Arehiv Iiir Toxikologie 22, 176--191 (1966)

Die Bedeutung der Wirkungsgeschwindigkeit yon Antidoten bei der Behandlung der Blaus~iurevergiftung* * *

K. D. FRIEDBERG, J . GR~TZMACHER und L. LENDLE

Pharmakologisches Institut der Universit~it GSttingen (Direktor: Prof. Dr. med. L. LE~DLE)

Eingegangen am 20. Mai 1966

Als Standardtherapie bei einer Blaus~iurevergi/tung wird heute noch an erster Stelle eine Kombination yon Nitrit mit Thiosul/at (vgl. C~E~ u. RosE, 1952) empfoh]en. Der Mechanismus der Cyanidentgiftung durch diese beiden Antidote, die jedes fiir sieh allein eine hohe Wirksamkeit entfalten, ist weitgehend aufgekl~rt. Nitrit bi]det im Organismus H~miglobin, und dieses vermag mit seinem dreiwertigen Eisenkern Cyanid sehr lest zu binden und so zu entgiften. Thiosulfat als Schwefel- donator erm5glicht eine wesentliche F5rderung der physiologischen Entgiftung des Cyanids durch fermentative Umsetzung in das sehr viel weniger toxische Thiocyanat (Rhodanid). Da die Bloekierung der Cytochromoxydase dureh Cyanid schnell reversibel ist, kann auf diese Weise eine Restitution der Gewebsatmung erreieht werden.

Diese beiden therapeutischen MSglichkeiten sind mit Nachteilen verbunden, die wichtige Konsequenzen haben. Thiosulfat wirkt hervorragend, wenn es recht- zeitig verabreicht wird; nur dann entfaltet es seine uniibertroffene Entgiftungs- kapazit~t (vgl. WEBER U. Mitarb., 1962). Die Thiosulfatwirkung setzt verzSgert ein, d~ die Entgiftungsreaktion vornehmlich an rhodanesehaltige Ze]len besonders in Leber und Niere gebunden ist und well d~s Thiosulfat als groBes Anion nur ]angsam in diese Zellen eindringen kann. Eine beschleunigte CN--Entgiftung l~]t sich durch zus~tzliche intraven5se Gaben yon Rhod~nese erzielen, da auf diese Weise die Bildung yon Rhodanid schon im Blutplasma erfolgen kann (CLEMEDSOI~ u. Mitarb., 1954; WEBER U. Mitarb., 1962).

Auch die Cyanidentgiftung durch Nitrit ist mit einer zeitlichen Lutenz be- halter, da das H~miglobin zun~ehst einmal gebildet werden mull Dutch Nitrit selbst kommt es au~erdem zu Gef~l~erweiterungen, zur Blutdrucksenkung, und damit besteht Kollapsgef~hr, so dal3 es nur langsam intravenSs verabreicht werden kann. Schliel31ich ist eine wesentliehe Verminderung des O~-transportierenden H~mo- globins bei sehweren Vergiftungen in jedem Fall mit Skepsis zu beurteilen. Letzteres ist im fibrigen ein Naehtefl, der aueh bei der Verwendung anderer H~miglobin- bildner beaehtet werden miil~te, die eine schnellere Umwandlung des Blutfarb- stoffes als Nitrit ermSgliehen (KIESE U. WEGER, 1965).

Zumindes t bei schweren Blausi iurevergif tungen ist nur dann mi t

e inem Erfolg zu rechnen, wenn die Entgf f tungsreakt ion sehr schnell

ab]/~uft. Diese MSglichkeit erscheint gegeben, wenn Ant ido te verabre ich t

* tterrn Prof. Dr. phil. Dr. reed. FRIEDRICH TI~w, GSttingen, zum 70. Geburts- tag gewidmet.

** Ein Teil der bier mitgeteilten Ergebnisse wurde im 0ktober 1964 in Bud Nauheim auf der 28. Tagung der Deutschen Pharmakologischen Gesellschaft vorgetragen (vgl. G~TZMACEER U. FRIEDBEEG, 1965).

Wirkungsgeschwindigkeit yon Antidoten bei Blausgurevergiftung 177

werden, die sofort im B l u t p l a s m a m i t Cyanid reagieren k6nnen. I n den le tz ten J a h r e n h a t m a n d a r u m wieder die the rapeu t i sche Anwendung yon K o b a l t v e r b i n d u n g e n d iskut ie r t , deren hohe W i r k s a m k e i t als Ant i - do te bei der Cyanidverg i f tung schon u m die J a h r h u n d c r t w e n d e en tdeek t wurde (ANTAL, 1894; LA~TG, 1895; MEUtCICE, 1900; H~B~En, 1901). Aber die erhebl iehe Toxicit/~t dicser Verb indungen ha t t e bisher davon abgehal ten , sie p rak t i s ch zu verwenden.

I m Aquocoba l amin (Vi tamin B12~) besi tzen wir eine ungif t ige K o b a l t v e r b i n d u n g , die sich aufgrund umfangre ieher t i e rexper imente] le r Un te r suchungen yon verschiedenen Sei ten a]s Blaus / iu rean t ido t e ignet (Mus~ETT U. Mitarb . , ]952; TOMODA, 1955; DELGA U. Mitarb . , 1961; PAULET U. 0LiVlnn, 1963; EVANS, 1964 und Ft~InDBERG U. Mitarb . , 1965). Aquoeoba l amin en tg i f t e t Cyanic[ ebenso wie Meth~moglobin durch eine feste Bindnng an den Meta] lkern in ~quimolarem Verh~ltnis . Es s ind daher re la t iv hohe Dosen erforderl ich (beim Erwaehsenen ca. l0 g), u m einen the rapeu t i schen Erfolg zu sichern. Be im A q u o c o b a l a m i n a c e t a t (Aquo-Cytob ion | Merck) l iegt die L5sl iehkei tsgrenze e twa bei 10%. Es miissen also 100 ml in t ravenSs ve rab re i ch t werden. Aber auch be im N i t r i t und be im Thiosul fa t k o m m e n re la t iv grol~e Volumina zur In jek t ion .

