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烷化剂、抗代谢物、抗生素、植物药有效成分、抗肿瘤金属化合物
第十七章
抗肿瘤药物(Antineoplastic agent)
第一节
烷化剂
氮芥类、乙撑亚胺类、磺酸酯及卤代多元醇类、亚硝基脲类、三嗪类、肼类
氮芥类
R NCH2CH2Cl
CH2CH2Cl
载体部分 烷基化部分
烷基化作用
N
NHN
N
O
H2NDNA 链A
N
NHN
N
O
H2NDNA 链B
+
N
Cl Cl
R
N
NHN
N
O
H2NDNA 链A
N N
N N
NH
O
NH2DNA 链B
R
Cl Cl
SN 2机制 (活性高，毒性也高)
R N
CH2−CH2−Cl
CH2−CH2−Clδ+
−Cl−
快
R N
CH2CH2Cl慢
X−
R N
CH2−CH2−Cl
CH2−CH2−X
δ+
−Cl−
快
R NCH2CH2X
慢
Y−
R N
CH2CH2Y
CH2CH2X
SN 1机制(活性较低，毒性也低)
Ar N
CH2CH2Cl
CH2CH2Cl−Cl−
慢
Ar N
CH2CH2Cl
CH2CH2
快
X−Ar N
CH2CH2Cl
CH2CH2X−Cl−
慢
Ar N
CH2CH2
CH2CH2X
快
Y−
Ar N
CH2CH2Y
CH2CH2X
Δ盐酸氮芥 (Chlormethine hydrochloride)
2-氯-N-(2-氯乙基)-N-甲基乙胺盐酸盐
CH3 NCH2CH2Cl
CH2CH2ClHCl
＊氮甲(Formylmerphalan)
(±)-N-甲酰基-对-[双(β-氯乙基)氨基]苯丙氨酸，又名甲酰溶肉瘤素
NClCH2CH2
ClCH2CH2CH2CHCOOH
NHCHO理化性质
不溶于水，碱性水溶液中易水解。甲酰胺基水解后，与茚三酮呈
色反应。左旋体活性强，但用其消旋体。
稳定性 遇光不稳定，易变成红色。
甲酰溶肉瘤素的合成
H2N OHOAc
(HOCH2CH2)2N POCl3, DMF
10-30℃(ClCH2CH2)2N CHO
C6H5CONHCH2COOH
Ac2O(ClCH2CH2)2N CH=C
NC
OC
O
C6H5
H
(ClCH2CH2)2N CH2CHNHCOC6H5
COOHHCl
Zn+HOAc(ClCH2CH2)2N CH2CH
NH2
COOH
HCOOHAc2O
(ClCH2CH2)2N CH2CHNHCHO
COOH
＊环磷酰胺(Cyclophosphamide) P-[N, N-双-(β-氯乙基)]氨基-1-氧-3-氮-2-磷杂环己烷-P-氧化物一水合物
癌得星(Endoxan, Cytoxan)
NClCH2CH2
ClCH2CH2P
O
HNO H2O
NH2HOCH2CH2
HOCH2CH2
+
PO
O O
OCH2CH2CH2NH3
稳定性
NClCH2CH2
ClCH2CH2P
O
HNO
NClCH2CH2
ClCH2CH2P
OCH2CH2CH2NH3
OO
NH2ClCH2CH2
ClCH2CH2P
O
HNOO+
白色结晶性粉末，失水液化
可溶于有机溶剂
可溶于水，水溶液不稳定，易分解
正常组织
醛脱氢酶N
ClCH2CH2
ClCH2CH2P
O
NH2O
COOH
体内过程(潜效化作用)N
ClCH2CH2
ClCH2CH2P
O
HNO
肝脏
NClCH2CH2
ClCH2CH2P
O
HNO
OH
NClCH2CH2
ClCH2CH2P
O
NH2O
CHO
正常组织
酶N
ClCH2CH2
ClCH2CH2P
O
HNO
O
肿瘤细胞
非酶途径
NClCH2CH2
