Dépistage, diagnostic et suivi biologique du carcinome hépatocellulaire

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    06-Jul-2016

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  • Dossier scientifi Biologie h~patique (1)

    DEPISTAGE, DIAGNOSTIC ET SUIVI BIOLOGIQUE DU CARCINOME HI=PATOCELLULAIRE

    Patrick Pharn a,*, Raphael Saffroy a, Ma&mar Reffas a, Mohamed Takka a, Antoinette Lemoine a, Brigitte Debuire a

    R6sum6

    Le carcinome h~patocellulaire (CHC) arrive au cinqui~me rang des tumeurs les plus frequentes dans le monde, Les principaux

    facteurs de risque sont la cirrhose tout particulierement li6e

    aux virus de I'hepatite Bet C et a I'alcoolisme chronique.

    Le d6pistage syst6matique du CHC chez les patients cirrhotiques asymptomatiques permet de d~tecter precocement les tumeurs

    de petite taille pouvant beneficier d'un traitement (transplantation hepatique, resection chirurgicale, traitements percutan~s). Une strategie de depistage chez les patients atteints de cirrhose,

    par echographies rep6tees associees ou non au dosage de I'alpha- foetoproteine (AFP), est actuellement recommandee. Uutilisation

    de I'AFP restant insatisfaisante, certains marqueurs sont proposes en association (decarboxyprothrombine, AFP fucosylee).

    Le diagnostic de CHC sur cirrhose repose sur des criteres non invasifs (imagerie apres injection de produits de contraste,

    AFP serique), I'examen anatomopathologique est realis6 quand les criteres d'imagerie sont insuffisants. Apres traitement, le risque

    de r6cidive tumorale impose une surveillance reguliere (AFP serique + imagerie). Bien qu'aucun rnarqueur suffisamment

    valide n'emerge encore, le d6veloppement depuis quelques annees de technofogies d'analyse globale du g6nome et du prot~ome

    devrait permettre la d6couverte de nouveaux marqueurs bio- Iogiques de detection precoce de la tumeur primaire et

    de la r6cidive.

    Cardnome h(~patocallulaire - cirrhose - alpha-foetoprot(~ine -

    marqueurs b io log iques.

    Summary : B io log ica l markers fo r sc reen ing , d iagnos is

    and fo l low-up o f hepatoce l lu la r carc inoma

    Hepatocellu/ar carcinoma (HCC) is the fifth most common cancer wordlwide. Cirrhosis caused by HBV, HCV or chronic alcohol intake are associated with the major risk. Systematic screening

    a Service de biochimie, biologie mol6culaire et toxicologie H6pital Universitaire PauI-Brousse 14, av. PauI-Vaillant-Couturier 94804 Villejuif cedex

    * Correspondance patrick.pham@pbr.aphp.fr

    article re(~u et accept(~ le 20 octobre 2006,

    2006 - Elsevier Masson SAS - Tous droits r~serv~s.

    for HCC of asymptomatic patients with cirrhosis are needed to detect earlier small tumors requiring treatments (liver trans- plantation, surgical resection, percutaneous techniques). Screening strategy among cirrhotic patients based on regular liver ultrasonography associated or not with serum alpha-fetoprotein (AFP) assay, is actually recommended. As the performance of AFP is not satisfaying, additional tumoral markers are proposed (des-gamma-carboxyprothrombin, glycosylated AFP-L3 fraction). Currently, diagnosis of HCC in cirrhotic patients includes non- invasive tests (imaging after contrast administration, AFP assay); diagnostic biopsy is performed when imaging is limited. After treat- ment, tumor recurrence is assessed by a regular follow-up (AFP assay and imaging). Currently, despite the lack of accurate mar- kers, recent developments in global genomic and proteomic approaches will allow discovery of new biomarkers of the primary tumor as well as recurrence.

    Hepatocel lu lar cardnoma - drrhos is - a lpha-fetoprotein - bio-

    logical markers .

