA 2 – Principais fontes de infecção humana
por Campylobacter spp (DASTI et al., 2010,
Adaptado).
Estudos de avaliação do risco de contaminação de frangos por
Campylobacter spp indicam vários pontos críticos que podem estar
7
relacionados à disseminação do microrganismo em granjas, tendo como
principais fatores a água, equipamentos de proteção individual humana como
botas, mãos e utensílios, presença de roedores, insetos e até mesmo outros
animais. A transmissão vertical e a horizontal são raras e, como o
microrganismo necessita de um hospedeiro para multiplicar, as contaminações
ambientais normalmente resultam de contaminações fecais (WASSENAAR,
2011).
As aves expostas a Campylobacter spp, têm o ceco colonizado, onde
as bactérias se multiplicam devido à similaridade da temperatura com a ótima
de crescimento. Esses hospedeiros não sofrem qualquer alteração decorrente
da colonização intestinal, embora ocasionalmente essas bactérias possam ser
identificadas no fígado e no trato reprodutivo (COX et al., 2009; ALTER et al.,
2011). Durante sua vida curta, de aproximadamente 47 dias, frangos de corte
contaminados não eliminam a infecção por Campylobacter spp, apesar de
produzirem anticorpos circulantes. GENIGEORGIS et al., (1986) relataram que
aves com idade avançada podem apresentar resposta imune humoral sem
colonização, sugerindo associação com eliminação da infecção.
Naturalmente, aves de um mesmo lote se contaminam com uma ou
algumas cepas de microrganismos. No entanto, com a diversidade de fontes de
contaminação por Campylobacter spp, ocorre extensa variação genética inter e
intra lotes. Mesmo que todos os lotes sejam portadores das mesmas cepas,
estes microrganismos podem sofrer variações genéticas particulares deste
gênero por dois mecanismos principais provenientes de erros de replicação do
DNA. O primeiro é proveniente de erros de polimerização em cadeias
homopoliméricas poli-G presente em vários genes conservados do gênero
Campylobacter spp, particularmente nos codificadores de enzimas transferase
e componentes da parede bacteriana. O segundo mecanismo de variação
genética também é resultado de erros de replicação. A DNA polimerase de
Campylobacter spp pode cometer erros, mesmo em regiões não-
homopoliméricas, em uma taxa de 1.9x10-6 por quilobase, o que levaria a
aproximadamente 3 mutações a cada 1000 células. Em um sistema de
produção de 10.000 aves que podem portar 108 células cada, teríamos
aproximadamente 3x105 mutações (WASSENAAR, 2011). Essas variações
nos componentes da superfície bacteriana podem ser consideradas uma
8
estratégia de evasão para o sistema imune e virulência (KARLYSHEV et al.,
2002).
Outra particularidade, é a possibilidade de apresentar respostas a
condições aeróbias e ácidas (MURPHY et al., 2003), onde o microrganismo
pode desencadear um mecanismo de conversão para formas viáveis mas não
cultiváveis, nas quais as células mantém atividade metabólica mas não podem
ser identificadas pelos métodos tradicionais (CHAVEERACH et al., 2003).
KONKEL et al., (1998) identificaram 24 proteínas de choque térmico que são
imediatamente sintetizadas após exposição à temperaturas acima da faixa
ideal de multiplicação (37-42ºC) e abaixo de 4ºC, demonstrando sua
capacidade de sobreviver e se adaptar a condições adversas.
Entre os principais hospedeiros de Campylobacter spp, as aves são o
veículo de transmissão mais importante em casos de consumo de carne e
derivados crus ou mal cozidos. WILSON et al., (2008), relacionaram ainda
outras fontes de infecção como carne bovina, ovinos, animais de companhia e,
principalmente, água e leite cru, sendo os últimos os responsáveis por surtos
de campilobacteriose. Sabe-se que a infecção horizontal pode ocorrer entre
humanos, mas não é de relevância epidemiológica (FRIEDMAN et al., 2000).
2.2 Patogenia e resposta imune a Campylobacter spp
Uma vez que um ser humano é exposto por via oral a Campylobacter,
esses microrganismos passam pelo ambiente ácido do estômago onde grande
parte das células ingeridas pode ser destruída, dependendo da capacidade de
tamponamento do alimento ingerido. Parte das células pode sobreviver devido
à ação de bombas de efluxo, especificamente das relacionadas à família de
resistência nodulação divisão celular (RND), que limitam a acumulação de
vários componentes tóxicos celulares, prevenindo a letalidade (MOZINA et al.,
2011). As bombas de efluxo continuam a atuar durante a migração pelo
intestino delgado decorrente da presença de sais biliares como o deoxicolato
de sódio, que estimulam a produção de antígenos de invasão de
Campylobacter (CiaA-H) (RIVERA-AMILL et al.,2001). Outros fatores de
ligação e adesão que mediarão o primeiro contato entre Campylobacter spp e
9
as células intestinais incluem: 1) Proteína de ligação à fibronectina (CadF); 2)
Adesina auto-transportadora (CapA); 3)Proteína de ligação periplasmática
(PEB1), com afinidade por aspartato e glutamato; e 4) Lipoproteína de
superfície (JlpA) com afinidade a proteínas de choque térmico Hsp90α (JIN et
al.,2003).
