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Cosa c’è nei vaccini:
eccipienti, additivi e altro?
Franco Giovanetti
ASL CN2 Alba Bra - Regione Piemonte
Sfatare i miti
Ora incollo sul paraurti un
adesivo controle vaccinazioni
Mettilo tra“La terra
è piatta” e “L’evoluzione è un falso”
Eccipiente/Additivo
• Una sostanza di per sé
farmacologicamente inerte
• Quando è usata in combinazione con
principi attivi, può produrre diversi benefici
Eccipienti/Additivi dei vaccini
• Adiuvanti
• Antimicrobici/Conservanti
• Stabilizzanti
• Tamponi (Buffers)
• Altre sostanze chimiche
Che cosa fanno gli adiuvanti?
• Incrementano e modulano la risposta immune senza avere di per sè uno specifico effetto antigenico
• Incrementano l’uptake da parte delle cellule presentanti l’antigene
• Attivano le cellule presentanti l’antigene
• Inducono la produzione di citochine e complemento
Al nel latte
• Latte materno: range 5 – 380 mcg Al/L con un
valore centrale intorno a 40 mcg/L
• Latte in polvere per neonati/lattanti: in media
225 mcg Al/L
• Latte di soia (formulazione per neonati/lattanti):
460 – 930 mcg/L
Sali di Al
• Alluminio idrossido: non è propriamente
Al(OH)3, in realtà è AlOOH (ossi-idrossido
di alluminio [composto cristallino])
• Alluminio fosfato: alcuni gruppi ossidrilici
dell’Al idrossido sono sostituiti da gruppi
fosfato
Come fanno gli adiuvanti a base di Al a
potenziare la risposta immune?
Tre ipotesi
• Meccanismo di deposito (spiegazione controversa): l’antigene è rilasciato lentamente al fine di stimolare la produzione di anticorpi
• Reclutamento di vari tipi di leucociti (neutrofili, eosinofili,macrofagi, monociti e cellule dendritiche) in corrispondenza del sito d’iniezione
• Facilitazione dell’immunità umorale attraverso le risposte immuni di tipo Th2
Farmacocinetica del fosfato di Al
Mitkus RJ et al. Updated aluminum pharmacokinetics following infant exposures through diet and vaccination. Vaccine 2011;29:9538– 9543
MRL= Minimal Risk Level
Farmacocinetica dell’idrossido di Al
Mitkus RJ et al. Updated aluminum pharmacokinetics following infant exposures through diet and vaccination. Vaccine 2011;29:9538– 9543
MRL= Minimal Risk Level
Profilo di sicurezza degli adiuvanti
a base di Al
“We found no evidence that aluminium salts in vaccines cause
any serious or long-lasting adverse events”.
• The FDA analysis indicates that the body burden
of aluminium following injections of aluminium-
containing vaccines never exceeds safe US
regulatory thresholds
• GACVS concludes that this comprehensive risk
assessment further supports the clinical trial and
epidemiological evidence of the safety of
aluminium in vaccines.
Miofascite macrofagica (MMF)
• Lesione istopatologica di origine ignota, reperita tramite biopsia del muscolo deltoide in soggetti adulti
• Le biopsie muscolari mostrano infiltrazione del tessuto muscolare ad opera di macrofagi PAS-positivi contenenti inclusioni cristalline
• Ipotesi: la MMF potrebbe rappresentare una inusuale reazione alla somministrazione i.m. di vaccini contenenti sali di Al?
• La MMF è stata osservata quasi esclusivamente in Francia
MMF e malattia sistemica
• MMF è stata rilevata in pazienti sottoposti a biopsia del muscolo deltoide in seguito a mialgie diffuse, artralgie o debolezza muscolare
• Alcuni autori (soprattutto francesi) hanno postulato una sindrome (FMMS), che include MMF e sintomi clinici sistemici (mialgia, affaticamento cronico, disfunzione cognitiva)
• Non ci sono dati che dimostrano una relazione causale
• Mancano dati convincenti su un possibile meccanismo patogenetico
ASIA syndrome (Autoimmune/Autoinflammatory
Syndrome Induced by Adjuvants)
Hawkes D et al. J Autoimmunity 2015;59:77-84.
ASIA: i criteri diagnostici sono deboli
Hawkes D et al. J Autoimmunity 2015;59:77-84.
• "Più ricerca è necessaria per determinare qual è il meccanismo biologico alla base dell’ASIA (se ne esiste uno )"
• “Qual è la finestra temporale da considerare? Forse 6 settimane? "
• "Gli attuali criteri diagnostici devono essere più specifici"
• "I criteri devono essere raffinati per individuare la dose di adiuvante necessaria per determinare la patologia... .senza tale modifica, tutti i casi di tossicità da metalli potrebbero ragionevolmente essere classificati come ASIA"
• "Anche se accogliamo con favore la discussione su condizioni come l'ASIA, non crediamo che questa sia una diagnosi valida"
Adiuvanti più recenti
• MF59 (un vaccino influenzale stagionale e
un vaccino pandemico 2009)
• AS04 [ MPL+ Al salt]: Monophosphoryl
lipide A, derivato non tossico del
lipopolisaccaride di Salmonella minnesota
R595 (Vaccino bivalente HPV; vaccino
HBV per pazienti IRC in dialisi)
MF59
• Componente principale: squalene
• Fonti naturali: olio di fegato di squalo; si trova naturalmente nei tessuti umani
• Incrementa il reclutamento e l’attivazione delle cellule presentanti l’antigene
• Promuove l’uptake dell’antigene e la migrazione delle cellule ai linfonodi
ASO4 - Monophosphoryl lipide A
Unger JK,
Peters H.
