PLEUREZIA SEROFIBRINOASA TUBERCULOASAPleurezia tuberculoasa reprezinta o reactie exsudativa (de

natura alergica), consecutiva diseminarii bacilului tuberculos la nivelul seroasei pleurale. In diagnosticul acestei afectiuni este necesara mai intii recunoasterea acestei afectiuni este necesara mai intii recunoasterea prezentei lichidului in cavitatea pleurala apoi demonstrarea naturii lui exsudative si inflamatorii, ulterior urmarindu-se confirmarea etiologica certa.

Dovezile necesare pentru fiecare etapa sint:I. Revarsat lichid pleural: semne de suspiciune: junghi de

parte afectata, cu reducerea excursiilor costale (cedeaza pe masura acumularii lichidului), dispnee (initial prin durere apoi prin acumulare de lichid), diminuarea sau disparitia vibratilor vocale, matitate sau disparitia rezonantei - dupa cantitatea de lichid, diminuarea sau disparitia murmurului vezicular; semne de mare probitate: radiologic se releva o opacitate de intensitate costala, omogena, ocupind baza si sinusul costo- diafragmatic, cu inaltime variabila in functie de marimea exsudatului: certitudinea: extragere de lichid la toracenteza.

II. Exsudat pleural: probabil proteine totale peste 30 gr.% (reactia Rivalta nu are fiabilitate ! ) ; sigur raport proteine pleurale/proteine serice > 0,5: LDH pleural > 2/3 limita serica normala; LDH pleural / LDH seric >0,6.

III. Natura tuberculoasa: suspiciune: context epidemiologic evocator (bolnav din focar tbc sau cu contact relativ recent), navetist sau recent transplantat in oras, alti factori de risc pentru tuberculoza, IDR la tuberculina pozitiv; probabil: debut acut in plina stare de sanatate aparenta sau debut progresiv la o persoana cu factori de risc de tuberculoza, uneori cu leziuni radiologice apicale nodulare, cu exsudat limfocitar si cu notiunea unui salt tuberculinic: sigur: leziuni de tip granulom epitelioid (nu neaparat cu cazeificare!), punerea in evidenta in lichid sau pe piese de biopsie a M.tuberculosis (examen direct sau cultura).

Diagnosticul pozitiv de revarsat pleuralRecunoasterea prezentei unui revarsat pleural in marea

cavitate este de obicei destul de usoara si se face prin punerea in evidenta a sindromului pleuretic:

1. Simptome functionale evocatoare: - durere pleurala - raportata la perete in dreptul leziunilor pleurale ("junghi"), cu debut brusc, accentuata si indoire a trunchiului si evoluinnd catre atenuare odata cu acumularea lichidului;- dispnee - initial din cauza durerii si apoi pierzindu-si caracterul dureros si accentuindu-se prin cresterea epansamentului pleural (se accentueaza acum in decubit controlateral);- tuse seaca, chintoasa, accentuata de schimbarea pozitiei.

2. Sindrom fizic:- diminuarea miscarilor respiratorii de partea afectata, uneori cu largirea spatiilor intercostale:- matitate la percutie, uneori cu oarecare mobilitate a limitei superioare in functie de pozitia bolnavului; in pleureziile in cantitate

mica este pusa mai bine in evidenta posterior, in revarsatele medii limita superioara deseneaza o curba parabolica (Damoiseau) cu virf axilar, in revarsatele mari intreg hemitoracele este mat;- abolirea vibratiilor vocale in aria matitatii;- (eventual) suflu pleuretic: indepartat, voalat, expirator la limita superioara a epansamentului;- semne "ezoterice": egofonie (timbru particular tip "behait" al transmisiei vocii) si pectorilocvie afona (soapta bolnavului se transmite net la ascultatie).

In revarsatele mari este foarte important de pus in evidenta deplasarea organelor de vecinatate: virful cordului (palpare + ascultatie), marginea inferioara a ficatului (palpare + percutie), spatiul lui Traube (percutie).

Expresia clinica a pleureziilor inchistate este disimulata si inselatoare:- pleurezia interlobara da arareori o matitate in esarfa, are ascultatie saraca;- pleurezia diafragmatica se poate insoti de o iradiere particulara a durerii: in umar (cind este iritata partea centrala a diafragmului respectiv) sau in abdomenul superior (cind este iritata partea periferica a diafragmului); uneori apare sughit;- pleurezia mediastinala este rara, se poate insoti clinic de sindrom mediastinal;- pleurezia inchistata apical poate da un sindrom Claude - Bernard Horner sau un sindrom cubital.

Precizarea mai exacta a topografiei revarsatului o da examenul radiologic.

Clasic (1000 - 15000 ml. lichid): opacitate difuza si omogena, mai mult sau mai putin densa, ocupind in intregime baza si sinusul costodiafragmatic, cu limita superioara sub forma de menisc concav in sus si inauntru prelungindu-se superior catre axilaa pe cliseul de fata si posterior pe cliseul de profil.

In revarsatele mici sau incipiente se poate mentine configuratia normala a hemidiafragmului, cu opacifierea numai a sinusului costofrenic posterior - vizibila pe profil; in revarsatele mari intreg hemitoracele poate fi opacifiat omogen, cu impingerea traheii si cordului pe partea opusa.

Uneori, in stinga, greutatea lichidului determina fenomenul de inversiune diafragmatica: impingerea in jos a camerei cu aer a stomacului si aspect concav a marginii superioare a diafragmului. Radioscopic, inversiunea diafragmatica se manifesta printr-o respiratie paradoxala, cu ridicare in inspir si coborire in expir si punerea ei in evidenta impune toracenteza de urgenta.

