Upload
jalene
View
253
Download
0
Embed Size (px)
DESCRIPTION
Bevacizumab i kapecitabin u prvoj liniji liječenja starijih bolesnika s metastatskim rakom debelog crijeva – studija faze II. doktorska disertacija Tomislav Omrčen Mentor: prof.dr.sc.Eduard Vrdoljak Split, 13. travnja 2011. Epidemilogija. u razvijenim zemljama incidencija 25-35/100 000 - PowerPoint PPT Presentation
Citation preview
Bevacizumab i kapecitabin u prvoj liniji liječenja starijih bolesnika s metastatskim rakom
debelog crijeva – studija faze II
doktorska disertacijaTomislav Omrčen
Mentor: prof.dr.sc.Eduard Vrdoljak
Split, 13. travnja 2011.
Epidemilogija
u razvijenim zemljama incidencija 25-35/100 000
2008. ,RH:- M – 85/100 000 –
1819 sl.- Ž – 54/100 000 –
1255 sl. 2008. u RH je umrlo
1855 osoba http://www.hzjz.hr
Epidemiologija i etiologija
rizik oboljevanja od raka debelog crijeva raste s dobi
>50% slučajeva raka debelog crijeva dijagnosticira se kod osoba starijih od 70 godina
http://www.hzjz.hr
Stadij
5-godišnje preživljenje (%)
I 85-90
II 70-80
III 40-65
IV 5-10
Priroda bolesti i prognoza
American Cancer Society, Cancer facts and figures - 2003. Atlanta, GA: American Cancer Society; 2003
Liječenje metastatskog raka debelog crijeva - stadij IV
neoadjuvantna sustavna terapija metastatske bolesti
primarna sustavna terapija metastatske bolesti
resekcija udaljenih metastaza resekcija primarnog tumorskog procesa radiofrekventna ablacija, krioterapija,
kemoembolizacija, palijativna radioterapija, palijativni kirurški zahvat
simptomatsko-suportivno liječenje
(R)evolucija u liječenju stadija IV
mjesecimjeseci
simptomatsko-simptomatsko-suportivno liječenjesuportivno liječenjeBSCBSC
4-64-6
bbolus 5-FU/LVolus 5-FU/LV Meta-analysis Meta-analysis JCOJCO 1998 1998
11.311.3
iinfunfuzijskizijskil 5-FU/LVl 5-FU/LV Meta-analysis Meta-analysis JCOJCO 1998 1998
12.112.1kkapecitabinapecitabinVan Cutsem Van Cutsem JCOJCO 2001 2001 13.213.2LVFU2LVFU2Douillard Douillard LancetLancet 2000 2000
14.114.1
iirinoterinotekkan + bolus 5-FU/LVan + bolus 5-FU/LVSaltz Saltz NEJMNEJM 2000 2000
14.814.8iirinoterinotekkan + infuan + infuzijskizijski 5-FU/LV 5-FU/LV Douillard Douillard LancetLancet 2000 2000
17.417.4
oksoksaliplatin + infualiplatin + infuzijskizijski 5-FU/LV 5-FU/LV Goldberg Goldberg JCOJCO 2004 2004
19.519.5
iirinoterinotekkan + bolus 5-FU/LV + bevacizumaban + bolus 5-FU/LV + bevacizumab Hurwitz Hurwitz NEJMNEJM 2004 2004
20.320.3
FOLFOX FOLFOX prvaprva lin linijaija/FOLFIRI /FOLFIRI drugadruga lin linijaijaTournigand Tournigand JCOJCO 2004 2004 20.620.6FOLFIRI FOLFIRI prvaprva lin linijaija/FOLFOX /FOLFOX drugadruga lin linijaijaTTournigand ournigand JCOJCO 2004 2004
21.521.5
31.5?31.5?
bez kemoterapije
5-FU/Lv
kombinirana kemoterapijakombinirana kemoterapija +ciljana terapija sekvencijska kemoterapija
cetuksima+ CAPOX, prva linija kod K-ras WTcetuksima+ CAPOX, prva linija kod K-ras WT Moosmann JCO 2011Moosmann JCO 2011budućnost?
bevacizumab + bevacizumab + FOLFIRIFOLFIRI / FOLFOX / FOLFOX prva linija; bevacizumab + FOLFIRI prva linija; bevacizumab + FOLFIRI // FOLFOX FOLFOX druga linijadruga linija;
2233.5.5
Angiogeneza je uključena u razvoj, rast i metastaziranje tumora
Maligni tumor
Premaligno stanje
Tumorski rast
Vaskularna invazija
Skrivene metastaze
Nove metastaze
Avaskularni tumor
Angiogeni “preokret”
Vaskularni tumor
Intravazacija tumorskih
stanica
Implantacija u udaljene
organeSekundarna angiogeneza
Stadiji u kojima angiogeneza ima važnu ulogu u progresiji tumora
Preuzeto iz: Poon RT-P, et al. J Clin Oncol 2001;19:1207–25
Hipoksija pokreće angiogenezu putem vaskularnog endotelijalnog čimbenika rasta (VEGF)
VEGF
H2O2PDGFIGF-1EGF
IL-8
BFGFhipoksijaCOX-2
NOonkogeni
Pojačana ekspresija(MMP, tPA, uPA, uPAr,
eNOS, etc.)