Vor allem der hohe Preis des Aquocobalamins hat dazu geffihrt, naeh ein- facheren Kobaltchelaten zu suchen, die als Cyanidantidot ebenso wirksam sind wie Aquocobalamin (PAVLET, 1957, 1958, 1960; PAULST U. Mit~rb., 1960; MERCKER U. B A S T I A N , 1959; WEBEIr U. Mitarb., 1962; LENDLE, 1964). Aufgrund dieser Arbeiten wird neuerdings die Anwendung yon Co2-EDTA bei sehwersten Blau- saurevergiftungen empfohlen (vgl. 1V[OESOHLIN, 1964). Im Gegensatz zum Aquocobal- amin gibt diese Verbindung Kobalt ffir die Reaktion mit Cyanid frei; es bilden sieh fiber Kobaltcyanid gutlSsliche ungiftige Kobalticyanidkomplexe, die schnell mit der Niere ausgeschieden werden (vgl. BA~TEL~.I~ER U. Mitarb., 1962). Dabei reagiert unter den Bedingungen der Blausaurevergiftung nur das ional, nicht aber das komplex gebundene Kobalt; denn dutch Na2Co-EDTA ist nicht die Spur eines therapeutisehen Effektes zu erzielen. Das Kob~ltion des C%-EDTA bedingt aber ~uch eine merkliche, vielleicht gelegentlich unterschatzte Toxicitat dieser Ver- bindung, die, bezogen ~uf don dissoziablen Kobalt~nteil, dem Kob~ltehlorid kaum n~chsteht (vgl. ]~AI~TELH]~IS~[ER, 1962a, 1962b sowie TAUBERGER U. KLIS[MER, 1962). Durch die Reaktion mit Cyanid kommt es zwar zu einer wechselseitigen Entgiftung (PAUL]~T U. Mit~rb., 1959), abet die Gefahr einer zusatzliehen Schadi- gung durch Kobalt, etwa bei einer ~berdosierung, muB selbstverst~ndlich be- achtet werden.

Um die Kobalttoxicit~t zu vermindern, erscheint es erforderlich, das Schwer- metall dem 0rganismus in einer komplexen Bindung anzubieten, die aber nicht zu stark ausgepragt sein d~rf, damit eine Reaktion mit Cyanid noch ausreichend schnell zustande kommen kaml. Kob~lt-(Histidin)2 mit einer Komplexkonstante yon 10 TM mfii~te diese Bedingungen etwa erfiillen. Seine Eigenschaften ~ls Cyanid- antidot wurden yon verschiedenen Autoren ebenfalls geprfift (~AULET, 1958; MEt~CKEt~ U. BASTI• 1959; P~VL]~T, 1960; BARTELttEI~E!% 1962b; W]~E~ u. Mitarb., 1962; H~B~SAN~ U. V. SCHLIC~TEC~OLL, unver6ffentlicht). Entsprechend unseren Uberlegungen wirkt es schwaeher entgiftend als C%-EDTA, weil das komplex gebundene Schwermetall nicht so stiirmisch mit Cyanid reagieren kann.

13 Arch. Toxikol., ]~d. 22

178 K.D. FRIEDBERG, J. GR~TZlgACHER und L. LENDLE:

Aber auch diese Verbindung ist noch sehr toxisch, und zwar verglichen mit dem C%-EDTA mit einer erheblichen Latenz, die wahrscheinlich auf eine langsame Umsetzung des Histidins im Stoffwechsel und damit eine protrahierte Freisetzung yon Kobalt zuriickzuffihren ist, wohl auch an Stellen, die durch ionisiertes Kobalt sonst nicht erreicht werden k6nnen.

Als ein neuer Schwermetallkomp]exbfldner steht das Desferrioxamin (Desfera] | Ciba) als Prs zur F6rderung der Elimination yon Eisen aus dem Organismus z.B. bei Hi~mochromatosen und bei Eisenvergfftun- gen zur Verfiigung (vgl. u.a. MO~SCHLIN, 1962). Diese Verbindung erwies sich im Stoffwechsel als relativ stabfl, und der Gedanke lag nahe, dal~ man sie eventuell auch zur ungiftigen Einsehleusung yon Schwer- metallen in den Organismus benutzen k6nnte. Kobalt-Desferrioxamin hat naeh SCHWAnZ~BACH (1963) eine Komplexkonstante yon 1011. Im Hinblick auf die hohe Komplexkonstante des Hexaeobalticyanids bei 1019 miil~te kS zu einer ausreiehend schnellen Reaktion mit Cyanid f~hig skin. Wir haben diese Verbindung in Erg~nzung zu unseren friiheren Erfahrungen mit C%-EDTA, Kobalthistidin und Aquoeobalamin in vitro am isolierten Herzvorhof der Ratte und in vivo an mit lkTatrium- cyanid infundierten Meerschweinehen im Vergleich zu anderen Cyanid- antidoten geprfift (vgl. G~t~TZ~ACH~R, 1964).

