Características dos HTLV-1 e HTLV-2 em indivíduos infectados pelo HIV: tipos e

subtipos prevalentes, origem e disseminação e dificuldades no

diagnóstico laboratorial

Profª Drª Adele Caterino-de-Araujo

Instituto Adolfo Lutz de São Paulo

Epidemiologia Molecular de HTLV-1 e HTLV-2 em pacientes coinfectados pelo HIV de São

Paulo e de Londrina e região

S e m i n á r i o E s t a d u a l e m H T L V

Rio de Janeiro – Brasil / 19 a 22 de setembro de 2012

Mariana Cavalheiro MagriTese de Doutorado

Orientador: Adele Caterino de Araujo

Casuística

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• Trinta e quatro amostras de DNA obtidas de pacientes infectados pelo HIV/Aids, provenientes de CRT-Aids de Londrina e região (BRLO):

HTLV-1: 7 casos HTLV-2: 28 casos

• Trinta e quatro amostras de DNA obtidas de pacientes infectados pelo HIV/Aids, provenientes de CRT-Aids de São Paulo (BRSP), da rotina diagnóstica de infecção pelo HTLV do Centro de Imunologia do IAL:

HTLV-1: 24 casos HTLV-2: 10 casos

Métodos

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Genoma proviral amplificado por PCR e nested PCR para as regiões LTR, env e tax do HTLV-1 e do HTLV-2

Detecção e purificação de produtos da PCR para sequenciamento

Sequenciadores automáticos: ABI 3100 ou ABI 3130 Genetic Analyser (Applied Biosystems)

Métodos

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env LTR

Árvores filogenéticas de HTLV-1 em coinfectados pelo HIV

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LTR

tax

Árvores filogenéticas de HTLV-1 em coinfectados HIV

tax HTLV-1 em coinfectados pelo HIV

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tax HTLV-1 em coinfectados pelo HIV

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Substituições de nucleotídeos

C7401T e T7914C - 76,9% (exceção cluster B da América Latina)

C7920T, C7982T, G8231A e A8367C - 100%

• Assinatura molecular

• Duas substituições de nucleotídeos C7982T e G8231A resultaram na trocas de aminoácido A2661V e S2744N - 100%

LTR HTLV-1 em coinfectados pelo HIV – Mutações em TRE-1 e TRE-2

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LTR HTLV-1 em coinfectados pelo HIV – Mutações em TRE-1 e TRE-2

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Mutação G232A 16/24 ( 66.7% )

Dupla mutação G232A e A184G 13/24 ( 54.2% )

HTLV-1 em coinfectados pelo HIV

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Análises filogenéticas confirmaram presença do subtipo HTLV-1a, subgrupo Transcontinental A.

As sequencias agruparam em dois clusters da América Latina (cluster A e B), o que pode sugerir diferentes introduções do HTLV-1 no Brasil também nos indivíduos coinfectados pelo HIV.

O alto grau de similaridade entre as sequencias permite especular sobre uma recente introdução do HTLV-1 no país.

Todas as sequencias de HTLV-1 do estudo pertencem ao genótipo taxA e foi encontrada assinatura molecular, na tax, característica de isolados do Brasil.

Mutações no TRE-1 e TRE-2 da LTR do HTLV-1 pode ter relação com evolução clínica ou apenas representar subtipo viral que circula no Brasil.

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Árvore filogenética de HTLV-2 em coinfectados pelo HIV

Risco sexual

UDEV

UDEV

LTR

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UDEV

taxenv

Jundiaí-SP

UDEV

Árvore filogenética de HTLV-2 em coinfectados pelo HIV

(HTLV-2c)

HTLV-2 em coinfectados pelo HIV

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Na região tax do HTLV-2, houve troca de nucleotídeo que resultou na perda do stop codon e o ganho de 25 aminoácidos, característica da Tax longa encontrada em isolados do Brasil.

Análises filogenéticas confirmaram presença do subtipo HTLV-2a, variante -2c, em todas as amostras, exceto em uma que pertencia a paciente originário do Paraguai e resultou HTLV-2b.

Especula-se que houve a transmissão do vírus dos índios para os UDEV das áreas urbanas, mas a descoberta de um grupo quase que exclusivamente de UDEV no presente estudo poderia representar uma via diferente de transmissão ou uma taxa evolutiva diferente da observada no grupo de exposição sexual.