De remarcat ca limita superioara a unei efuziuni libere nu este in mod real dispusa conform curbei Damoiseau, ci este totdeauna orizontala. De fapt, latero-toracic nivelul de sumatie este mai mare, razele X trebuind sa strabata mai mult lichid decit in partile mijlocii ceea ce da o densitate radiologica sporita. Ca urmare, in practica, nivelul lichidului este indicat mai bine de percutie, semnele radiologice putind insela - ceea ce explica de ce

toracenteza poate aduce lichid la un nivel superior umbrei radiologice.

Uneori lichidul, desi liber in marea cavitate si aflat in cantitate medie (1000 ml), se dispune numai infrapulmonar. Aceasta forma particulara de pleurezie subpulmonara sau infrapulmonara se poate recunoaste pe baza:- ridicari aparente a conturului unui hemidiafragm;-in incidenta PA apexul unui diafragm este mai lateral decit uzual, aproape de jonctiunea treimii medii cu treimea laterala si de aici panta coboara brusc spre unghiul costofrenic;- pe stinga exista o opacitate groasa (mai mare de 2 cm) intre transparenta pulmonara si camera cu aer a stomacului;- in profil limita inferioara a scizurii apare neta, ingrosata la jonctiunea cu efuziunea infrapulmonara;- culcind bolnavul pe partea afectata si efectuind o radiografie postero-anterioara in aceasta pozitie, lichidul (fiind liber) difuzeaza ca o banda opaca latero-toracica.

Lichidul liber in cavitatea pleurei isi modifica umbra cu diverse pozitii radiologice si, folosind aceasta proprietate, ingrosarea pleurala poate fi exclusa simplu prin compararea imaginilor radiologice luate in ortostatism si in pozitie laterala culcata.

Pozitia laterala culcata ajuta la punerea in evidenta a unei cantitati mici de lichid. Lichidul este evidentiat ca o densitate omogena cu margine superioara orizontala situata intre peretele toracic decliv si plamin. Daca grosdimea acestei opacitati este mai mare de 1 cm inseamna ca se poate practica cu succes toracenteza, fiind destul de mult lichid.

Epansamentele inchistate sint "capcane radiologice":-pleureziile interlobare apar din fata ca opacitati cu limite imprecise sau uneori ovalare, pseudotumorale si iau un aspect caracteristic din profil, prin racordarea lor de topografia scizurala, aspect net conturat, fuziform sau in bisac. Diferentierea lichidului incapsulat in jumatatea inferioara a marii scizuri drepte de o atelectazie a lobului mediu este uneori dificila. Trei aspecte insa o pot sugera: a) opacifierea concomitenta a scizurii orizontale; b) nu afecteaza (pe incidenta PA) marginea dreapta a inimii si c) are amindoua marginile convexe (in atelectazie pot fi drepte sau concave);- pleureziile axilare dau o umbrta fuziforma placata pe peretele toracic iar- pleureziile apicale dau o opacitate ce coafeaza virful sau o falsa imagine de condensare, cu limita inferioara concava in jos.

Ultrasonografia toracica faciliteaza precizarea unui revarsat localizat, stabilind daca densitatea pleurala este fluida sau solida. In plus, ajuta foarte mult la precizarea locului celui mai potrivit pentru efectuarea toracentezei.

Diagnosticul de revarsat lichidian pleural este probat indubitabil numai de extragerea de lichid la toracenteza. Punctia afirma prezenta lichidului si recunoaste aspectul lui macroscopic (serofibrinos, citrin, serohematic sau chiliform); ea permite

efectuarea unor examene citologice, bacteriologice si biochimice a lichidului pleural si constituie in acelasi timp un act terapeutic.

De la inceput apare necesitratea diferentierii nete intre transsudate si exsudate, deoarece demonstrarea unui transsudat implica restringerea sferei etiologice (Tabel 1). Testul cel mai util necesar in practica pentru aceasta diferentiere este estimarea cantitativa (si nu calitativa prin reactia Rivalta !) a proteinelor totale din lichidul pleural. Punctul de separatie intre cele doua varietati de revarsat pleural este de 30 gr.%. Mai corecta ar fi determinarea concomitenta a proteinelor totale serice si calcularea raportului proteine pl/proteine serice, acesta fiind mai mare de 0,5 pentru exsudate. Determinarea LDH-ului pleural este un test mai fiabil dar restrins pentru serviciile dotate.

Natura etiologica a pleureziilor exsudative este extrem de diversa (Tabel 2) si munca de diagnostic trebuie sa se bazeze pe o serie de pasi simpli de restringere a variantelor etiologice posibile. Aspectele general valabile sint prezentate in continuare urmind ca apoi sa se prezinte mai concret pleurezia tuberculosa ca atare.

Aspectul lichidului este foarte util pentru o prima orientare: culoarea, viscozitatea, turbiditatea si mirosul sau sugerind uneori etiologic.

O glicopleurie sub 60 mg% restringe sfera etiologica la 4 conditii: efuziune tuberculoasa, parapneumonica, maligna, sau reumatoida.