A variabilidade na sintomatologia clínica nos casos de enterites por
Campylobacter spp e a falta de correlação direta com a virulência da cepa
indicam o papel crucial da resposta imune do hospedeiro para determinar a
gravidade da doença. Neste sentido, o epitélio do intestino não só constitui uma
barreira física fundamental para proteger a mucosa subjacente a agentes
externos, mas também participa ativamente na detecção de sinalizadores
microbianos e conseqüente resposta imune inata pela produção de
quimiocinas, citocinas e peptídeos antimicrobianos (ECKMANN, 2005).
Os peptídeos antimicrobianos possuem função quimiotática
concomitante e, no caso de infecção por C. jejuni, dois grupos principais atuam
na linha de defesa do sistema imune inato: (I) as β-defensinas, que
representam a família mais importante no controle da infecção por proporcionar
efeito bactericida celular em até 30 minutos após a exposição (ZILBAUER et
al., 2007), e (II) as catelicidinas, produzidas por neutrófilos que atuam tanto no
espaço vascular quanto nos tecidos e possuem efeito antimicrobiano seletivo
contra bactérias Gram negativas, por afinidade ao lipídeo A do LPS e ao
lipooligosacarídeo (WEISS et al., 2003).
No intestino, os receptores do tipo Toll-like (TLR) têm a capacidade de
reconhecer uma variedade de padrões moleculares associados à patógenos
(PAMPs) como a flagelina (TLR-5). No entanto, devido à presença de um
sistema de glicosilação O-linked em Campylobacter spp, há uma modificação
nos resíduos de treonina ou serina da proteína flagelar, e este estímulo não
acontece (WATSON & GALAN, 2005) (Figura 3)
10
FIGURA 3 – Sistema de glicosilação O-linked em C. jejuni.
CMP – citosina monofosfato; S/T-Serina/Treonina; UDP –
Uridina difosfato
Fonte: YOUNG et al., 2007.
A adesão celular ocorre devido a particularidades do gênero
Campylobacter spp de evasão do sistema imune inato. Como exemplo,
MCNALLY et al., 2005 e MCNALLY et al., 2006 determinaram a estrutura
capsular de isolados de C. jejuni. Em relação a cepa padrão 11168, o isolado
RM 1221 continha dois açucares dificilmente encontrados em polissacarídeos
bacterianos, o 6-deoxi-d-manano-heptose e o d-xilose, o que pode estar
associado à maior capacidade de evasão do sistema imune. Algumas cepas
podem ainda, conter cápsulas com constituintes semelhantes ao ácido teicóico
e ao ácido hialurônico Essa diversidade da estrutura capsular está associada a
múltiplos mecanismos de variação de fase, um sinalizador que estimula a
expressão de um gene ou de um óperon (YOUNG et al., 2007).
A partir da evasão dos sistemas de imunidade inata e conseqüente
adesão celular às células intestinais, supõe-se que microrganismos do gênero
Campylobacter utilizem mecanismos de secreção de proteínas via aparelho
flagelar para exportar CiaB e outras proteínas de invasão celular (YOUNG et
al., 2007) que irão subverter os processos da célula hospedeira. Além da
função de ligação à fibronectina, a proteína CadF desencadeia processos de
sinalização que levam a ativação de GTPases Rac1 e Cdc 42 que induzem sua
internalização (Figura 4) (KRAUSE-GRUSZCZYNSKAE et al., 2007).
11
FIGURA 4 – Foto microscopia eletrônica da
invasão celular por Campylobacter jejuni
Fonte: KRAUSE-GRUSZCZYNSKAE et al.,
2007
A partir da invasão das células epiteliais, a resposta imune inata a
Campylobacter pode ser parcialmente estimulada por proteínas citoplasmáticas
com domínio de ligação a nucleotídeos e oligomerização (NOD1), que por sua
vez sinalizam a liberação de fator nuclear κB (fator de transcrição) que
estimulam a expressão gênica de citocinas inflamatórias no núcleo celular
(ZILBAUER et al., 2007). Este fator de transcrição, também é ativado no
momento de interação da lipoproteína de superfície (JlpA) com as proteínas de
choque térmico Hsp90α, dispostas nas células epiteliais do intestino (JIN et al.,
2003).