Mapa das primeiras migrações humanas

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Mapa das primeiras migrações humanas, de acordo com análises efetuadas no DNA mitocondrial

(unidades: milênios até o presente) http://www.flickr.com/photos/

Histórico do diagnóstico de infecção por HTLV-1/2 em indivíduos infectados pelo HIV

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Experiência do Instituto Adolfo Lutz

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São Paulo (1991-1992)

São Paulo (1994)

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São Paulo (2001-2004)

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Perfis de WB antes da soroconversão

ELISA 1ª, 2ª e 3ª G - 96/531 (18,1%)Hemagen, Platelia, Ortho e Murex

WB 2.4

Paraná (2002-2003)

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São Paulo (2008)

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n=1393

São Paulo (2008)

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São Paulo (2009)

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PCR em tempo real (pol) - Taq Man® System (2010)

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HTLV-1 HTLV-2 Albumina

Resultados com pacientes HIV/Aids

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33 HTLV-1/2 negativas por WB e PCR em

tempo real (pol)

33 HTLV-1/2 negativas por WB e PCR em

tempo real (pol)

Todas confirmadas por sequenciamento

Todas confirmadas por sequenciamento

2 HTLV não tipado2 HTLV não tipado

5 WB indeterminado5 WB indeterminado

67 HTLV-1/2 positivas por WB

e/ou PCR em tempo real (pol)

67 HTLV-1/2 positivas por WB

e/ou PCR em tempo real (pol)

100 amostras HIV/Aids

100 amostras HIV/Aids

54 HTLV-1/2 positivas por PCR

em tempo real (pol)

54 HTLV-1/2 positivas por PCR

em tempo real (pol)

28 HTLV-126 HTLV-2 28 HTLV-126 HTLV-2

62 HTLV-1/2 positivas por

WB

62 HTLV-1/2 positivas por

WB

32 HTLV-128 HTLV-2

3 HTLV

32 HTLV-128 HTLV-2

3 HTLV

WB vs. real-time PCR

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Parametros Western blottingPCR em tempo real (pol)

Resultado Qualitativo Semi-quantitativo

Interpretação Visual Valor de Ct

Equipamentonecessário

2 1

Tempo de trabalho 3 h 2 h

Tempo para o resultado 5 h 4 h

Reagentes 1 amostra/tira 30 amostras/placa

Custo por teste R$ 250,00 R$ 42,38

WB sensibilidade92.5%

PCR sensibilidade80.6%

Custo / Benefício

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REDUÇÃO de CUSTO ≈ 41%REDUÇÃO de CUSTO ≈ 41%

USANDO ALGORITIMO BUSANDO ALGORITIMO B

Custo-Benefício dos Algorítmos  

ALGORÍTMO A ALGORÍTMO B

 Western Blot  Custo  PCR em tempo real  Custo

 (n=100)  R$ 25.000,00  (n=100)  R$ 4.232.00

 PCR em tempo real    Western Blot  

 (n=38)  R$ 1.610,44  (n=46)  R$ 11.500,00

 Custo total  R$ 26.610,44    R$ 15.738,00

Resultados indeterminados no WB devidos a:

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Período de soroconversãoJacob et al., J Clin Virol 42 (2008) 149-155.

Imunosupressão do paciente com HIV/aids Morimoto et al., Rev Inst Med trop S Paulo 49 (2007) 225-230.

Olah et al., J Med Virol 82 (2010) 837-842.

Infecção com provírus HTLV defectivo ou com variantes de HTLV

Caterino-de-Araujo, Rev Inst Adolfo Lutz 68 (2009) 182-186.Costa e Segurado, J Clin Virol 44 (2009) 185-189.

Resultados negativos na PCR em tempo real devidos a :

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Pequeno número de células infectadas por HTLV-1/2 e baixa carga proviral (principalmente por HTLV-2)

Montanheiro et al., Virus Res 135 (2008) 22-25.

Flutuações na carga proviral durante a terapia antirretroviral

Machuca and Soriano, JAIDS Journal of Acquired Immune Deficiency Syndromes 24 (2000) 189-193.