Citologia pleurala este foarte utila si se impune a fi facuta pentru fiecare esantion de lichid extras. Daca globulele albe depasesc 1000/m.c. 1 pl. este foarte probabil vorba de o pleurezie exsudativa iar daca numarul lor este de peste 10.000 mm3. este vorba cel mai adesea de o pleurezie parapneumonica si mai rar de o pleurezie tuberculoasa, neoplazica sau secundara unei embolii pulmonare, pancreatite sau LED.

Polinuclearele predominaa in pleureziile secundare inflamatiilor acute, dar pot fi intr-o proportie mare si in pleureziile tuberculoase incipiente. Limfocitoza predominenta (peste 50%) restringe in general sfera etiologiei la tuberculoza si neoplasm. O greseala frecventa este aceea de a considera limfocitoza lichidului pleural ca un semn patognomonic pentru tuberculoza cind, de fapt, ea nu are aceasta putere discriminatorie.

Dat fiind frecventa crescinda a pleureziilor tumorale este necesara cautarea cu atentie a celulelor tumorale. Fiabilitatea examenului citologic tine foarte mult de experienta citologului.

O serie intreaga de alte determinari biochimice, imunologice si citogenetice au fost introduse in ultimul timp (ex. antigenul carcinoembrionar, fibronectina, orosomucoidul, adenozindiaminaza, pH-ul si CO2, complementul si componentele. sale etc.), dar impactul lor in practica de rutina este inca limitat.

TABEL 1 - EFUZIUNI PLEURALE TRANSSUDATIVE

Insuficienta cardiaca congestivaCiroza cu ascita

Sindromul nefrotic (hipoalbuminemie)Diali peritonealaGlomerulonefritaAtelectazia acutaObstructie de vena cava superioaraMixedemulEmbolia pulmonara

R a r :

Atasarea gresita de cateter subclavicularSarcoidozaBoala maligna mediastinala timpurie

TABEL 2 - EFUZIUNI PLEURALE EXSUDATIVEA) BOLI NEOPLAZICE1. Metastaze1. Invazie directa de la cancer pulmonar sau mediastinal3. MezoteliomB) BOLI INFECTIOASE1. Tuberculoza2. Infectii bacteriene3. Infectii fungice4. Infectii parazitare: Entamoeba hystolitica Paragonimus Westermani5. Infectii viraleC) EMBOLIE PULMONARAD) BOLI GASTRO-INTESTINALE1. Pancreatita2. Abces subfrenic3. Abces intrahepatic4. Perforatie/ruptura esofagiana5. Hernie diafragmaticaE) BOLI VASCULARE COLAGENE1. Pleurita reumatoida2. Lupus eritematos diseminat3. Lupus indus medicamentos4. Limfadenopatie imunoblastica5. Sindrom Sjogren6. Febra mediteraniana familiala7. Granulomatoza WegenerF) PLEUREZII INDUSE DE MEDICAMENTE1. Nitrofurantoin2. Dantrolene3. Methylsergide4. Bromcriptina5. Procarbazina6. Methotrexate7. Practolol

G) BOLI SI CONDITII RARE1. Azbestoza2. Sindrom posteriorcardectomie sau post infarct miocardic3. Sindrom Meigs4. Sindromul unghiilor galbene5. Sarcoidoza6. Uremia7. Plamin blocat ("trapped lung")8. Terapie prin iradiere9. Arsuri electrice10. Obstructii tract urinar11. Injurie iatrogena12. Atelectazie cronica13. Anomalie de drenaj limfatic14. Scleroterapia endoscopica a varicelor esofagieneH) HEMOTORAXI) CHILOTORAX

Examenele bacteriologice ale lichidului pleural se impun a fi facute de rutina. Examenul microscopic direct da uneori indicatii pretioase pentru alegerea mediului de cultura si a tehnicilor de izolare a germenilor. Frotiurile se coloreaza Gramm, Ziehl-Nielsen siMay-Grumwald-Giemsa. Dar in majoritatea cazurilor bacterioscopia lichidului pleural este negativa (are o sensibilitate mica) si se procedeaza la insamintarea pe mediu de cultura. Pentru a avea sansa izolarii germenilor este necesara prelevarea lichidului inaintea inceperii tratamentului cu antibiotice. Dupa izolarea in cultura pura a microorganismelor se trece la identificarea acestora pe baza caracterelor morfologice, tinctoriale si a proprietatilor biochimice, antigenice si de virulenta.

Judecata clinica si toracenteza, cu examinarea lichidului pentru proteine, bacterii si celule tumorale este adesea suficienta pentru sustinerea diagnosticului etiologic. Urmatorul pas in cazul neelucidarii etiologiei este analiza histologica a unui fragment pleural obtinut prin biopsia cu acul.

In cazul efuxziunilor transsudative sau a pleureziilor exsudative in context clinic clar (de ex. alte localizari tuberculoase active) nu exista motive de practicare a biopsiei.

Pentru un diagnostic etiologic de certitudine se recomanda ca fragmentul histologic prelevat sa faca si obiectul unei analize bacteriologice si eventual, histochimice si electronomicroscopice.

Un rezultat neconcludent al unei prime examinari invazive, la un bolnav la care lichidul se reface, impune repetarea biopsiei, fie cu acul fie, mai bine, sub control vizual direct: toracoscopie sau chiar toracotomie.

Fiecare treapta de escaladare a explorarilor invazive pleurale trebuie precedata de o atenta evaluare a contextului clinic si epidemiologic asl cazului particular analizat.