    1. Introduction

    L e carcinome hepatocellulaire (CHC) est le plus fr6quent des can- cers primitifs du role. II arrive au cinqui6me rang des tumeurs les plus frequentes dans le monde et au troisi~me en termes de morta- lite [5]. I 'incidence mondiale est estimee & 500 000 nouveaux cas par an [8]. Les principaux facteurs de risque sont la cirrhose, quelle que soit son etiologie, mais tout particuli~rement liee aux virus de I'hepa- rite Bet C et & I'alcoolisme chronique. En Afrique centrale et de I'Ouest ainsi que dans le Sud-est asiatique, zones d'endemie pour le virus de I'hepatite B (VH B), le CHC pose un vrai probl~me de sante publique, rincidence y est superieure & 20/1 O0 000 habitants. En Europe, I'in- cidence varie entre 2 et 5/100 000 habitants ; chez les malades atteints de cirrhose, I'incidence annuelle, en constante augmentation, est de I'ordre de 2 & 6 0/o avec une incidence cumul~e de 15 & 20 O/o & 5 ans [6]. Cette incidence d~pend neanmoins de diff6rents facteurs comme I'&ge superieur a. 50 arts, le sexe masculin, [e degre de sere- rite et I'~tiologie de la cirrhose [16]. En France, le nombre de nouveaux cas de CHC a triple entre 1980 et 2000, on estime que ce chiffre devrait croTtre jusqu'en 2020 [15]. Deux raisons principales sont 6vo- quees pour expliquer une telle augmentation : la prevalence croissante de la cirrhose liee au virus de I'hepatite C (VHC), I'amelioration de la prise en charge des patients cirrhotiques entrainant une diminution de la mortalit6 li6e aux autres complications (hemorragies digestives, infec- tions du liquide d'ascite).

    Le CHC se developpe dans plus de 90 % des cas sur un foie atteint de cirrhose, plus rarement sur une h6patite chronique virale preexistante, exceptionnellement sur un foie sain. Lorsque que le patient est symp-

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    tomatique (alteration de I'etat general, douleurs abdominales, hemor- ragie digestive, ictere, ascite, denutrition, encephalopathie), le pronostic du CHC reste tres mauvais, la mediane de survie etant de I'ordre de 6 mois [13]. Jk ce stade, les traitements curatifs sont limites du fait de la severite de la cirrhose et de I'envahissement tumoral [10]. Les stades evolues releveront d'un traitement palliatif par chimioembolisation ou d'un traiternent symptomatique pour les phases terminales.

    Darts la plupart des pays occidentaux et au Japon, le depistage sys- tematique du CHC chez les patients cirrhotiques asymptomatiques a pour objectif de detecter precocement les tumeurs de petite taille. Les patients, presentant un bon 6tat general, peuvent beneficier d'un traitement (transplantation hepatique, resection chirurgicale, traitements percutanes). La transplantation hepatique, traitement curatif ideal de la tumeur et de la cirrhose avec plus de 70 0/o de survie & 5 ans [2] est indiquee en cas de tumeur unique de moins de 5 cm de diametre ou en cas de forme multifocale de moins de 3 nodules, chacun d'entre e u x ayant un diametre < 3 cm [27]. La transplantation hepatique est rarement mise en oeuvre (moins de 5 0/0 des patients) du fait de la penu- rie de greffons entrainant un allongement du delai d'attente avant trans- plantation et de certaines contre-indications (&ge, atteinte pulmonaire et/ou cardiaque). De meme, la resection chirurgicale est limitee aux patients presentant une bonne fonction hepatique, cependant, la fie- quence des recidives intra-hepatiques approche 70 O/o & 5 ans [7]. Par ailleurs, les traitements percutanes comme I'alcoolisation ou bien la thermo-ablation par utilisation de radiofrequences montrent une effi- cacite equivalente en termes de eurvie [40]. Afin d'augmenter la pro- portion de malades candidats & un traitement, une strategie de depis- tage chez les patients atteints de cirrhose, par echographies repetees associees ou non au dosage de I'alpha-foetoproteine (AFP), est actuel- lement recommandee [8].