Os ensaios de PCR em tempo real e WB são complementares e necessários para o diagnóstico de HTLV-1/2 na Aids

Proposta de Algorítmo de testes laboratoriais para HTLV

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DIAGNÓSTICO CONFIRMATÓRIO

DIAGNÓSTICO CONFIRMATÓRIO

TRIAGEM SOROLÓGICA

TRIAGEM SOROLÓGICA

Amostra de SangueAmostra de Sangue

PlasmaPlasma PBLPBL

EIA 3aG em duplicataEIA 3aG em duplicata

( - ) / ( - )( - ) / ( - ) (+) / ( - )(+) / ( - ) (+) / (+)(+) / (+)

Resultado Negativo

Resultado Negativo

Repetir em duplicata

Repetir em duplicata

(+) / ( - ) ou (+) / (+) (+) / ( - ) ou (+) / (+)

PCR em tempo realPCR em tempo real

Resultado Positivo

Resultado Positivo

Resultado Negativo

Resultado Negativo

WBWB

Resultado Positivo

Resultado Positivo

ResultadoNegativo

ResultadoNegativo

Resultado Indeterminado

Resultado Indeterminado

Solicitar nova amostra

Solicitar nova amostra

Vigilância e diagnóstico de infecção por HTLV-1 e HTLV-2 em indivíduos infectados pelo HIV

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Adele Caterino-de-Araujo1, Alexandre de Almeida1, Cláudio T Sacchi1, Maria Gisele Gonçalves1, Luis F M Brígido2, Karoline R Campos2, Mariana C Magri3,

Telma M Oshiro3, Maria Clara G G Ribeiro4, Leda F Jamal4, Maria Lucia R Mello4

1Centro de Imunologia, Instituto Adolfo Lutz2Núcleo de Doenças de Transmissão Sanguínea e Sexual, Centro de Virologia, Instituto Adolfo Lutz3Laboratório de Investigação Médica (LIM-47 e LIM-56), Hospital das Clínicas, Faculdade de Medicina da Universidade de São Paulo4Centro de Referência e Treinamento DST/Aids (CRT-DST/Aids) da Coordenadoria de Controle de Doenças (CCD) da Secretaria de Estado da Saúde de São Paulo (CCD/SES-SP)

INTRODUÇÃO

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Ano HTLV-1/2

( %)

HTLV-1

(%)

HTLV-2

(%)

Local Ref.

1998 10,1 4,0 6,1 IIER, SP Caterino-de-Araujo et al., Diag Microbiol Infect Dis 1998, 30:173-182

2001 13,4 6,0 7,4 CRT,Santos Etzel et al., JAIDS 2001, 26:185-190

2007 5,8 3,3 2,5 SP Jacob et al., Rev. Inst. Med. trop. S. Paulo 2007, 49:361-364

2009 4,7 0,6 4,1 RP (10,7%) SP (4,7%)

Neto et al., Rev Soc Bras Med Trop 2009, 42:264-270

Objetivos

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Conhecer a prevalência da infecção pelo HTLV-1 e HTLV-2 em pacientes soropositivos para o HIV em serviço especializado do estado de São Paulo;

Pesquisar marcadores imunológicos e virológicos de valor diagnóstico e prognóstico na co-infecção HIV/HTLV-1 e HIV/HTLV-2;

Contribuir para o desenvolvimento da vigilância desse agravo na população.

Delineamento experimental

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1ª fase Estudo de corte transversal com 2000 pacientes (estimativa de 5% de casos soropositivos)

Sorologia para HTLV por EIA e teste confirmatório de WB, INNOLIA e PCR em tempo real qualitativa

2ª fase Estudo longitudinal de dois anos com 100 pacientes soropositivos

Coleta de sangue nos dias de retorno para quantificação de CD4+ e CV HIV (cerca de 3 ao ano, total 6 coletas) para PCR em tempo real quantitativa

Subtipagem HIV, HTLV-1 e HTLV-2 em uma das amostras

Tropismo HIV na primeira e última amostra de sangue

Células T reg e perfil de citocinas em 15 pacientes virgens de tratamento e após HAART

Resultados esperados

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• Determinar a real magnitude da infecção por HTLV em serviço especializado de HIV/Aids