Precizarea naturii tuberculoase

Tuberculoza trebuie evocata a priori in fata oricarui bolnav cu revarsat lichidian de tip exsudativ. Totusi, aceasta etiologie nu este raspindita uniform printre bolnavii cu pleurezie. In Romania, incidenta cea mai mare a pleureziilor de natura tuberculoasa este intilnita la grupele de virsta 20 - 24 si 25 - 29 ani, dupa care scade progresiv, cu cresterea virstei, persistind insa la nivele mici pina dupa virsta de 70 de ani. Pe sexe, riscul este de aproape doua ori mai mare la barbati decit la femei: de ex. la grupade virsta 20 - 24 de ani 17%ooo barbati fata de 8,8%ooo femei. Nu exista o diferenta in functie de mediul de resedinta dar nu trebuie sa pierdem din vedere ca riscul de tuberculoza in general este mai mare la navetisti si la recentii transplantati in mediul ruban.

La tineri pleurezia apare de obicei la 3 - 6 luni de la primoinfectie, fiind localizata de partea complexului primar (cind acesta este vizibil). Ca urmare a faptului ca incidenta pleureziei este puternic legata de numarul persoanelor nou infectate in societate cresterea cazurilor de pleurezie ar fi un indicator timpuriu al cresterii prevalentei tuberculozei.

Pleurezia tuberculoasa este prin ea insasi un proces auto-limitat si are un bun prognostic pe termen scurt. Dar,i 1-5 ani, este urmata - in 20 30% din cazuri - de manifestari tuberculoase active in alte organe iar tuberculoza pulmonara ce urmeaza unei pleurezii are in general un prognostic mai prost (doza infectanta si virulenta microbacteriilor au fost mai importante). In plus, vindecarea unei pleurezii netratate se face adesea cu sechele pleurale fibroase, cu rasunet functional adesea important. La virstnici si la imunodeprimati evolutia poate fi torpida, ducind la deces prin diseminarea infectiei.

Rezulta deci necesitatea unui diagnostic etiologic precoce in scopul indicarii unui tratament adecvat, tratament care constituie in acelasi timp un factor de profilaxie a sechelelor. Diagnosticul trebuie insa dovedit pe baza unor probe cit mai fiabile.

Diagnosticul de pleurezie tuberculoasa (febrila la adultul tinar, adesea afebrila la virstnici) este evocat in fata unei pleurezii cu debut acut, ce a aparut la o persoana supusa la factori de risc pentru tuberculoza (contact tbc, leziuni minime ftixziogene, conditii de viata si munca particulare etc.). Durerea toracica are sediul, de obicei, in zona axilara. Tusea este seaca, frecvent declansata de schimbarea pozitiei. Se poate asocia uneori o simptomatologie tipic gripala. Febra scade spontan in 2 - 3 saptamini, cu slabe oscilatii intre seara si dimineata. Uneori exsudatul este foarte abundent, fapt ce declanseaza o dispnee marcata, bolnavul prezentindu-se ca o urgenta cu insuficienta respiratorie acuta. Alteori, evolutia este silentioasa, manifestindu-se printr-o simpla limitare a capacitatii de efort, insotita eventual de o stare subfebrila prelungita, tuse seaca si pierdere ponderala. In general, bolnavii cu pleurezie tuberculoasa sint mai tineri decit cei cu tuberculoza pulmonara.

Pleurezia tuberculoasa poate sa apara si ca o manifestare a tuberculozei secundare active (pleurezii tuberculoase de acompaniament): in context diagnostic deja cunoscut sau la un

bolnav nediagnosticat ca atare, care prezinta concomitent leziuni parenchimatoase pulmonare vizibile radiologic si examenul bacteriologic al sputei pozitiv. La aceste cazuri biopsia pleurala nu mai este indicata insa tratamentul local, cu evacuarea precoce a lichidului pleural cu potential fibrogenetic (prin cantitatea mare de proteine continuta), se impune a fi facut de rutina!

IDR la tuberculina trebuie efectuata de principiu la toti bolnavii cu pleurezie. Un test negativ nu exclude insa etiologia tuberculoasa si testarea trebuie repetata la 4 - 6 saptamini in caz ca diagnosticul nu a fost inca elucidat. O intradermoreactie pozitiva, la un adult, nu este o proba certa de pleurezie tuberculoasa in conditiile prevalentei inca crescute a infectiei in populatia generala dar este o metoda orientativa, utila in colaborare cu alte date (context clinico-epidemiologic evolutiv sugestiv).

Revarsatrul lichidian pleural este in mod invariabil in cazul etiologiei tuberculoase, un exsudat, foarte adesea cu un nivel mare de proteine - in jur de 50 gr.%o. In general, se pune in evidenta un lichid cu o limfocitoza marcata, dar nici aceasta nu constituie un semn patognomonic pentru tuberculoza, demonstrind doar ca este vorba de o pleurezie cu evolutie prelungita. Uneori, pleureziile tuberculoase descoperite precoce (sub 2 saptamini de evolutie) pot prezenta o neutrofilie predominenta.

Un test citologic util ar fi determinarea numarului celulelor mezoteliale prezente in lichid, pleureziile tuberculoase fiind caracterizate prin saracia in celule mezoteliale (sub 5%). Absenta celulelor mezoteliale nu este un argument de sustinere a prezentei tuberculozei pentru ca orice boala care implica un proces inflamator extins la nivelul pleurei face ca aceste celule sa apara rar in lichid.