Kidney Int.
2008;73:799-
801
AS04 stimulates TLR-4 by increasing antigen presenting cells maturation and
Th1 responses.
Condizioni avverse che compromettono
la stabilità dei vaccini
• Freeze-drying process (per quei vaccini che sono liofilizzati): una serie di stress si verifica durante il processo di liofilizzazione
• Aderenza alla parete della fiala: alcuni additivi prevengono l’adesione
• Calore: tutti i vaccini sono sensibili al calore, anche se in misura diversa, a seconda del tipo di antigene
Gelatina
• Alcuni vaccini contengono gelatina come
stabilizzante
• In vaccini vivi, la gelatina idrolizzata
(= gelatina a basso peso molecolare) protegge le
particelle del virus legandosi ad esse e
migliorandone quindi la stabilità
Gelatina ad alto
peso
molecolare
(>100,000 Da)
Gelatina a
basso peso
molecolare
(max 5,000 Da)
Idrolisi
Minori probabilità
di reazioni IgE-
mediate alla
gelatina
Incidenza più elevata di
reazioni di ipersensibilità di
tipo immediato alla gelatina
Albumina
• L’albumina sierica umana proviene da
donatori di sangue screenati; il processo di
fabbricazione elimina il rischio di
trasmissione di agenti patogeni
• Alcuni vaccini vivi contengono albumina
umana ricombinante (rHA) prodotta in
cellule di lievito da DNA ricombinante
Funzioni dell’albumina
• Inibisce l’adesione delle proteine del
principio attivo al contenitore
• Impedisce l'aggregazione proteica
• Stabilizza la struttura conformazionale
delle molecole proteiche
Altri stabilizzanti
• Buffers (per esempio, tampone fosfato): per
mantenere un determinato intervallo di pH
• Sali (ad esempio, NaCl): per ottenere tonicità
• Zuccheri (saccarosio, lattosio), aminoacidi
(glicina, acido glutammico)
• Polisorbato (Tween 80) è un emulsionante
(tensioattivo). Si trova in molti alimenti e
ingredienti di vari farmaci somministrati per via
orale o parenterale. Una quantità giornaliera di
10 mg / kg di peso può essere assunta senza
alcun rischio.
Conservanti
• Aggiunti ai vaccini dal 1930
• Nel 1916: 4 morti, 68 gravi infezioni sistemiche e
26 ascessi locali in seguito alla somministrazione
di un vaccino multidose contro il tifo contaminato
da Staphylococcus aureus
• Storicamente, sono tre i conservanti più utilizzati:
• thimerosal
• fenolo
• 2-fenossietanolo
Molti vaccini moderni sono senza conservanti
Thimerosal (thiomersal)
• Non più in uso, tranne che nelle preparazioni multidose (ad esempio, vaccino pandemico 2009 multidose)
• Thimerosal contiene metilmercurio, che viene escreto più velocemente del metilmercurio
• Diversi studi epidemiologici (compresi studi di coorte e studi caso-controllo) non hanno trovato un aumento del rischio di autismo e altre patologie del SNC nei bambini vaccinati con i prodotti contenenti thimerosal.
Formaldeide• Utilizzato per inattivare i virus e per detossificare
tossine batteriche (ad esempio, la tossina difterica)
• La formaldeide viene diluita durante il processo di fabbricazione del vaccino
• I quantitativi residui di formaldeide possono essere trovati in alcuni vaccini
• In un piccolo numero di vaccini è ancora presente come conservante, ad una concentrazione non superiore a 0,1 mg.
Alte concentrazioni di formaldeide possono
danneggiare il DNA, ma ...
• La formaldeide è un intermedio nel metabolismo umano
• Gli esseri umani hanno 2,5 mcg di formaldeide/ml nel sangue
• Supponendo che un bambino di 2 mesi abbia un peso medio di 5 kg e un volume di sangue medio di 85 ml / kg…
• ... la quantità totale di formaldeide che si trova naturalmente nel suo sangue è di 1,1 mg
• 1,1 mg è un valore dieci volte maggiore di quello contenuto in qualsiasi vaccino
Offit P. Pediatrics 2003;112:1394-1401
Antibiotici
• Molti vaccini contengono tracce di antibiotici
• Gli antibiotici sono usati durante il processo di fabbricazione per prevenire la contaminazione accidentale con batteri
• Gli antibiotici nei vaccini (neomicina, streptomicina o polimixina B) non sono quelli di solito dati ai bambini
• Gli antibiotici che hanno più probabilità di causare gravi reazioni allergiche (ad esempio, penicilline, cefalosporine etc.) non vengono utilizzati nella produzione di vaccini
• Pertanto, i pazienti con allergia agli antibiotici comuni possono essere vaccinati
Impurità metalliche nei vaccini?
• Nel loro libro, Montanari e Gatti affermano di
aver trovato nanoparticelle metalliche in alcuni
vaccini da loro esaminati con uno speciale tipo
di microscopio elettronico (ESEM)
Domande che attendono una risposta
• I risultati (peraltro ottenuti in un laboratorio privato: Nanodiagnostics Srl) sono riproducibili in altri lab. dotati della stessa strumentazione?
• Se fosse confermata la presenza di nanoparticelle metalliche nei vaccini, quale sarebbe la loro origine?
• Se fosse confermata la presenza di nanoparticelle metalliche nei vaccini, quali potrebbero essere gli effetti sulla salute?