Unsere Hauptaufgabe bei den vorliegenden Untersuchungen haben wit darin gesehen, die Wirkungsgeschwindigkeit yon Cyanidantidoten quantitativ zu erfassen. In vitro am Herzvorhofpriiparat war das relativ einfach. Im Stadium einer definierten Vergiftung, 1 rain nach Ein- wirkung yon 10 -3 m NaCN, wurde das Antidot der Badfliissigkeit zu- gesetzt und der zeitliche Verlauf fiir die Rfickkehr der Herzfunktion gemessen. Ffir die vergleichende Beurteflung des Wertes verschiedener Antidote in vivo im Endstadium der Cyanidvergiftung war es efforder- lich, einen Vergiftungsgrad zeitlich m6glichst eindeutig festzulegen, in dem das Antidot gegeben werden sollte. Dieser Zeitpunkt ist ffir den therapeutischen Erfolg ebenso entscheidend wie die durch das Antidot entwickelte Entgiftungsgeschwindigkeit. Unter unseren Bedingungen erwies sich der definitive Atemstfllstand des mit NaCN i~undierten Meerschweinchens als geeignetes Kriterium (vg]. Methodik, Abschnitt b).

) lethodik

a) Isolierter Herzvorho] Die Herzvorhofpr~p~rate der Ratten wurden in der iiblichen Weise hergestellt.

Tyrodebad (30 ml), 29 o C, begast mit Carbogen (95 % 02 und 5 To COs). Registrierung der Kontraktionen fiber einen Schreibhebel auf ein ]angsam laufendes Rui3kymo. Eine genormte Vergiftung der Pr~parate wurde stets durch diese]be Natrium- cyanidkonzentration yon 10-am in der Badflfissigkeit erreicht. Dadurch kam es im Durchschnitt nach 3--4 rain zum diastolischen Herzstillstand, der nach Aus- waschen schnell reversibel war. Werm ~ber 1 min nach der Zugabe des Cyanids

Wirkungsgeschwindigkeit yon Antidoten bei Blaus~urevergiftung 179

ein wirksames Antidot in ausreichender Konzentration zugesetzt wurde, dann konnte der Vergiftungsablauf ohne Auswaschen unterbrochen werden und Frequenz sowie KontraktionshShe erholten sich fortlaufend bis zu einem gewissen Grad. In dieser Weise konnten zun~ehst die erforderlichen Grenzdosen f/ir eine zuverl~ssige Wirksamkeit der verschiedenen Antidote vergleichend ermittelt werden, und die fortschreitende Erholung stellte ein brauchbares MaB f/Jr die Geschwindigkeit der Entgiftung dar.

Am isolierten IIerzvorhof wurde auBerdem die schgdigende Wirkung der Kobaltantidote in ~quimolarer Dosierung (10 -a molar) ohne Cyanidvergiftung ver- glichen. Abfall yon Frequenz und Amplitude der tIerzvorhofpr~parate wurde fiber einen Zeitraum yon 7 min nach Zugabe der Kobaltverbindungen verfolgt.

b) Dauerin/usion mit N a C N an Meerschweinchen

Die Methode der Dauer infus ion mi t NaCN b ie te t die M6glichkeit , an Tieren mi t def in ier t p r o t r a h i e r t e m Vergi f tungsver lauf zu experi- ment ieren. Die Vergi f tungsgesehwindigkei t k a n n durch die Dosierung in wei ten Grenzen va r i i e r t werden. W i r haben diese Methode bere i ts benu tz t , u m die opt ima]e W i r k s a m k e i t eines An t ido t s nach prophylalcti- sober Gabe, seine En tg i f tungskapaz i t i i t , zu e rmi t t e ln (vgl. W~B~R u. Mitarb . , ]962 sowie FRIEDBERG u. Mi tarb . , 1965). Aber aueh bei dieser Methode bes teh t die grunds~tz l iche Sehwierigkei t , therapeutische Ver- suehe durchzufi ihren, da im Verlauf der Vergi f tung ein e x a k t definier- bares S t ad ium zun~ehst sehlecht zu be s t immen ist. Die E K G - V e r - ~nderungen geben daf i i r keinen sieheren A n h a l t ; die zei t l iche Folge ffir das Auf t r e t en der Senkung der ST-S t reeke und ffir den Beginn yon A r r h y t h m i e und B r a d y k a r d i e var i i e r t s ta rk . Das E n d s t a d i u m der Ver- gi f tung wird aueh erst merkl ieh sparer erreieht . A l s sicheres K r i t e r i u m bei Meerschweinehen bo t sich daffir p rak t i seh n u t der endgfil t ige A tem- s t i l l s tand an. Bei for tgese tz te r NaCN-Infus iou gelang danach noeh die l~et tung eines Teiles der Versuehst iere , wenn gleiehzeit ig mi t der Gabe eines gu t Wirksamen An t ido t s eine kfinst l iche :Beatmung begonnen wurde .

Im einzelnen benutzten wir die friiher beschriebene Infusionsmethode. M~nn- lichen Meerschweinchen in Urethan-Narkose (1,3 g/kg i.p.) wurde NaCN dureh Poly~thylenkatheter in die Vena jugularis infundiert, und zwar hier nur mit einer Dosierungsgesehwindigkeit yon 0,2 mg NaCN/kg • rain, so dab nach etwa 20 mia der Atemstillstand erreicht wurde. Der wesentliche Unterschied in der Versuchs- anordnung gegenfiber unserem Verfahren zur Bestimmung der Entgiftungskapazit~t bestand darin, dab wir yon vornherein die MSglichkeit ffir eine plStzlich einsetzende kfinstliche Beafmung vorbereiteten (Trachealkaniile, einfache Uberdruck-Atem- pumpe mit einer Frequenz yon 40/rain und einem t{ubvolumen yon 10 ml). Wir gingen so vor, dab wir genau 2 oder 4 rain nach dem Atemstillstand mit der Therapie einsetzten, die Atempumpe wurde eingescha]tet, und das Antidot in 15 sec intra- ven6s injlziert. Als sinnvolles ~[ag ffir die Entgiftungsgeschwindigkeit war es m6glich, den Zeitpunkt der wiederkehrenden Spontanatmung genau zu registrieren. Diese wurde d~nn noch 5 rain dutch die kfinstliche Beatmung unterstiitzt. Falls dann die Infusion abgestellt wurde, konnten die Meerschweinchen iiberleben. Als zus~tzliches Kriterium ffir die Entgiftungsgeschwindigkeit wurde noch der Zeitpunkt