Atit sputa cit si lichidul pleural (recoltate repetat !) trebuie insamintate pe medii de cultura speciale - atunci cind se suspicioneaza natura tuberculoasa a unui revarsat pleural. Desi examenul bacteriologic al lichidului pleural are un randament scazut in tuberculoza, el trebuie folosit pentru ca odata pozitiv precizeaza cu certitudine etiologia (are o mare specificitate).

Cind simptomele se inrautatesc sub tratament si lichidul persista diagnosticul trebuie reconsiderat si sint necesare proceduri diagnostice mai invazive. Pe de alta parte, daca la un bolnav intradermoreactia repetata la 6 saptamini arata un salt tuberculinic si evolutia este favorabila, diagnosticul de pleurezie tuberculoasa este aproape sigur.

Biopsia pleurala are o mare utilitate diagnostica la cazurile la care examenele precedente nu au reusit sa aduca un manunchi de probe care sa sustina cu putere natura tuberculoasa. Randamentul diagnostic al unei singure prelevari este in medie de 60% iar daca biopsia se efectueaza repetat randamentul creste la 80%. Cind fragmentele prelevate fac si obiectul unei cercetari bacteriologice concomitente (cultura pentru bK) examenul bioptic pleural este pozitiv in 90% din cazurile de tuberculoza pleurala. Demonstrarea prezentei in pleura parietala a unor structuri granulomatoase, cu celule epitelioide si gigante, este sugestiva pentru natura

tuberculoasa. Numai bolile fungige, sarcoidoza si pleurita reumatoida pot prezenta acelasi aspect histopatologic. Cum acste etiologii sint foarte rare la pleura rezulta ca aproximativ 95% din bolnavii la care se evidentiaza o pleurita grasnulomatoasa au tuberculoza.

La un numar de bolnavi toate examinarile, inclusiv cele invazive, pot sa ramina nespecifice. La acestia unii autori indica escaladarea "agresiunii diagnostice', cu efectuarea examenului toracoscopic si biopsie tintita sau chiar toracotomie diagnostica. Cum insa tratamentul tuberculozei are efecte secundare reduse si este foarte eficient, in practica se procedeaza la instituirea unei chimioprofilaxii - care impune insa o dispensarizare riguroasa a cazului si urmarirea in timp a evolutiei exsudatului. Daca acesta se resoarbe si starea generala se amelioreaza este indicat sa se renunte la "perfectionismul diagnostic" si sa se considere cazul ca fiind "probabil tuberculoza pleurala". Daca starea generala se agraveaza si lichidul se mentine sau creste procedurile diagnostice invazive trebuiesc reluate, nerenuntindu-se niciodata la reevaluarea globala a tuturor indicatorilor clinici care ar putea fi utili in diagnostic (anamneza, examen clinic general, etc.).

TRATAMENTChimioterapia antituberculoasa are ca scop prevenirea

dezvoltarii ulterioare a unei tuberculoze pulmonare acute. Prtincipiile ei sint expuse in capitolul respectiv.

Evacuarea lichidului cu acul se impune a fi facuta de fiecara data, pentru a preveni instalarea sechelelor fibroase. Cu acelasi scop se indica cultura fizica medicala sustinuta, efectuata sub controlul unui kinesiterapeut experimentat.

Tratamentul simptomatic general (antipiretic, atitusiv, sedativ) este util in perioada acuta a bolii, carte dureaza in general 2-3 saptamini. La unii bolnavi febra si lichidul persista insa chiar si 2-3 luni, fara ca rezultatele finale sa fie mai defavorabile. Corticoterapia pe cale generala sau intrapleural este sustinuta de unii pentru ca are un efect benefic aparent imediat si combatuta de altii pentru ca nu influenteaza de fapt vindecarea finala si sechelele fibroase, atunci cind evalurea se face la un an de la initierea tratamentului.

FARMACOCINETICA CLINICA A TUBERCULOSTATICELORIn acest referat au fost urmarite aspecte privitoare la

farmacocinetica a 12 tuberculostatice: HIN, Rifampicina, Etambutol, PAS, Pirazinamida, Streptomicina, Kanamicina, Cicloserina, Capreomicina, Viomicina si Tiacetazona. Se bazeaza pe studii clinice si experimentale ce au utilizat metode farmacologice, analitice:

1. Metode biologiceAvantaje: sensibilitate inalta:Dezavantaje: - precizie mica: - perioada de timp lunga (10 zile) pentru aflarea

rezultatelor.

Exemple: tehnici de difuzie in agar ( limita inferioara de detectie pentru HIN este 1 ug/ml).

2. Metode spectrofotometrice si fluorometriceAvantaje: necesita cantitati mici de substante (utilizabile in

pediatrie):Exemple: - pentru hin cu transcinamaldehida 0,5 ug/ml;- pentru etambutol cu albastru de bromtimol 0,5ug/ml;- pentru pirazinamida cu nitroprusiat alcalin de sodiu ( 1

ug/ml in ser pasi 5 ug/ml in urina);- pentru PAS cu reactivul Ehrlich.3. Metode cromatograficeAvantaje: limite mici de detectie (de ordinul pg );- cromatografia in strat subtire;- cromatografia lichida de inalta performanta;- cromatografia gazoasa.

I. Absorbtia si biodisponibilitatera - sint proprietati farmacologice fundamentale si descrierea lor se bazeaza, in special pe interpretarea curbelor concentratie/timp la care urmarim urmatorii parametri:- C max.- T max.- Suprafata situata sub curba concentratie/timp.Din punct de vedere al absorbtiei si biodisponibilitatii, tuberculostaticele aflate in uz se impart in doua mari grupe, in functie de absorbtia digestiva:

A. Tuberculostatice cu absrobtie enerala slaba (2-3%), ce trebuie administrate parenteral.

Avantaje: biodisponibilitate 100% dupa administrare parenterala, neinfluentate de alti factori;

Dezavantaje: imposibilitatea folosirii lor indelungate in tratamentul cronic (in special ambulator).