ClCH2CH2P
O
OO
+CH2=CHCHO
非酶水解
NHClCH2CH2
ClCH2CH2
Δ异环磷酰胺(Ifosfamide)
NHClCH2CH2 PO
NO H2O
CH2CH2Cl
环磷酰胺的合成
N HHOCH2CH2
HOCH2CH2 ClCH2CH2Cl
POCl3, PyN P
ClCH2CH2
ClCH2CH2
Cl
ClO HO
H2N
N PClCH2CH2
ClCH2CH2O
O
HN H2O
CH3COCH3N P
ClCH2CH2
ClCH2CH2O
O
HNH2O
乙撑亚胺类 Δ塞替派 (Thiotepa)：1,1’,1”-硫次膦基三氮丙啶 S
P NN
N硫代磷酰基：替派前药，脂溶性大。
Δ六甲嘧胺(Altretamine)
2,4,6-三(二甲胺基)均三嗪，异名为HMM 抗代谢药物
N
N
N
N
N N
三乙撑三聚氰胺
N
N
N
N
N N
六甲蜜胺
亚硝基脲类
＊卡莫司汀 (Carmustine)
1,3-双(2-氯乙基)-1-亚硝基脲，又名卡氮芥，BCNU
稳定性: 酸碱性溶液中不稳定，分解出N2 和CO2 。
NNO
NH
OClCl
作用机理
NNO
NH
OCl R
NN
Cl
OH
+
R N C O
ClCH2CH2
+ N2+ OH烷基化
DNA RNHCODNA
用途：较强的脂溶性，易通过血脑屏障。
脑瘤、转移性脑瘤、中枢神经系统肿瘤及恶性淋巴瘤等
卡莫司汀的合成
H2COH
CH2NH2+
H2NC
H2NO
DMFΔ O
NH
O
NH2CH2CH2OH
HOCH2CH2NHC
HOCH2CH2NHO SOCl2 NaNO2
HCOOHClCH2CH2NHC
ClCH2CH2NHO
ClCH2CH2NC
ClCH2CH2NHO
NO
甲磺酸酯类及卤代多元醇类 ＊白消安(Busulfan)
1,4-丁二醇二甲磺酸酯，又称马利兰
CH2CH2OSO2CH3
CH2CH2OSO2CH3
作用机理
CH3 SO
OO (CH2)4 O S
O
OCH3 + R NH2 CH3 S
O
OO (CH2)3 CH2
O
NH2 R
SO
OCH3
CH3 SO
OO (CH2)4 NH R + H + O S CH3
O
O
卤代多元醇
BrCH2 COH
HCOH
HCH
OHCH
OHCH2Br BrCH2 C
OH
HCH
OHCH
OHCOH
HCH2Br
二溴甘露醇Dibromomannitol
二溴卫矛醇Diboromodulcilol
H2C CO
HCH
OHCH
OHC
O
HCH2 H2C C
O
HCH
OAcCH
OAcC
O
HCH2
脱水卫矛醇Dianhydrogalactitol
双乙酰脱水卫矛醇Diacetylanhydrogalactitol
一、氮芥类
NClCH2CH2
ClCH2CH2CH2CHCOOH
NHCHO＊氮甲
＊环磷酰胺
NClCH2CH2
ClCH2CH2P
O
HNH2OO
Δ异环磷酰胺
NHClCH2CH2 PO
NO H2O
CH2CH2Cl
二、乙撑亚胺类 Δ塞替派
SP NN
N
三、亚硝基脲类
＊卡莫司汀 NNO
NH
OClCl
四、甲磺酸酯类
＊白消安CH2CH2OSO2CH3
CH2CH2OSO2CH3
烷化剂小结
碱性易水解
去甲酰基, 茚三酮显色
左旋体强，用消旋体
遇光不稳定
失水液化前药水液易水解
前药
酸碱放出N2 和CO2
第二节
抗代谢药物
嘧啶拮抗剂
嘌呤拮抗剂
叶酸拮抗剂
嘧啶拮抗剂
尿嘧啶衍生物
＊氟尿嘧啶(Fluorouracil)
5-氟-2,4(1H,3H)-嘧啶二酮，异名为5-FU
HN
NH
OF
O在水中和有机溶剂中溶解度不大。