13"

] 80 K . D . FI~IEDBERG, J . GR(~TZMACHEI% und L. LENDLE:

festgehalten, bei dem die Herzfrequenz, die alle 15 sec mittels EKG registriert wurde, wieder einen Anstieg zeigte.

Pr~iparate und Substanzen Das verwendete Kob~ltchlorid (CoCI 2 • 6 H20), ~atriumthiosulfat (N~2S203 •

5 H20 ) und Natriumnitrit (NaN0~) waren p.a.-Substanzen der Fa. Merck. CorEDTA (die Dikobaltverbindung der ~thylendiamintetraessigs~ure) stellte

uns die F~. Laboratoires Laroche Nuvarron, Levallois-Paris 1 in Form ihres Pr~pa- rates Kelocyanor| als 1,5%ige L6sung zur Verfiigung (Kelocy~nor| enth~lt zus~tzlich 20% Glucose).

Aquocob~lamin erhielten wir als Aquocobalaminacet~t (Aquo-Cytobion| yon der E. Merck AG, Darmstadt 1.

Desferrioxamin erhielten wir als Desferriox~minmethansulfonat (Desferal| yon der Ciba-AG, B~sel 1.

Kobalt-Desferrioxamin stellten wir uns 1 Std vor Gebrauch her durch Mischun- gen yon KobaltchloridlSsung mit Desierrioxamin in verschiedenen molaren Verh~lt- nissen. Wenn hier nicht anders angegeben, wurde mit einem mo]aren Verh~ltnis yon 1:2 gearbeitet, also mit einem Oberschu]~ yon Desferriox~min.

Ergebnisse

a) Am Herzvorho/pr~iparat Die wichtigsten Ergebnisse unserer Untersuchungen an cyanid-

vergifteten I terzvorhofpr~para ten sind in Abb. 1 zusammengdaBt . Es ist die Verbesserung der Frequenz im Verlauf yon 7 min nach Zugabe yon Aquocobalamin, Co2-EDTA , Kobaltchlorid und Kobalt-Desferri- oxamiu in optimal wirksamen Konzent ra t ionen dargeste]lt. Jede Kurve wurde aus den Mittelwerten yon vier bis zehn Versuchen erhalten. Mit 1,5 • 10 -am Aquocobalamin und mit 5 • 10-4m Kobalt-Desferr ioxamin wurde eine schnelle und vollsts Entg i f tung erreicht. Dagegen erholten sich die Pr~parate unter Co~-EDTA (3 • 10 -a m) langsamer und nur bis auf ca. 80% der Ausgangslage. Mit Kobaltchlorid (5• 10 -4 m) k a m es nach einer anf~nglichen schnellen Verbesserung nach 4 5 rain wieder zu einer eindeutigen Verschlechterung der t terzvorhofakt ionen. t t6here Konzentra t ionen yon Aquocobalamin und yon Kobalt-Desferri- oxamin waren ohne sti~rkere Wirkung. Bei der Anwendung doppelter Konzent ra t ionen yon Co~-EDTA und CoC12 wurde die Antidotwirksam- keit durch eine deutlich sch~digende Eigenwirkung der Substanzen iiberlagert, so dal~ der Therapieerfo]g versch]echtert wurde. Ein Ver- gleich der Wirkungsgeschwindigkeiten, bis eine Erholung auf 75 % der Ausgangswerte vor der Vergiftung erreicht war, ergab, dab dieser Wer t bei den angegebenen Konzentra t ionen ffir Aquocobalamin in 1,7 rain, ffir Kobalt-Desferr ioxamin in 2,1 rain, fiir CoC12 in 2,2 min und ffir Co2-EDTA in 3,5 min erreicht wurde. Nat r iumni t r i t und Natr ium-

1 Den genannten Firmen danken wir fiir die freundlicherweise zur Verfiigung gestellten Pr~parate.

Wirkungsgesehwindigkeit yon . a m t i d o t e n be i B l a u s g u r e v e r g i f t u n g 181

thiosulfat wurden am I-Ierzvorhof nicht geprfift, weft diese beiden Sub- stanzen keine Reaktionsf~higkeit in vitro haben.

Weitere Details fiber den Vergleieh y o n C o 2 - E D T A u n d y o n A q u o c o b a l a m i n i n versehiedenen Konzentrationen an diesem Pr/iparat sind be i FRISD]~EaG U. M i t a r b . (1965) m i t g e t e i l t . D i e D i s s e r t a t i o n y o n GR/dTZ~AC~EI~ (1964~) e n t h ~ l t

auBerdem Untersuchungen mit CoCl~ und C o - D e s f e r r i o x a m i n b e i versehiedenen Konzentrationen sowie fiber einen Wirkungsvergleich m i t K o b a l t - H i s t i d i n nnd K o b a l t - P e n i c i l l a m i n . D o r t i s t z u s ~ t z l i c h a u c h die Auswertung der Versuehe fiber

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Abb. 1. tterzvorhofpr~iparate (Ratte), 1 min mit 10 -8 m Natr iumeyanid vergiftet. Frequenzanstieg unter dem Einflul] optimaler Konzentrat ionen verschiedener Antidote. Mittelwerte mit ihrer Standard-

abweichung yon jeweils vier Versuehen (Cos-EDTA: zehR Versuche)

Abb. 2. J=IerzvorhofprKparate (l~atte); Frequenzabfall unter dem ~influ$ verschiedener •obalt- verbindu;lgen in Konzentrationen yon 10 -8 m. 5fittelwerte mit ihrer Standardabweichung yon

jeweils acht u

eine Ausmessung der KontraktionshShen vorgenommen. Sie ftihrte zu einem entsprechenden Ergebnis, wie die hier mitgeteilte Auswertung der l~requenz- ~inderungen.