Indicatii: folosire de exceptie in cazuri selectate:Reprezentanti: Streptomicina, Kanamicina.B. Tuberculostatice cu absorbtie eneterala buna, influentata

de:1. Starea tubului digestiv prin:- suprafata disponibila pentru absorbtie- pH local

Astfel, biodisponibilitatea HIN a fost gasita (in unele studii) mai mica la pacientii gastrectomizati, cu by-pass jejuno-ileal, datorita scaderii suprafetei de absorbtie, in timp ce PAS se absoarbe mai bine la pacientii gastrectomizati cu un pH intestinal mai alcalin.

2. Interactiuni cu alte substante prezente in tubul digestiv:Alimentele - In general tuberculostaticele se absorb mai bine pe stomacul gol, dar unele dintre acestea produc iritatie gastrica si nu poate fi folosita aceasta modalitate de administrare. - Modul in care alimentele pot influenta absorbtia este foarte diferit: hidrocarbonatele scad absorbtia HIN, prin condensarea acestuia cu numeroase zaharuri, in timp ce pentru alte

tuberculostatice pot exista mecanisme competitive de transport enteral.Medicamentele - pot influenta si ele absorbtia

Rifampicina este cea mai sensibila la stfel de interactiuni:a) absorbtia sa creste odata cu transformarea in derivatul sau

25 dezacetil rifampicina;b) HIN are un efect controversat;c) PAS aplatizeaza curba concentratie/timp prin 3 mecanisme - modificarea tranzitului;- alterarea proprietatilor fizico-chimice ale mucoasei

digestive;- preparatele de PAS contin diferiti excipienti cu proprietati

chelatoare: bentonita, caolin, talc.Etambutolul - absorbtia sa este influentata de prexzenta in

tubul digestiv a gelului de hidroxid de aluminiu, bromura de glicopironium, etanol.

3. Forma de conditionare a medicamentului este lipsita de importanta pentru HIN si foarte importanta pentru PAS. Pentru acesta din urma, preparatele cele mai folosite sint saruri de K, Ca, Na; cea mai importanta pare a fi cantitatea de acid libera, absorbtia fiind limitata de cantitatea de acid relativ insolubil.

Alte tuberculostatice sint inactivate de sucul gastric acid ( ex. Cicloserina) si, de aceea, trebuie administrate sub forma unor comprimate enterosolubile. Administrarea tuberculostaticului sub forma de sirop duce la o absorbtie cantitativ mai buna in cazul Rifampicinei, sau influenteaza doar viteza de absorbtie pentru Etambutol.

4. De asemenea, tuberculostaticele produc si ele modificari asupra tubului digestiv:- PAS duce la iritatia mucoasei si cresterea peristaltismului, iar consecutiv scade absorbtia; de aceea este necesar a fi administrat impreuna cu un pansament gastric.- Etionamida produce iritatie gastrica.5. Ca o curiozitate, la bolnavii neoplazici rezistenti la chimioterapie absorbtia PAS scade cu 50%.

Biodisponibilitatea tuberculostaticelor prezinta variatii mari, intre 100% pentru cele administrate prenteral si 75 - 80% pentru cele administrate ora (Etambutol). In consecinta, absorbtia si biodisponibilitatea pot fi scazute pentru anumite preparate cind se insumeaza mai multi factori nefavorabili; alimentatia, alte medicamente, conditionare nepotrivita, boli asociate.

II. DistributiaHidro respectiv liposolubilitatea tuberculostaticelor

influenteaza decisiv legarea de proteinele plasmatice si, in consecinta, penetrarea in diverse tesuturi precum si volumul de distributie. La cei 2 poli se afla HIN respectiv Rifampicina:

HIN - nu circula legat de proteinele plasmatice si patrunde cu usurinta in tot spatiul lichidian al organismului, l.c.r. si lichidele intracelulare; organe de depozit: pielea si pulmonul.

Rifampicina - circula in proportie mare legata de proteinele plaasmatice (80%), predominant gamaglobuline, si patrunde in toate tesuturile organismului, in special in tesuturi le grase si glanda mamara. Nu strabate bariera hematoencefalica integra.

Celelalte tuberculostatice se leaga in proportii variabile de proteinele plasmatice intre 6 si 50%, patrunzind cu usurinta in toate tesuturile organismului, in special in pulmon si pleura. Unele antituberculoase intra cu usurinta in macrofagele alveolare si ganglionare: Etambutol, Pirazinamida. Cu exceptia PAS realizeaza concentratii inalte si in l.c.r.Pirazinamida pare a face exceptie de la aceste caracteristici, realizind o patrundere scazuta in tesuturile organismului.

Scaderea concentratiei proteinelor plasmatice, asa cum se intimpla in kwashiorkor, modifica diferit legarea tuberculostaticelor de acestea: creste legarea Rifampicinei si o scade pe cea a altor antituberculoase printr-un mecanism neexplicat.