    2. Depistage du CHC : stratdgies actuelles

    2.1. Popu la t ions & r isque pr ior i ta i res pour le dep is tage

    Selon les dernieres recommandations de rAASLD (American Asso- ciation for the Study of Liver Diseases) [7], le depistage doit s'adres- ser en priorite aux patients suivants.

    Patients porteurs du VHB - Asiatiques (H) > 40 ans. - Asiatiques (F) > 50 ans. - Tousles patients avec cirrhose. - Antecedents familiaux de CHC. - Africains > 20 ans.

    Patients sans cirrhose presentant un taux eleve d'ADN du VHB et ceux presentant une activite inflamrnatoire 6levee.

    Patients avec cirrhose non liee au VHB - Cirrhose post virale C. - Cirrhose alcoolique. - Hemochromatose genetique. - Cirrhose biliaire primitive. - Deficit en alpha1 antitrypsine. - Steatose hepatique non alcoolique. - Hepatite autoimmune.

    2.2. L 'examen de base : I ' echograph ie hepat ique

    L'echographie hepatique est consideree comme I'outil de reference dans le depistage du CHC chez les populations & risque. Elle permet de depister les tumeurs asymptomatiques de petite taille gr&ce & un seuil de detection de I'ordre de 1 cm. L'aspect le plus frequemment

    rencontre pour le petit CHC est la lesion hypoechogene homogene. Elle peut etre egalement 6chogene et hyperechogene. Dans le cadre du depistage du CHC, I'echographie hepatique est sensible (65-80 o/0) et specifique (> 90 o/0) [4], ses performances etant significativement plus elevees par rapport & celles des marqueurs biologiques. Cet exa- men indolore, accessible, rapide, non invasif et d'un coet peu e l e v e est facilement accepte par les patients et permet des mesures repe- tees. Neanmoins, I'echographie hepatique comporte quelques limi- tations : c'est un examen operateur-dependant devant 6tre realise par un operateur experimente, le diagnostic differentiel est parfois difficile par rapport aux nodules de regeneration et aux lesions benignes (angiomes, foyer sans steatose dans un foie steatosique), par ailleurs il reste difficile & realiser chez les obeses.

    D'autres examens d'imagerie comme la tornodensitometrie spiralee, I'IRM, rangiographie ont ete proposes pour ameliorer la sensibilite et la specificite du depistage. Du fait de leur cot3t, de leur acces limite en pratique et de I'absence d'evaluation, ces examens ne sont pas recommandes dans le cadre du depistage mais restent utiles pour confirmer le diagnostic de CHC [8].

    ,/k ce jour, il n'existe pas de consensus sur la periodicite du depistage. Sachant que le seuil de detection de I'echographie est de rordre de 1 cm et qu'il faut en moyenne 6 mois pour que le diametre d'une tumeur passe de 1 & 3 cm, le delai habituellement propose entre 2 tests de depistage dans les pays occidentaux est de 6 mois en moyenne [8]. En Asie, et tout particulierement au Japon, la periodicite de la surveillance & 3 ou 4 mois permet de detecter precocement les CHC d'une taille < 2 crn [35].

    2.3. Les marqueurs b io log iques

    2,3.1. L'alpha-fostoprot~ine

    L'alpha-fcetoproteine est une glycoproteine oncofoetale de 70 kDa decouverte en 1957. Elle comporte environ 4 O/o d'hydrates de carbone et est caracterisee par une grande heterogeneite moleculaire liee & sa taille, sa charge electrique et & sa structure glycanique. UAFP est pre- sente chez le foetus, sa synthese etant Iocalisee dans les hepatocytes, le sac vitellin et les cellules de la muqueuse gastro-intestinale. Chez le foetus, elle aurait un rSle de transporteur, son pic serique est observe vers la 16 e semaine de grossesse. Chez le sujet normal, les concen- trations seriques d'AFP sont elevees & la naissance puis diminuent pour atteindre les valeurs de l'adulte vers I'&ge de 8 mois (N < 10 ng/mL). L'AFP est augmentee en cas de grossesse, mucoviscidose, hepatites aigues (30 & 50 0/o), hepatites chroniques (15-50 o/0) ou les cirrhoees (11-47 %) et dans d'autres tumeurs : gastriques, pancreatiques, biliaires, testiculaires (non serninomateuses) et ovariennes (germinales).