Die schadigende Wirkung am Herzvorhof ohne Cyanidvergiftung wurde nur ffir Co~-EDTA, Co-Desferrioxamin und CoC12 in s Dosierung yon 10 -3 m verglichen, denn Aquocobalamin wird veto Herz- vorhofprs in hSchsten Konzentrationen reaktionslos vertragen. In Abb. 2 ist das Ergebnis in Mittelwerten yon jeweils aeht gleichartigen Versuehen zusammengefaBt. Es ist die Anderung der Frequenz in Prozent der Ausgangslage fiber eine Zeit yon 7 rain nach Zugabe der Kobaltverbindungen aufgetragen. I)urch CoCle kam es zu einem steflen Abfall der Herzfrequenz; sie erreichte in den wenigen Minuten der Beobaehtungszeit Werte um 20%. Auch dureh Co~-EDTA war eine sehadigende Wirkung stark ausgepr~Lgt; nach 7 rain war die Frequenz

182 K.D. FI%IEDBERG, J. GR~TZMACtIEI% und L. LEXDLE:

a u f etwa 50% reduziert. Dagegen war Co-Desferrioxamin fast ohne EinfluB auf die Herzvorhoffrequenz. Die KontraktionshShen, die hier nieht aufgetragen sind, zeigten allerdings einen vorfibergehenden Abfall, der sich ]angsam zuriickbfldete trotz weiterer Einwirkung des Kobalt- Desferrioxamins (vgl. GRt)TZMACIIER, 1964).

b) Dauerin]usionen mit NaCN an Meerschweinchen

An einer Kontro]lgruppe yon zehn Meersehweinchen, bei denen 2 rain naeh dem Atemstfllstand bei weiterlaufender Cyanidinfusion mit der kfinstlichen Beatmung begonnen wurde, haben wir zuni~chst geprfift, ob durch diese Mal~nahme allein, durch die zweifellos eine versts Abgabe yon Blaus~ure mit der Atemluft zustande kommt, eine vorfiber- gehende Wiederkehr der Spontanatmung erreicht werden kann. Das war aber nieht der Fall. Aueh an der Herzfrequenz war unter diesen Bedingungen keine Besserung bemerkbar.

An jeweils 20 infundierten Meerschweinchen wurde dann die Wirkung verschiedener Antidote vergleiehend geprfift, und zwar in der ersten Versuehsgruppe bei Gabe 2 min nach dem Atemstillstand und in der zweiten Versuehsgruppe bei Verabreichung 4 min naeh Atemstil]stand immer bei gleiehzeitig einsetzender kiinstlicher Beatmung. Die Dosierun- gen (s. Tabellen) wurden so gew/~hlt, dab eine optimale Wirkung erwartet werden konnte. Beim C%-EDTA wurde zus~tzlich zu der Dosierung yon 20 mg/kg auch 34 mg/kg gepriift, um einen i~quimolaren Vergleich mit der verwendeten Kobalt-Desferrioxamin-Dosierung (entspreehend 20 mg CoC]~ • 6 H20 ) zu ermSgliehen; nur beim Aquocobalamin hi~tte eine hShere Dosis ohne Gefahr verwendet werden kSnnen (vgl. FI~IED- B~O U. Mitarb., 1965).

In Tabelle 1 sind die Ergebnisse ffir 140 Versuehe mit einem Therapie- beginn 2 rain naeh Atemstillstand zusammengefal~t. Es wird jewefls angegeben, wieviel yon 20 Tieren 5, 1 0 . . . bis 60 min nach Einsetzen der Therapie wieder spontan geatmet haben. Die im einzelnen ffir jedes Tier genau bestimmten Erholungszeiten werden in der Dissertation rod KI%AUSE (1966) mitgeteilt; hier werden nur die Mittelwerte der reziproken Erholungszeiten ( • 100) angegeben. Je grS~er dieser Wert ist, um so hSher war die erreichte Wirkungsgeschwindigkeit eines Antidots. Diese Transformation gestattet einen sehnellen Uberblick fiber das Ergebnis unter Einbeziehung auch derjenigen Tiere in den Vergleich, die nieht wieder spontan geatmet haben, bei denen also die reziproke Erholungs- zeit mit Null anzusetzen ist (vgl. CAVALLI-SFo~zA, 1964). Bei einem Therapiebeginn 2 rain naeh Atemstillstand und den verwendeten Dosie- rungen steht Kobalt-Desferrioxamin als wirksamstes Antidot mit einer mittleren reziproken Erholungszeit (X 100) yon 17,93 an der Spitze. Die weiteren Antidote fo]gen in der Reihe: C%-EDTA (20 mg/kg),

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Wirkungsgeschwindigkeit yon Antidoten bei Blausgurevergiftung 185