A manifestação clínica da doença pode variar dependendo da
virulência da cepa infectante e do estado imune do hospedeiro (ZILBAUER et
al., 2008). A maioria dos casos de campilobacteriose cursa com náuseas,
dores abdominais, diarréia aquosa transitória e fadiga, sendo que o período de
incubação que precede o desenvolvimento de diarréia é de 2 a 5 dias e,
embora a doença seja autolimitante, os sintomas podem durar até duas
semanas (YOUNG et al., 2007).
Como a enterite causada por Campylobacter spp pode apresentar uma
diarréia transitória que progride para uma diarréia sanguinolenta, toxinas
bacterianas possivelmente desempenham um papel central nesta doença
12
(DASTI et al., 2010). No entanto, até o momento, apenas uma toxina de
distensão citoletal (CDT) foi identificada. É produzida por espécies como: C.
jejuni, C. lari, C. coli, C. fetus e C. upsaliensis (JOHNSON & LIOR, 1988). São
toxinas do tipo AB2 que consistem em um complexo heterotrimérico de três
proteínas (CdtA, CdtB e CdtC) na proporção molar de 1:1:1 (FRISK et al.,
2001). Sabe-se que CdtA e CdtC são necessárias para ligação com a célula
hospedeira, enquanto CdtB é a fração ativa do complexo CdtABC (PICKETT &
WHITEHOUSE, 1999) que é injetada na célula. As porções CdtA e CdtC
permanecem na membrana da célula, enquanto CdtB é translocado para o
citoplasma da célula epitelial e transportado via complexo de Golgi para o
retículo endoplasmático e, deste, ao núcleo, via mecanismo de transporte
retrógrado (HEYWOOD et al.,2005) (Figura 5).
FIGURA 5 – Absorção e atividade da toxina
de distensão citoletal
Fonte: YOUNG et al., 2007 (adaptado).
Por sua vez, a porção CdtB demonstra atividade similar à enzima
DNAse I e realiza parada no ciclo de multiplicação celular na fase G2/M,
bloqueando a proteína reguladora central da mitose CDC2 quinase e
resultando em distensão celular e morte imediata (PICKETT &
13
WHITEHOUSE,1999). Neste sentido, a presença de CDT leva a produção de
interleucina 8 (IL-8), que sinaliza a liberação de NF-κB e recruta células
dendríticas, macrófagos e neutrófilos ao local da infecção, induzindo
inflamação no intestino (HICKEY et al., 1999).
Apesar de a doença ser auto-limitante, algumas cepas de
Campylobacter jejuni, têm sido relacionadas ao desenvolvimento da Síndrome
de Guillain-Barré, uma polineuropatia aguda de origem auto-imune,
caracterizada por paralisia ascendente (FRIEDMAN et al., 2000) que ocorre em
1 a cada 3000 infecções (RUTS et al., 2010).
2.2.1 Resposta imune humoral
A maioria das pessoas infectadas com Campylobacter desenvolve
resposta humoral a uma série de antígenos. BLACK et al (1992),
demonstraram as especificidades e cinética da resposta imune durante a
infecção de primatas e voluntários humanos, sendo que em humanos,
anticorpos circulantes são detectados de 6 a 7 dias após a infecção e
aumentam rapidamente em curto período de tempo. Imunoglobulinas séricas
específicas IgA têm pico de 7 a 10 dias após o início dos sintomas, enquanto
IgG após 3 a 4 semanas. Os níveis séricos de IgA diminuem rapidamente após
o início da doença, enquanto que os níveis de IgM e IgG permanecem
elevados por um longo período de tempo. Estima-se ainda, que os anticorpos
contra Campylobacter spp promovam aglutinação e ativação do sistema
complemento, possuem atividade bactericida e são responsáveis por
opsonização do agente promovendo fagocitose (BLASER et al., 1988).
Atualmente, não existe vacina disponível no mercado, contra a
campilobacteriose. No entanto, vários estudos estão sendo desenvolvidos no
sentido de produzir vacinas vivas atenuadas, vacinas baseadas em bactérias
mortas com ou sem adjuvantes de mucosa, vacinas de subunidades
juntamente com adjuvantes, vacinas de cepas de Salmonella atenuadas que
expressam proteínas imunogênicas de Campylobacter spp. Um detalhe que
deve ser observado, é que as preparações de vacina devem ser baseadas em
cepas que não induzam a síndrome de Guillain-Barré (JANSSEN et al., 2008).
14
2.3 Síndrome de Guillan Barré
A síndrome de Guillain-Barré é caracterizada pelo desenvolvimento de
polineuropatia aguda periférica com curso monofásico que não responde ao
uso de corticoesteróides, conseqüente de uma doença auto-imune atípica
contra tecidos do hospedeiro. Nos Estados Unidos, a síndrome tem uma
incidência estimada de 2 por 100.000 pessoas e os sintomas mais freqüentes
são: paralisia ascendente e hiporeflexia ou areflexia. Em alguns casos pode
ocorrer paralisia dos músculos associados aos mecanismos de respiração,
apresentando taxa de mortalidade de 2,7% (ALSHEKHLEE et al., 2008).