可溶于稀盐酸和稀氢氧化钠溶液。
含两个氮原子，pKa 8.0, 13.0。
作用机理
HN
N
O
ODRP
Nu Enz+
5-氟尿嘧啶脱氧核苷酸
胸腺嘧啶合成酶
HN
N
O
ODRP
Nu Enz
N
NN
N
N COGlu
H2N
OH
5,10-次甲基四氢叶酸
N
NN
N
CH2HN COGlu
H2N
OH
HN
N
O
ODRP
Nu Enz
F N
NN
N
HN COGlu
H2N
OH
HN
N
O
O
CH3
DRP
Nu Enz
胸腺嘧啶脱氧核苷酸
F F
稳定性
HN
NH
OF
O+ HSO3
HN
NH
OF
O SO3
HSO3
HN
NH
OF
O
HN
NH
O
O SO3
− F
−OH
OF
O
NH
SO3
NH2
O
1M
−OHO
F
O
NH
H
NH2
O或 O
F
O
NH2
H
1M
ClCH2COOC2H5 FCH2COOC2H5
OHC CH COOC2H5F
C CNaO
H FCOOC2H5
NH2
NHCH3O+
NaO
C2H5OOC FN
N
OHF
CH3O
HN
NH
O
O
F
氟脲嘧啶的合成KF
CH3CONH2
HCOOC2H5
CH3ONa
CH3ONa
ΔCH3OH HCl
H2O
Δ卡莫氟(Carmofur)
前药HN
N
OF
OCONHC6H13
HN
N
OF
O
O
N
N
OF
O
O
Ο
替加氟 (喃氟啶，呋氟尿嘧啶)
双氟尿嘧啶 (双喃氟啶)
胞嘧啶衍生物 ＊盐酸阿糖胞苷 (Cytarabine hydrochloride)
1β-D-阿拉伯呋喃糖基-4-氨基-2(1H)-嘧啶酮盐酸盐
N
NO
NH2
OHO
OH
HO
HCl
体内转化为三磷酸阿糖胞苷，其抑制DNA 多聚酶及
少量掺入DNA，阻止DNA合成
N
N
NH
OHO
OH
O
环胞苷 (Cyclocytidine)
阿糖胞苷中间体，代谢慢，作用时间长
其抑制DNA 和蛋白质的合成
用途急性粒细胞白血病
N
N
NH2
OHO
OH
F
F
O
吉西他滨 (Gemcitabine)
用途中、晚期非小细胞肺癌
嘌呤拮抗剂 ＊巯嘌呤(Mercaptopurine)
6-嘌呤巯醇一水合物，异名6-MP
SH
N
N NH
NH2O
遇光易变色，极微溶于水和醇，几乎不溶于乙醚。
性状及稳定性
磺巯嘌呤钠
N
N
S SO3Na
2H2ON
N
Na
磺巯嘌呤钠，溶癌呤
Sulfomercaprine sodium
6-巯基嘌呤-S-磺酸钠二水合物
Sodium 6-mercaptopurine-S-sulfonate dihydrate
体内转化为硫代次黄嘌呤核苷酸，抑制腺酰琥珀酸合成酶，阻止
肌苷酸转为腺苷酸，抑制DNA和RNA的合成。
NH2
NH2S CN
C2H5OOC+
EtONaEtOH
N
N
OH
HS NH2
N
N
OH
HS NH2
NO
N
N
OH
HS NH2
NH2 N
N
OH
NH2
NH2 N
N
OH
NH
N N
N
SH
NH
N
6-MP
N
N
S
NH
N N
N
S
NH
N N
N N
N
S
Na
SO3Na
+ 6-MP2H2O
巯嘌呤及磺巯嘌呤钠的合成
NaNO2, HCl
pH3-4Na2S2O4
NaOH
Na2CO3
NiHCOOH PS5
I2[O]
Na2SO3
H2O
叶酸拮抗剂
叶酸(Folic acid)
OH
N
N N
N
H2N
NH
NH
COOH
COOH
O
NH2
N
N N
N
H2N
NH
NH
COOH
COOH
O氨基碟呤
＊甲氨蝶呤(Methotrexate, MTX)