    I 'utilisation de I'AFP dans le cadre du depistage precoce est discutable [8] du fait d'un manque de sensibilite (39-64 0/0), de specificite (76-91%) et d'une faible valeur predictive positive (9-32 0/o) [12, 28, 34]. La sen- sibilite du marqueur est de I'ordre de 60 0/o pour un seuil fixe & 20 ng/mL ; pour un seuil retenu & 200 ng/mL, la sensibilite atteint seulement 22 0/0 [3?]. Par ailleurs, la concentration d'AFP est sensiblement correlee & la taille de la tumeur, 80 % des petits CHC ne s'accompagnent pas d'une augmentation de I'AFP [1 ]. La sensibilite est de 52 0/o pour des CHC de taille superieure & 3 cm mais chute & 25 0/0 pour de petites tumeurs de taille inferieure & 3 cm [3]. La specificite de rAFP est faible en raison des augmentations observees en cas d'hepatite chronique et de cirrhose, rnais dans ce contexte les valeurs sont generalement inferieures & 400 ng/rnL. En revanche, une concentration d'AFP superieure & 400 ng/mL est for- tement evocatrice de la presence d'un CHC.

    2.3.2. Les marqueurs compl~mentaires

    Certains marqueurs semblent ameliorer les performances de I'AFP, sur- tout en terme de sensibilite et sont proposes generalement en com- plement de cette derniere.

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    2.3.2.1. La d#carbexyprothrombine

    Physiologiquement, la prothrombine subit une carboxylation post-tra- ductionnelle dans les hepatocytes gr&ce & une carboxylase vitamine K- dependante. Un deficit de cette carboxylation conduit & la synthese de la decarboxyprothrombine (DCP) ou PIVKA II (prothrombine induced by vitamin K absence II). Une augmentation de la DCP peut 6tre la conse- quence d'une prise d'antivitamines K ou d'une carence en vitamine K. Cependant, des concentrations elevees de DCP ont ete observees dans le cadre du CHC, independamment d'un deficit en vitamine K.

    La sensibilite du dosage de la DCP (48-62 %) est voisine de celle de rAFP, ces marqueurs pouvant etre compl~mentaires. La DCP permettrait de differencier les patients cirrhotiques presentant ou non un CHC avec une specificite proche de 90 0/o [26]. D'autre part, I'augmentation de la DCP etant independante de celle de rAFP, rassociation des 2 mar- queurs apporte un gain de sensibilite pour le depistage du CHC [39], la DCP etant indiquee chez les patients presentant une AFP basse.

    Le dosage de la DCP est tr#s utilise en Asie, mais peu repandu dans les pays occidentaux. Par ailleurs, & I'instar de rAFP, sa concentration etant dependante du volume de la tumeur, la DCP est rarement elevee en cas de nodule unique et/ou de petite taille.

    2.3.2.2. L'AFP fucosyl~e

    Uh~t~rog~n~it~ de I'AFP a ~te demontree gr&ce & i'utilisation de lec- tines et tout particulierement la lectine de Lens Culinaris (Lens Culinaris agglutinin A ou LCA). La separation ~lectrophoretique de rAFP sur un gel d'affinite contenant la LCA suivie d'une technique d'im- munoblotting sur membrane de nitrocellulose & raide d'AC anti-AFP humaine permet d'isoler le variant fucosyle de I'AFP appele isoforme AFP-L3. Les resultats sont rendus sous forme d'index de fucosylation.

    L'isoforme AFP-L3 peut etre detectee chez environ 35 0/o des patients presentant un petit CHC (< 2 cm), par ailleurs, dans le cadre de la surveillance des patients cirrhotiques, sa presence permettrait de pre- dire la survenue d'un CHC avec une avance de 9-12 mois sur le dia- gnostic par imagerie [25]. Pour detecter precocement les petits CHC (< 2 cm) facilement curables, certaines equipes japonaises mettent en place des programmes de surveilla...

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