• Estabelecer o melhor teste confirmatório para esta população

• Verificar se há flutuações de carga proviral de HTLV durante HAART

• Implantar a PCR em tempo real como auxiliar no diagnóstico e monitoramento

• Determinar subtipos prevalentes de HIV e HTLV na coinfecção

• Verificar se há variação de tropismo HIV durante seguimento de coinfectados

• Determinar se existe perfil característico de citocinas e de células T reg na coinfecção HIV/HTLV-1 e HIV/HTLV-2

Coinfecção por HIV-1, HTLV-1, HTLV-2 e HCV

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37 anos, caucasiano, masculino, UDE

1997, Pneumonia por P jirovecii e sorologia positiva para HIV, iniciou HAART

(DDI, 3TC, Nelfilavir)

2002, sorologia positiva para HCV e HTLV-1 e PCR positiva para HTLV-2

2005, lipodistrofia e vasculite periférica. HAART (DDI, 3TC, Lopinavir/Ritonavir)

2011 discreta esteatose hepática com enzimas e função hepática normais

2012 nova coleta de sangue para sorologia HTLV e tipagem HIV, HTLV-1 e

HTLV-2

Valores de CD4, CD8 e carga viral de HIV

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CD4 = 287/µL (170 a 441)CD8 = 805/µL (481 a 1090)CD4/CD8 = 0.39 (0.2 a 0.6)

Resultados de WB

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p24

CSrgp46-Irgp46-II

p53

p36

p32p28p26

p19

GD21

gp21

Neg

ativo

HTL

V-1

HTL

V-2

HTL

V

Inde

term

inad

o a

Inde

term

inad

o b

Inde

term

inad

o c

HTL

V-1

e H

TLV-

2

2002 2012

HTLV-1 HTLV-1

HTLV-1 env aa sequences and hot point sites

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EVSRLNINLHFSKCGFPFSLLVDAPGYDPIWFLNTEPSQLPPTAPPLLPHSNLDHILEPSIPWKSK

LLTLVQLTLQSTNYTCIVCIDRASLSTWHVLYSPNVSIPSSSSTPLLYPSLALPAPHLTLPFNWTHC

FDPQIQAIVSSPCHNSLILPPFSLSPVPTLGSRSRRAVPVAVWLVSALAMGAGVAGGITGSMSLA

SGKSLLHEVDKDISQLTQAIVKNHKNLLKIA

N glicosilaçãoC – C ponte disulfetoG G V G G I G hot points de fusão

LO37 [GenBank JQ435912 (2002), JX280961 (2012)]

[Uniprot P23064, GenBank X56949]

aa144

aa372

[www.uniprot.org]

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APGYDPLWFITSEPTQPPPTPPPLVHDSDLEHVLTPSTSWTTKILKFIQLTLQSTNYSCMVCVDRSSLSS

WHVLYTPNISIPQQTSSRTILFPSLALPAPPSQPFPWTHCYQPRLQAITTDNCNNSIILPPFSLAPVPPPAT

RRRRAVPIAVWLVSALAAGTGIAGGVTGSLSLASSKSLLLEVDKDISHLTQAIVKNHQNILRVAQYAAQN

RRGLDLLFWEQGGLCKAIQEQCCFLNISNTHVSVLQERPPLEKRVITGWGLNWDLGLSQWAREALQTGI

TILALLLLVILFGPCILRQIQALPQRLQNRHNQYSLINPETML

HTLV-2 env aa sequences and hot point sites

LO37 [GenBank JQ435911 (2002), JX280964 (2012)]

N glisosilaçãoC – C ponte disulfetoAVPIAVWLVSALAAGTGIAGG sítio de fusão

[Uniprot P0338, GenBank K02024]

aa163

aa486

[www.uniprot.org]

PCR em tempo real (pol) para HTLV-1 e HTLV-2

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HTLV-1 HTLV-2 Albumina Ct Ct Ct Amostra 2002 31 31 24 Amostra 2012 27 29 23