Aquoeobalamin, C%-EDTA (34mg/kg), Natriumnitrit, Natriumthio- sulfat. Dureh eine Unterbrechung der Natriumcyanidinfusion 2 rain nach Atemstillstand verbunden mit dem Beginn einer kiinstliehen Beatmung wurde nur noeh eine mittlere reziproke Erholungszeit ( • 100) yon 2,38 erreieht. Ein verteilungsfreier Rangtest naeh WILCOXO~ (vgl. WINNV~, 1964) erm6glichte dann, die Ergebnisse in den versehiedenen Gruppen statistiseh miteinander zu vergleiehen. Es ist abzulesen, dab mit Aquocobalamin, Kobalt-Desferrioxamin und C%-EDTA (20 mg/kg) statistisch gesiehert sehr vim hShere Entgiftungsgeschwindigkeiten er- reicht wurden als mit den beiden traditionellen Antidoten Natriumnitrit und NVatriumthiosulfat. Mit Aquocobalamin, C%-EDTA und Kobalt- Desferrioxamin atmeten 13--15/20 Tiere bereits 10 rain nach Therapie- beginn wieder spontan, w~hrend zu diesem Zeitpunkt erst 4/20 Nitrit- und 2/20 Thiosulfat-Tiere gerettet waren. Der statistisehe Untersehied zwisehen den Entgiftungsgesehwindigkeiten f/it die drei Kobaltver- bindungen (C%-EDTA in optimaler Konzentration yon 20 mg/kg) war nieht signifikant. Zu beachten ist aber die bedeutende Verschlechterung des Therapieerfolges mit C%-EDTA, wenn die Dosis yon 20 auf 34 mg/kg erh6ht wurde, also eine Kobaltdosis verwendet wnrde wie beim Co- Desferrioxamin. SehlieBlieh wurden durch die Verabreiehung yon Natriumthiosulfat und Natriumnitrit bessere therapeutisehe Effekte erzielt als dureh eine Unterbrechung der Cyanidinfusion 2 min nach Atemstillstand an Stelle der Antidotgabe.

Tabelle 2 enth/ilt die Zusammenstellung der Ergebnisse yon 140 Ver- suchen mit einem Therapiebeginn 4 min naeh Atemstillstand. Unter diesen versch/~rften Bedingungen wurde insgesamt eine bedeutend geringere Zahl yon Tieren als bei der ersten Versuehsgruppe gerettet. In keinem Fall gelang es, durch Unterbreehung der Cyanidinfusion und kiinstliche Beatmung bei einem Tier die Spontanatmung wieder zu aktivieren. Mit dem H/~miglobinbildner Natriumnitrit war die Therapie bei 20 Meer- schweinehen nur in einem Fall erfolgreieh. Thiosulfat hatte mit 7/20 geretteten Tieren eine deutlich bessere Wirksamkeit, wirkte aber erst, wie aueh in der ersten Versuchsgruppe, mit erheblieher Latenz. Dagegen war auch unter diesen extremen Bedingungen mit Aquocobalamin, C%- EDTA (20 mg/kg) und Co-Desferrioxamin in 7--13/20 F/~llen ein relativ sehneller Erfolg mSglieh. F/Jr die reziproken Erholungszeiten ergab sich die Reihenfolge: C%-EDTA (20 mg/kg), Co-Desferrioxamin, Aquocobal- amin, Natriumthiosulfat, C%-EDTA (34 mg/kg), Natriumnitrit. Die drei ersten Werte waren untereinander nicht signifikant versehieden. Eine Unterbreehung der Natriumcyanidinfusion 4 min nach Atemstillstand war in keinem Fall erfolgreieh.

Eine entsprechende Auswertung der beiden Versuehsgruppen auf- grund einer Verbesserung der tIerzfrequenz finder sieh bei KI~AUSE

186 K .D. FRIEDBERG, J. GRtTTZlgACHER und L. LENDLE:

(1966). Dabei ergab sich eine ~hnliche Reihenfolge ffir die Wirkungs- geschwindigkeit der geprfiften Verbindungen.

c) IntravenSse Toxicit~it an Miiusen

Erggnzend wurde an mi~nnlichen Mgusen (Stamm: NMRI) die intra- venSse Toxicit~t ffir C%-EDTA, CoC12 • 6 It~O und ffir CoC12 • 6 H~0 gemischt im molaren Verhgltnis 1 : 1 mit Desferrioxaminmethansulfonat vergHchen. Bei Injektionszeiten yon 30 sec wurden die folgenden Werte fiir die LDs0 nach den Tabellen yon W]~IL (1952) gewonnen. In Klammern sind die Vertrauensgrenzen mit einer Irrtumswahrscheinlichkeit yon 5 % angegeben:

LDso in ~mol/kg

CoC12 • 6 H20 109 (102--117) CoCl~ • 6 tteO 234 (219--251) ~- Desferrioxamin (1 : 1) C%-EDTA 164 (145--186)

Diskussion

I m allgemeinen ist der Verlauf der Blaus~iurevergi/tung ein ganz akutes Geschehen. Es kommt daher entscheidend darauf an, dab Antidote mit hoher Wirkungsgesehwindigkeit angewandt werden. Bei der experimentellen Priifung yon verschiedenen Antidoten ist es daher erforderlich, ihre Wirkungsgesehwindigkeit genau zu vergleichen. Hier wurde dazu eine einfache in vitro-Methode am Herzvorhofpri~parat benutzt und eine in vivo-Methode ausgearbeitet an Meersehweinchen, die eine Dauerinfusion mit Cyanid erhielten. In vitro kSnnen nur direkt wirksame Antidote untersueht werden, die also direkt mit Cyanid reagieren kSnnen. Ein Vergleich dieser Stoffe mit IqaN02 und Na2S208 ist erst in vivo mSglich, da weder eine ttiimiglobin- noch eine Rhodanid- bildung in vitro wirksam wird.