III. Metabolismul tuberculostaticelorPractic majoritatea tipurilor de reactii au loc in organismul

uman pentru a metaboliza medicamentele antituberculoase:- acetilare- glicinconjugare- glicuronoconjugare- hidroliza- dezacetilare- oxidare- dezaminare.Urmarim patru aspecte privitoare la metabolismul tuberculostaticelor:1. Caile de metabolizare ale tuberculostaticelor2. Toxicitatea metabolitilor3. Activitatea antituberculoasa a metabolitilor4. Interactiuni metabolice

a) mecanisme de inductie enzimaticab) competitie pentru unele sisteme enzimnatice.

1. Caile de metabolizare ale tuberculostaticelorHIN - Din multitudinea de cai metabolice cele mai importante sint cele care conduc la: N-acetil izoniazida piruvic hidrazona izonicotinoil glicina monoacetil hidrazina 1, 2, diacetilhidrazinaAcetilarea reprezinta cea mai importanta etapa in aceste cai metabolice. Ambele reactii de acetilare sint catalizate de N-acetil transferaza, enzima aflata in ficat si intestinul subtire, a carei sinteza este controlata genetic autosomal. Dupa tipul de acetilare se descriu doua tipuri de acetilatori: rapizi si lenti, primii realizind acest proces de 4-5 ori mai rapid decit ultimii.Rifampicina - este metalizata predominant prin dezacetilare, rezultind un compus polar eliminat in proportie de 75% biliar si 25% urinar. O alta cale este hidroliza rezultind un compus cu polaritate

scazuta (formilrifampicina), eliminat in proportie de 10% urinar. O alta cale metabolica este glicuronoconjugarea, raspunzatoare de 10 - 20% din cantitatea administrata.Etambutolul - 75% nu sufera nici o schimbare, fiind eliminat urinar ca atare, restul fiind metabolizat hepatic prin oxidare rezultind acizi dicarboxilici si aldehide.PAS - 50% din cantitatea administrata sufera un proces de acetilare, iar 30% este eliminat neschimbat; 20% din medicament este conjugat cu acid glucoronic sau glicilat. Odata cu cresterea dozelor, cantitatea acetilata scade comparativ cu cantitatea glicilata, printr-un mecanism competitiv pentru coenzima A.Pirazinamida - Principalele cai metabolice ale acestui drog sint dezaminarea de catre pirazinamid dezaminaza rezultind acidul pirozinoic, oxidat mai departe de xantinoxidaza la acidul 5 hidroxipirazinoic, si glicinarea ce formeaza acidul pirazinuric. Doar 1% din drog este eliminat nemodificat.Streptomicina si Kanamicina - sint eliminate in cea mai mare parte (60 - 90 %) modificate prin urina, mici cantitati fiind metabolizate.Etionamida este metabolizata in intregime rezultind numerosi compusi fara activitate antituberculoasa.Tiacetazona - metabolizata in proportie de 70% prin numeroase cai. Se cunosc date putine despre metabolismul cicloserinei, capreomicinei si viomicinei.

2. Toxicitatea metabolitilorUn grad important de toxicitate il prezinta

monoacetilhidrazina, metabolit hepatotoxic obtinut prin acetilarea HIN (16,3%), convertit de citocromul P 450 si un sistem de oxidaze. Nu s-au observat diferente semnificative intre acetilatorii rapizi si cei lenti, probabil datorita faptului ca formarea unei cantitati crescute de monoacetil HIN este contrabalansata de transformarea mai rapida in diacetil HIN.

3. Activitatea tuberculostatica a metabolitilorMajoritatea metabolitilor drogurilor tuberculostatice nu au activitate antituberculoasa. Exista si exceptii:- derivatul dezacetilat al Rifampicinei (25 dezacetil Rifampicina) are activitate antituberculoasa si antimicrobiana in bila- metabolitii etambutolului produsi prin oxidare- metabolitii acetilati si glicilati ai PAS- metabolitii sulfoxizi ai etionamidei

4. Interactiuni metabolicea) Mecanisme de inducsie enzimatica: dezacetilareas

Rifampicinei stimuleaza dezvoltarea reticulului endoplasmatic neted din hepatocite si , consecutiv, creste activitatea urmatoarelor sisteme enzimatice: citocromul P 450, betaglicuronidaza, paranitrofenolglucuronidtransfera beta N , acetilglucuronidaza, beta N, glucosaminidaza si a corticoidhidroxilazei, ducind la cresterea metabolismului Rifampicinei si altor substante.

b) Competitie pentru unele sisteme enzimatice: administrarea concomitenta a PAS cu HIN scade acetilarea HIN prin competitie pentru coenzima A.

IV. ExcretiaSint doua cai principale de eliminare a tuberculostaticelor: biliara si urinara. Dupa tipul predominant de eliminare, tuberculostaticele se clasifica astfel:

A) Tuberculostatice cu eliminare predominant biliaraPrincipalul drog antituberculos ce urmeaza aceasta cale este

RifampicinaCaracteristici:

- saturarea capacitatii de excretie- inductia enzimatica creste capacitatea metabolica a hepatocitului, conducind la o eliminare biliara crescuta- odata depasita capacitatea de excretie biliara, restul medicamentului se elimina urinar

Alte tuberculostatice care se pot excreta biliar:- Etambutolul- Streptomicina- KanamicinaB) Tuberculostatice cu eliminare predominant urinara

Majoritatea se excreta in forma libera, nemodificata. Excretia renala se face prin doua mecanisme:a) filtrare glomerulara - Pirazinamida - Streptomicina - Kanamicina - PASb) mecanism activ de secretie tubulara - HIN - Etambutol - TiacetazonaEtionamida, Cicloserina, Viomicina, Capreomicina au si ele mecanism de excretie renal.