Alguns casos, estão associados a antecedentes de infecções
gastrintestinais, principalmente relacionadas a espécie Campylobacter jejuni
(HARDY et al., 2011) portadora de genes sialiltransferase (cst-II) (YUKI &
KOGA, 2006). Este patógeno possui como particularidade do gênero, lipo-
oligossacarídeo (LOS) na membrana externa formado por um lipídeo “A” ligado
a um polissacarídeo, sem o polissacarídeo O-específico naturalmente presente
em outras bactérias Gram negativas (YOUNG et al., 2007). Esta estrutura, é
semelhante aos gangliosídeos GM1 humanos e GD1a presentes em axônios
do nervo periférico, o que leva a uma reação cruzada de anticorpos do tipo
IgG1 e IgG3 (SHAMSHIEV et al., 2000). Algumas variantes genéticas
específicas foram identificadas em isolados de C. jejuni oriundos de pacientes
com síndrome de Guillain-Barré que produzem LOS com maior homologia
estrutural para gangliosídeos (VAN BELKUM et al., 2001).
A doença normalmente atinge severidade máxima em 2 a 4 semanas
após o início dos sintomas, podendo evoluir para uma polineuropatia
desmielinizante inflamatória crônica (RUTS et al., 2010). O ponto-chave para
entender os mecanismos de desenvolvimento da síndrome está relacionado à
seguinte informação: quando os nervos periféricos são devastados, o sistema
imune “percebe” o erro e para de “atacar”, deixando os processos fagocíticos e
o sistema de reparação de nervos atuarem. Se o dano se limitar à bainha de
mielina, precursores das células de Schwann proliferam e reparam os danos
com recuperação clínica do paciente em semanas. No entanto, se o dano se
estender para os axônios ou estes forem danificados, a regeneração ocorre a
15
uma taxa de 0,5 a 1 cm por semana, com recuperação clínica em meses ou até
anos e, muitas vezes, incompleta (HARDY et al., 2011) (Figura 6).
FIGURA 6 – Cronologia e intensidade da resposta imune na síndrome de
Guillain-Barré. Vermelho: início da infecção, que pode se resolver antes que os
sintomas apareçam. Verde: resposta imune-específica contra o
estabelecimento da infecção. Durante este período a apresentação de epítopos
de reação cruzada natural resultam em resposta imunológica contra antígenos
neurais (IRANA), uma segunda resposta imunológica, contra alvos neurais com
mielina e/ou lesão axonal que pode resultar em rápido estabelecimento de
tolerância. Azul: regeneração da mielina a partir de precursores de células de
Schwann.
Fonte: HARDY et al., 2011 (Adaptado)
Um ponto intrigante no desenvolvimento da síndrome, está relacionado
à resposta imune adaptativa que não responde, seja por um entendimento do
sistema imune que a resposta humoral obteve sucesso ou por
supressão/deleção de linfócitos auto-reativos (HARDY et al., 2011).
16
3. CONSIDERAÇÕES FINAIS
Apesar da evolução tecnológica no campo do diagnóstico e da
biotecnologia, microrganismos do gênero Campylobacter continuam sendo os
principais responsáveis por enterites bacterianas no mundo, intrigando
pesquisadores da comunidade científica com seus mecanismos de
patogenicidade, invasão e evasão do sistema imune. Provavelmente, a
deficiência na compreensão destes mecanismos, seja devido à
indisponibilidade de estudos com voluntários humanos, por probabilidade de
desenvolvimento da síndrome de Guillain-Barré e outras associadas.
Neste sentido, há necessidade de se desenvolver pesquisas para uma
compreensão mais rigorosa e abrangente das enterites por Campylobacter,
visando caracterizar funcionalmente genes de virulência e resistência
associados e descobrir seus mecanismos de regulação. Outra linha de
pesquisa, é iniciar o estudo de polimorfismos em genes humanos relacionados
a imunidade inata, humoral e celular, que pode direcionar os processos de
defesa contra infecção por Campylobacter.
Com este avanço, poderão ser elaborados estudos epidemiológicos da
doença, que auxiliarão na avaliação do risco de contaminação de alimentos,
principalmente carcaças de frango, visando aumentar o controle higiênico-
sanitário e implantar medidas de controle nas indústrias.
Ressalta-se que as medidas higiênico-sanitárias atualmente
implantadas segundo instruções normativas oficiais para o controle de
Salmonella, não são adequadas no controle de Campylobacter devido a
particularidades fisiológicas desse microrganismo, revelando necessidade de
adequação da legislação.
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