Die angegebene Infusionsmethode am Meersehweinchen mit vor- bereiteter kfinstlicher Beatmung, die erst im Augenblick der Ver- abreiehung des Antidots einsetzt, war nach unseren Erfahrungen ffir vergleiehende Untersuehungen besser geeignet a]s eine im fibrigen bedeutend kompliziertere Versuehsanordnung, die wir frfiher verwendet haben (F~I~D~nG u. Mitarb., 1965), bei der yon vornherein kfinstlich beatmet wurde und bei der das Versehwinden der Phrenicuspotentiale als Kri ter ium ffir die Antidotgabe benutzt und der Zeitpunkt ffir ihre Wiederkehr als MaB ffir die erreiehte Entgiftungsgeschwindigkeit ge- wertet wurde. Es zeigte sich, da$ die Phrenicuspotentiale unter einer kiinstlichen Beatmung bei der Cyanidvergiftung periodiseh versehwinden und wieder auftreten kSnnen, so dab dadurch eine groBe Unsicherheit

Wirkungsgeschwindigkeit yon Antidoten bei Blausgurevergiftung 187

entsteht , wann der riehtige Zei tpunkt ffir die Antidot injekt ion ge- kommen ist. Die hier angewandte Methode entsprieht aueh eher den Verh~ltnissen in der Praxis.

Die bei unseren Versuehen an Meersehweinehen erhaltenen I{esultate k6nnen im/ ib r igen nieht ohne gewisse Einsehrs auf andere Tier- ar ten und den Mensehen fibertragen werden. So ist das Meersehweinehen ein sehleehter, die Katze z.B. ein guter Hgmiglobinbildner, und das Nitr i t wfirde bei entspreehenden Versuehen an dieser Tierart wahr- seheinlieh besser beurteil t werden k6nnen. Da aueh der Menseh besser I-I~tmiglobin bildet als das Meersehweinehen, wgre es sieher sinnvoll, unsere Untersuehungen dureh gezielte Versuehe an Ka tzen zu erggnzen. Besonders wiehtig erseheint der Vergleieh des yon KIESE und W ~ G ~ (1965) als Blaus~ureantidot geprfiften o-Aminophenols, das zu einer sehnelleren H/~miglobinbildung als Nitr i t befghigt ist, mit dem Aquo- eobalamin und mit anderen Kobal tverbindungen.

Als Antidotgabe bei der ersten Hflfe wird bisher vor allem dazu geraten, den Vergifteten Amylnitritd~mpfe aus Breehampullen inhalieren zu lassen (vgl. CEE~r, ROSE u. CLOWES, 1933 sowie BASTIAN U. M]~ReK]~, 1959). Dabei wird oft nicht mit geniigendem Nachdruck darauf hingewiesen, dag zumindest bei eingetretenem Atemstillstand oder bei drohender Ateml~thmung eine lci~nstliche Beatmung, mSg- lichst sogar mit Nauersto]], unbedingt erforderlich ist. Nach Untersuchungen yon IvA~ov (1959) und CoPE (1961) wird heute yon ~u (1964) eine Sauer- stoffiiberdruckbeatmung als eine besonders erfolgverslorechende Behandlung hervor- gehoben. Die Vorste]lung, eine Inhalation yon Sauerstoff w//re zwecklos, weft er doeh nicht im Gewebe verbraucht werden k5nnte, mug jedenfalls aufgrund experi- menteller Erfolge verlassen werden (GORDlt u. NOI%BERG, 1947; PARLE% 1955). Eine naheliegende Erklgrung dafiir ist folgende: Der Sauerstoffmangel im Gewebe durch die fortschreitende Bloekierung der Cytoehromoxydase wirkt sich rel~tiv friihzeitig am Atemzentrum aus. Dureh eine kiinstliche Be~tmung kann ein dadurch bedingter zus~tzlicher Sauerstoffmungel verringert werden. Daneben kann viel- leicht auch der sog. eyanidresistenten Atmung eine gewisse Bedeutung zugebilligt werden (vg]. GERST]~B~G, 1957 sowie M]~ROK:~R U. Mitarb., 1958).

Weiterhin k o m m t vor allem hinzu, dab dureh die kfinst]iehe Be- a tmung eine erh6hte Blaus/~ureabgabe mit der Atemluf t ermSglieht wird. I n den hier mitgeteil ten Versuehen waren die Ant idotgaben in einem Sp/~tstadium der Vergiftung nur d a t u m so erfolgreieh, well grundsgtzl ich immer gleiehzeitig mit einer k/inst]iehen Bea tmung begonnen wurde und so ein Tell des infundierten Cyanids als Blausgure verstfirkt exha]iert werden konnte.

Ebenso wie beim Nitr i t kSnnte aueh die Wirkungsst/~rke yon Thio- sulfat yon Tierart zu Tierart sehr verschieden sein, da sie sieher mit der l~hodaneseaktivit~t im Organismus eng korre]iert ist, und in dieser Beziehung unterseheiden sieh die versehiedenen Labort iere naeh H ~ - w~oK u. S~rND]~S (1948) erheb]ieh. Unsere frfiheren Erfahrungen fiber die ext rem hohe Entgif tungskapazi t / t t yon Thiosulfat (vgl. W ~ u. Mitarb. , 1962) zeigten aber, dab grunds/ttzlich bei keiner Behandlung

188 K.D. FRIEDBEtCG, J. GRiITZlgAcnEtr und L. LENDLE:

einer Blaus~urevergiftung auf eine zusi~tzliche Gabe dieses Antidots verzichtet werden so]lte.