V. Farmacocinetica tuberculostaticelor in diferite stari patologice

1. Insuficienta renala influenteaza diferit necesarul de tuberculostatice:a) Tuberculostatice a caror doza trebuie micsorata in functie de clearance-ul creatininei endogene: - Etambutolul - Streptomicina

- Kanamicinab) Tuberculostatice a caror administrare nu este influentata de starea rinichiului:- HIN - desi este eliminat renal, principalul factor care ii determina concentratia plasmatica este reprezentat de gradul metabolizarii sale;- Rifampicina - pentru care eliminarea urinara reprezinta o cale accesorie;-PAS - a carui eliminare urinara scazuta este compensata de cresterea metabolismului sau prin conjugare.O mentiune speciala trebuie facuta cu privire la administrarea tuberculostaticelor la pacientii aflati in hemodializa cronica, la care doza trebuie ajustata in functie de cantitatea de medicament ce se pierde prin aceasta procedura.

2. Insuficienta hepatica influenteaza dozajul a doua tuberculostatice:Rifampicina - capacitatea ficatului insuficient de a metaboliza rifampicina este normala

- exista totusi o competitie intre rifampicina si bilirubina pentru sistemele enzimatice, astfel incit cresteri ale bilirubinemiei impun reducerea dozelorHIN - in insuficienta hepatica este necesara reducerea dozelor pentru a preveni apsaritia efectelor adverse datorate cresterii concentratiei seice. Nu exista diferente semnificative intre tipurile de acetilatori.

3. Virsta pacientuluiA) Sugari si copii

- - Datorita imaturitatii hepatice si renale, este necesara reducerea dozelor pentru a preveni efectele toxice (HIN, Streptomicina, Kanamicina). De asemenea, pot exista si modificari de distributie a medicamentelor datorita diferentelor intre compartimentele lichidiene ale copiilor fata de adult.

- O mentiune speciala trebuie acordata copiilor cu diabet zaharat insulinodependent tratati cu KAnamicina, la care s-au gasit valori plasmatice ale drogului mai mici decit la copiii sanatosi de aceasi virsta, fiind necesara ajustarea dozelor pentru eficienta terapeutica.

4. Virstnici- Desi ambele functii (renala si hepatica) sint diminuate,

capacitatea hepatica de metabolizare a tuberculostaticelor este pastrata in timp ce dozele medicamentelor cu mecanism de eliminare renala trebuie micsorate pentru a evita aparitia fenomenelor toxice ( Kana).

5. Graviditatea- Exista date putine privitoare la penetrarea

tuberculostaticelor in tesuturile fatului si anxele fetale. Mai bine studiata este Kanamicina, ce realizeaza concentratii semnificative in acest compartiment.

6. Alaptarea- Sugarul primeste aproximativ 20% din doza de

tuberculostatice administrate mamei prin laptele matern, dar nu se considera ca ar fi necesara reducerea dozelor, deoarece riscul de intoxicatie este mic.

Farmacocinetica interactiunilor medicamentoaseSint urmarite doua aspecte:A) Influenta tuberculostaticelor asupra farmacocineticii altor

droguriB) Influenta altor droguri asupra farmacocineticii

tuberculostaticelor1. HIN

A. a) Medicamente care cresc T 1/2 al HIN: - Pas

- Procainamida - Clorpromazina

b) Medicamente care scad T 1/2 al HIN: salicilatul de sodiu, etanolul c) Medicamente care modifica absorbtia HIN: - insulina creste absorbtia intestinala; - antiacizii (gel de Al (OH)3 scad absorbtia intestinala d) Prednisonul scade concentratia plasmatica cu 25% la acetilatorii lenti si 40% la acetilatorii rapizi/B. HIN produce:- scaderea metabolsimului hepatic al fenitoinei, cu aparitia fenomenelor de intoxicare la acetilatorii lenti:- hemoragii la pacientii tratati cu Warfarina;- inactivarea cortizonului;- scaderea clearance-ului carbamazepinei cu 45% si cresterea concentratiilor sanguine;- cresterea T 1/1 al diazepamului si scaderea clearence-ului renal al acestuia;- creste defluorinarea Eufluranului prin inductie enzimatica, cu cresterea nivelului de fluoruri si nefrotoxicitate tranzitorie;- scade concentratia plasmatica a 25 OH vitamina D3.

2. RifampicinaA. Medicamente care scad nivelul seric al rifampicinei:

Etambutolul si Trimetoprimul.B. Rifampicina produce:

- scaderea concentratiei plasmatice de 25 OH vitamina D3, Warfarina, Digitoxina, Trimetoprim, PAS, Chinidina, Clorpropamida, Metoprolol, Prednison.- cresterea bilirubinei la inceputul administrarii;- alterarea clearence-ului hepatic al BSP (rezultate fals pozitive in retentia BSP).Asocierea HIN - Rifampicina creste toxicitatea hepatica a fiecaruia dintre acestea la anumiti pacienti cu factori predispozanti:

- doze mari de HIN;- sexul feminin;- anestezii generale recente.3. Gelul de Al (OH)3 scade concentratia serica a etambutolului4. PAS - scade concentratia serica a Rifampicinei;

- creste concentratia serica a HIN5. Pirazinamida creste T 1/1 al probenecidului.6. Etionamida produce cresteri temporare ale concentratiei

serice ale HIN.