L-(+)-N-[对-[[(2,4-二氨基-6-蝶啶基)甲基]甲胺基]苯甲酰基]谷氨酸
NH2
N
N N
N
H2N
NCH3
NH
COOH
COOH
O
理化性质：几不溶于水、醇、氯仿等，易溶于稀碱稀酸
稳定性：强酸性溶液中易水解失活
NH2
N
N N
N
H2N
NCH3
NH
COOH
COOH
O
H2N
COOH
COOH
NH2
N
N N
N
H2N
NCH3
O
OH+
甲氨碟呤的合成
N
N
NH2NH2
NH2H2N2H2O
BrCH2CH(Br)CHOK3Fe(CN)6, pH3-3.5
NH2
N
N N
N
H2N
CH2Br
NHCH3
CONHCHCH2CH2COOHCOOH
pH1.7
NH2
N
N N
N
H2N
NCH3
NH
COOH
COOH
O
甲氨碟呤解毒剂 亚叶酸钙, 甲酰四氢叶酸钙 Calcium folinate
O
N
NH
NH
N
H2N
NH
NH
COOCa/2COOCa/2
O
CHO
5H2O
抗代谢药物小结
HN
NH
OF
O
＊氟尿嘧啶 ＊盐酸阿糖胞苷
N
NO
NH2
OHO
OH
HO
HCl
＊巯嘌呤
SH
N
N NH
NH2O
NH2
N
N N
N
H2N
NCH3
NH
COOH
COOH
O＊甲氨蝶呤
两性
亚硫酸钠溶液中不稳定
活性：三磷酸阿糖胞苷
溶解度差
橙黄色结晶性粉末两性强酸水解失活
第三节
抗肿瘤天然药物
抗肿瘤抗生素 多肽类抗生素：放线菌素D(更生霉素)、博来霉素(争光霉素)
醌类抗生素：丝裂霉素C、阿霉素、柔红霉素等。
肽类抗生素 放线菌素D (Dactionmycin D，更生霉素)
O N
CH3
CH3
O
CHN
O
CO
HN CH
CHNH2
O
O
NH
NH
C3H7
C3H7
ON
ON
ONCH3
CH2
ONCH3
CH2
O
O
N
N
CH3CH3
O
O
CH3 C3H7
O
CH3 C3H7
O
L-苏氨酸 D-颉氨酸 L-脯氨酸 N-甲基甘氨酸 L-N-甲基颉氨酸
作用机理
博来霉素
N N
HN
O NH2 NH2NH2
O
H2NCH3
O
HN NH
OHO
O
NH
NCH3
CH3 HN
OHO CH3
NH
O
SN S
N R
O
O OO
OHOHOH
O
NH2O
OHHO
OHR= N
H
CH3
NH
DNA键合部位
醌类抗生素 丝裂霉素C (Mitomycin C)
O
O
H2N
H3C N
OCH3
NH
OCONH2
OH2N
H3C N
OCH3
NH
OCONH2
O
O
O
H2N
H3C N
OCH3
NH
OCONH2
OHH2N
H3C N NH
OCONH2
OH
OHH2N
H3C NOH NH2
DNA
OH2N
H3C NO NH2
DNA+ HO2
2H酶
作用机理
[H]酶
MeOH DNA DNA
OHH2N
H3C N
OCH3
NH
OCONH2
OH
O阿霉素(Doxorubicin)O
OMeO OH
OH
CH2OH
O
O
OH
O
OH
CH3NH2
构效关系 C13 羰基和C9 羟基与DNA双螺旋碱基对产生氢键
C9 和C7 手性以及C9 羟基不能随意改变
N-O-O三角形环状结构有利于进入肿瘤细胞
O
O N
6A3A
8A
O
OCH3OOH
OH O
OH
OH
OOHH3C
NH2
R
碱性水溶液不稳定
乳腺癌、甲状腺癌、肺癌、卵巢癌、肉瘤等
酸性酚羟基和碱性氨基
脂溶性蒽环配基和水溶性柔红糖胺易进入肿瘤细胞
Δ米托蒽醌 (Mitoxantrone)
O
OH O HN
HNOH
HN OH
NH
OH
抗肿瘤的植物药有效成分
O喜树碱(Camptothecin) N
N
O
O
OC2H5 OH