20022012

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LTR

tax

Árvores filogenéticas HTLV-1

Árvores filogenéticas HTLV-2

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0.01

BRSP84-09BRSP130-09BRSP171-08BRSP172-08BRSP348-08BRLO03-02

BRLO02-02BRLO12-02BRLO21-02BRLO25-02BRLO39-02

BRLO22-02BRLO26-02BRLO05-02BRLO09-02BRLO28-02

BRLO10-02BRLO35-02BRLO49-02BRSP160-08UDI211BRLO07-02UDI72BRLO19-02BRLO43-02BRLO18-02SP4

BRLO37-02SP2BRLO24-02BRSP91-08

BRSP111-08BRLO32-02BRLO45-02

SP WVBRSP239-08BRLO29-02BRLO11-02BRLO27-02

UDI187UDIRJTIR525TIRIYO22TIRIYO26

SP319 08RP329

BRLO23-02NS291UDI86BH339

UDI81IVDAROSGuyIIKAY1KAY2

k96GUPortVsNRA

130PGab

BRLO38FOR3FOR2

PILVIET32

G2G12

Efe

env

0.01

SFIFU62NOR2NATL18

SMH1SMH2SFIFU55

PUEBRBMo

LA8ANAV DS

OkInd158IVDUros

PH230PCAMMexy17

GHKTKayapo78BRLO23-02RP329

K96BRLO09-02BRLO21-02BRLO12-02BRLO28-02

BRLO22-02BRLO31-02BRSP171-08BRSP84-09BRSP130-09

SP281BRBRLO26-02

BRSP348-08BRSP239-08Kayapo79

SP305SP WVBRLO07kayapo73BRPOA5BRPOA6BRPOA12

SP17SP510

BRPOA9BRPOA8

BRLO27-02BRSP160-08Belem02

Belem10BRAZA21BRLO19-02

BRSP319-08BRLO24-02

BRLO29-02BRSP91-08BRLO37-02BRLO18-02BH223BH315BH339

NRAEfe

LTR tax

(HTLV-2c)

Subtipagem e tropismo de HIV

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Para a subtipagem de HIV foi amplificada a região de env viral de acordo

com protocolo de Brígido et al., 2005.

Usando a ferramenta NCBI-Genotyping os isolados dos anos 2002 e 2012

foram classificados como sendo do subtipo B.

Para a determinação de tropismo foi seqüenciada a região variável do

env de HIV que contém a região V3 loop (em triplicata), segundo protocolo

de Ferreira et al., 2012.

Usando a ferramenta Geno2pheno e um cut-off de 10%, os isolados de

2002 foram classificados como (X4) e os de 2012 como (R5)

Comentários

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• As infecções por HIV-1, HTLV-1, HTLV-2 e HCV são comuns em UDEV e causam infecção crônica no hospedeiro.

• As coinfecções HIV/HCV e HIV/HTLV-1 estão associadas a pior prognóstico das doenças à elas relacionadas, enquanto a coinfecção HIV/HTLV-2 parece estar associada a progressão mais lenta para Aids.

• O paciente com quadrupla infecção HIV,HTLV-1, HTLV-2 e HCV não produziu anticorpos anti-HTLV-2, tampouco apresentou co-morbidades associadas às infecções por HTLV-1 e HCV em seguimento de 10 anos.

• A análise comparativa dos isolados retrovirias dos anos de 2002 e 2012 mostrou sequencias idênticas dos HTLV-1/2 e troca de tropismo do HIV de CXCR4 (X4, linfotrópico, formador de sincício) para CCR5 (R5, monotrópico, não formador de sincício).

Comentários

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Rio de Janeiro – Brasil / 19 a 22 de setembro de 2012

• Foram encontrados os subtipos virais: HIV-1 subtipo B, HTLV-1 subtipo Cosmopolita a, subgrupo transcontinental A, e HTLV-2 subtipo -2a (variante -2c). • Não foram detectadas mutações no envelope de HTLV-2 nem baixa carga proviral de HTLV-2, nas duas amostras de sangue e isto ressalta a importância da PCR para o diagnóstico de infecção por HTLV-2 em população HIV soropositiva.

• Apesar da intermitência HAART, as contagens de células CD4+, carga viral de HIV e função hepática estão sob controle neste paciente.

• Nós sugerimos um benefício da coinfecção HTLV-2 e a presença da variante R5 do HIV como responsáveis pelos achados clínicos deste paciente.

• Ainda, este paciente nos dá a oportunidade de conhecer as interações desses quatro vírus in vivo, e de avaliar o perfil de células T reguladoras e de citocinas na quadrupla infecção viral.

Obrigado!

Profª Drª Adele Caterino-de-Araujo

Instituto Adolfo Lutz de São Paulo

E-mail: caterino@usp.br, caterino@ial.sp.gov.br