Eine Beurteilung der Kobaltverbindungen, die alle eine hohe Wir- kungsgesehwindigkeit entwickeln, mul~ vor allem yon ihrer Toxieit~t ausgehen. Unter ihnen ist Aquocoba]amin zweifellos das beste Antidot, well es vSllig ungiftig ist. Die hier verwendete Dosierung mit 150 mg/kg kann gefahr]os verdoppelt werden (s.a. FI~IEDBElCG U. Mitarb., 1965). Dagegen kann die Toxieit~tt yon Co2-EDTA und yon Co-Desferrioxamin nicht vernachl~ssigt werden.

Itier wurde die Toxicit~t der beiden Koba]tehelate am Herzvorhof- pr~parat und an der LDs0 an Mi~usen verglichen. Dabei ergeben sieh ffir Co-Desferrioxamin erheblich giinstigere Werte als fiir Co2-EDTA. Am Herzvorhofpriiparat war keine deutlich sehi~digende Wirkung yon 10-3m Co-Desferrioxamin zu beobaehten, und die LDs0 an M/~usen in ~mol/kg war ffir Co-Desferrioxamin bedeutend hSher als ffir Co2-EDTA. Orientie- rende Versuehe an Katzen haben uns aber inzwischen gezeigt, dab aueh diese Ergebnisse nicht einfach verallgemeinert werden kSnnen und eine Anwendbarkeit des Kobaltdesferrioxamins beim Menschen schon aus diesem Grunde skeptiseh beurteilt werden muB.

Die Bereitstellung yon Aquoeobalamin in l0 %iger LSsung in Betrie- ben, die mit B]auss arbeiten, wgre zweifellos naeh dem jetzigen Stand unserer Kenntnisse die beste, wenn auch sehr kostspielige LSsung bei der Bevorratung yon Cyanidantidoten. Dabei wi~re allerdings noch zu kl~ren, ob dem Hilfspersonal im Notfall die intravenSse Injektion gestattet werden kann. Da Aquocobalamin beliebig fiberdosiert werden kSnnte, dfirften die Einwendungen dagegen gering sein.

Neue weniger gfinstige experimentelle Erfahrungen mit Aquoeobalamin als Antidot an nicht narkotisierten mit subcutanen Natriumcyanidgaben vergifteten ttunden (RosE, WORT~ und Cn~s, 1965) lassen sieh auf eine unzureichende Dosierung des Aquocobalamins (135 und 172 mg/kg), verabreicht auBerdem in einer zu starken Verdfinnung (l%ig), zuriickfiihren, denn die ttunde hatten die doppelte (12mg/kg) bzw. fiinffach (30mg/kg) tSdliche NaCN-Dosis subcutan erhalten, und bei ~quimolarer Reaktion kSnnen 100 mg Aquocobalamin maximal nur 3,6 mg Natriumeyanid entgiften. Diese relativ geringe EntgiftungskapazitEt des Aquocobalamins besonders im Vergleich zum N~triumthiosu]fat war auch in unseren friiheren Infusionsversuchen mit prophylaktischer Verabreiehung der Antidote sehr deutlich zum Ausdruck gekommen. Durch eine Kombination von Aquocobalamin mit Natriumthiosulf~t k6nnte man bei der praktischen Anwendung sowohl eine hohe Entgiftungsgesehwindigkeit als auoh eine hohe Entgiftungs- kapazit~t erreichen.

Zusammenfassung Am isolierten Herzvorhofpraparat der Ratte und an narkotisierten

Meersehweinehen, beide in definierter Weise mit Cyanid vergiftet, wurde die Wirkungsgesehwindigkeit verschiedener Antidote verglichen.

Wirkungsgeschwindigkeit yon Antidoten bei Blaus~urevergiftung 189

Am isolierten Organ waren die Ergebnisse mit Aquocobalamin und Kobalt-Desferrioxamin erheblich besser als mit Co2-EDTA und Kobalt- chlorid.

An Meerschweinehen (280 Versuche) konnte gezeigt werden, dab die Kobaltverbindungen Aquocobalamin, Coe-EDTA und Co-Desferrioxamin den traditionellen Antidoten Natriumnitrit und Natriumthiosuifat weir fiberlegen sind.

Untereinander unterschieden sieh diese Kobaltkomplexe in optimaler Dosierung in ihrer Wirksamkeit kaum. Im Hinblick auf die Toxicit~tt konnte Co-Desferrioxamin g/instiger beurteilt werden als Co2-EDTA.

Aquoeobalamin muB den anderen Kobaltverbindungen grunds/itz- lich vorgezogen werden, weil diese Substanz v611ig ungiftig ist. Es steht aber bisher nicht in ausreichenden Mengen zur Verf/igung.

Summary The time required by various antidotes to counteract cyanide

poisoning has been investigated in isolated atria of rat hearts and on anaesthetised guinea pigs. Cyanide poisoning was induced in a defined and reproducible way. In the isolated organ aquocobalamine and cobalt desferrioxamine were considerably more effective than Co~-EDTA and cobalt chloride. I t could be demonstrated in guinea pigs (280 experiments) that cobaltous compounds as aquocobalamine, Co2-EDTA and cobalt desferrioxamine are by far superior to traditional antidotes as sodium nitrite and sodium thiosulfate. In an optimal dose range there was hardly a difference in the efficiency of these complex eobaltous com- pounds. With regard to toxicity cobalt desferrioxamine was more favour- able than Co2-EDTA. Aquoeobalamine is in principle preferable to other cobaltous compounds as it is entirely untoxic. For the time being, however, it is not available in sufficient amounts.

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