抑制DNA和RNA合成，用于晚期乳
腺癌、非何杰金病淋巴瘤和成人急性
非淋巴细胞白血病复发
Δ依托泊苷(Etoposide, VP-16)
O
OO
O
CH3OOH
OCH3
OOOH
OOCH3
HO
Δ替尼泊苷(Teniposide, VM-26)
O
OO
O
CH3OOH
OCH3
OOOH
OO
HOS
O长春新碱(Vincristine)
NH N
N
CH3H
OHOCOCH3
CH3OH C2H5
COOCH3
N
CH3OOC
OH
C2H5
H
O紫杉醇(Taxol)OCH3COO OH
OOAc
H
OCOOHO
O
NH
O
OH
作用于DNA拓扑异构酶II： 切断DNA双链，连接后改
变DNA超螺旋状态
抗有丝分裂的药物：
在微管蛋白上有两个
结合点
抗有丝分裂的药物：
作用于聚合状态微管
卵巢癌、乳腺癌及非小细胞肺癌
O
OMeO OH
OH
CH2OH
O
O
OH
O
OH
CH3NH2
7
9*
*HCl
盐酸多柔比星
抗肿瘤天然药物小结
米托蒽醌
O
OH O HN
HNOH
HN OH
NH
OH
长春新碱
NH N
N
CH3H
OHOCOCH3
CH3OH C2H5
COOCH3
N
CH3OOC
OHC2H5
H
O
OO
O
CH3OOH
OCH3
OOOH
OOCH3
HO
依托泊苷 替尼泊苷
O
OO
O
CH3OOH
OCH3
OOOH
OO
HOS
紫杉醇OCH3COO OH
OOAc
H
OCOOHO
O
NH
O
OH
＊顺铂(Cisplatin)
(Z)-二氨二氯铂 PtCl
ClNH3
NH3
第四节
金属配合物抗肿瘤药物
稳定性
稳定。170℃转为反式,270℃熔融分解成金属铂水溶液不稳定, 逐渐水解
并转化为反式, 生成水合物
H2O
Cl−Pt
Cl
ClNH3
NH3Pt
Cl
OH2+NH3
NH3 Cl
H2OPt
OH2+
OH2+NH3
NH3
PtO
ONH3
NH3Pt
NH3
NH3Pt
O
ONH3
NH3Pt
NH3
NH3
NH3
NH3
铂配合物的作用机理
Pt
H3N
G
NH3
G 3'5'
C C 5'3'
Pt
H3N
G
NH3
A 3'5'
T C 5'3'
Pt
H3N
G
NH3
G 3'5'
C C 5'3'
N
N
顺铂的合成
Pt
Cl
ClCl
ClCl
Cl K2Pt
Cl
ClCl
Cl K2
NH4Ac, KCl
pH7, ΔPt
Cl
ClH3N
H3N
NH2NH2HCl
or K2C2O4
Δ卡铂(Carboplatin)Pt
NH3
NH3 O
OO
O铂配合物的构效关系
中性络合物一般比离子络合物活性高。
烷基伯胺或环烷基伯胺取代顺铂中的氨，增加疗效。
双齿配位体代替两个单齿配位体，活性增加(顺、反)。
取代基配位体要有适当的水解速率。
水解速率与药物活性的关系：
NO3- > H2 O > Cl- > Br- > I- > N3
- > SCN- > NH3 > CN-
高毒性
活性
非活性
低毒性
平面正方形和八面体构型活性高于其它构型。
第五节
其他抗肿瘤药物
O他莫昔芬(Tamoxifen)
N,N-二甲基-2-[4-(1,2-二苯基-丁烯-1-基)苯氧基]乙胺
O N
Δ昂丹司琼(Ondansetron)
NCH3
O N NR
乳腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌
3-手性碳为R构型, R>S，使用外消旋
1,2,3,9-四氢-9-甲基-3-[(2-甲基-1H-咪唑-1-基)
甲基]-4H-咔唑-4-酮盐酸盐二水合物
强效高选择5-HT3 受体拮抗剂