P–
P–
P–
P–
Preživljenje
P
ProliferacijaMigracija
Propusnost ANGIOGENEZA
Što je VEGF?
ključni posrednik angiogeneze
stimulira rast endotelnih stanica krvnih i limfnih žila
homodimerni glikoprotein molekularna težina: 45 kDa četiri vrste molekula
VEGF121 VEGF165*
VEGF189 VEGF206
*najčešći molekularni oblik Ferrara N, et al. Endocr Rev 1997;18:4–25
Ključna uloga VEGF u angiogenezi
VEGF-A VEGF-B PlGF
VEGF receptor-1
VEGF-A
VEGF receptor-2
VEGF-CVEGF-D
VEGF receptor-3
P–
P–
P – P– P–
P–– P– P
– P– P
– P– P
↑migracija, ↑proliferacija, ↑preživljenje, ↑propusnost
Angiogeneza Limfangiogeneza
Preuzeto iz Ferrara N. Nat Med 2003;9:669–76
VEGF Ekstracelularni fibrin potiče migraciju endotelnih stanica
Porast intersticijskog tlaka slabi dotok O2 i lijekova
Dolazi do hipoksije i daljnje stimulacije proizvodnje VEGF
Ferrara N, et al. Endocr Rev 1997;18:4–25 Jain RK. Semin Oncol 2002;29(6 Suppl. 16):3–9
VEGF povećava propusnost krvnih žila
Rekombinantno humanizirano monoklonsko antitijelo koje se veže na VEGF (izvedeno iz mišjeg anti-VEGF mAb)1
93% ljudska, 7% mišja komponenta
prepoznaje sve izoforme VEGF-a poluvijek uklanjanja iz seruma:
17–21 dan ne inducira imunološki odgovor u
ljudi ne pojačava toksičnost
kemoterapije bevacizumab se veže na VEGF u
cirkulaciji onemogućujući njegovo vezanje na VEGF receptore i time posredno inhibira tirozin-kinazni signalni put
Što je bevacizumab i kako djeluje?
1Presta LG, et al. Cancer Res 1997;57:4593–9
Učinci i korist bevacizumaba
Rana korist
Regresijapostojeće mikrovaskulature
Normalizacijaostatne mikrovaskulature
Inhibicija neovaskularizacije
Kontinuirana korist
Posredno smanjuje intersticijski tlakPosredno povećava dotok lijekova
5-Fu + bevacizumab5-Fu/LV(n=35)
5-Fu/LV+bev - 5 mg/kg (n=33)
5-Fu/LV + bev - 10 mg/kg (n=35)
5-Fu/LV + bev (n=68)
Stopa odgovora %P- vrijednost
17 -
40 0.029
24 0.434
32 0.086
Medijan TTP (mj.)P - vrijednost
5.2 -
9.0 0.005
7.2 0.217
7.4 0.013
Medijan preživljenja (mj.)P - vrijednost
14.8
-
21.5
0.137
16.1
0.582
17.7
AVF0780: Bev + 5-Fu/LV vs 5-Fu/LV u liječenju bolesnika s metastatskim rakom debelog crijeva – faza II
Kabbinavar F, et al. J Clin Oncol 2003;21:60–65
primarni ciljevi TTP RR
sekundarni ciljevi OS QoL i sigurnost
Uku
pno
prež
ivlje
nje
(%)
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0 0 10 20 30 40Preživljenje (mjeseci)
IFL + bevacizumabIFL + placebo
15.6 20.3
Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2335–42CI = confidence interval; HR = hazard ratio
Medijan ukupnog preživljenja IFL + placebo: 15.6 (95% CI: 14.3– 17.0) vs. IFL + bevaciz.: 20.3 (95% CI: 18.5–24.2) HR=0.66 (95% CI: 0.54–0.81) p=0.00003
AVF2107: Bev + IFL u liječenju metastatskog raka debelog crijeva, faza III – ukupno preživljenje
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0 0 10 20 30 40
Uku
pno
prež
ivlje
nje
(%)
5-FU/LV + bevacizumab5-FU/LV + placebo
Preživljenje (mjeseci)
Medijan preživljenja: 12.9 vs. 16.6 mj.
HR=0.79, p=0.159 vs. kontrola
Kabbinavar F, et al. J Clin Oncol 2005;23:3697-3705
12.9 16.6
AVF2192: Bev + bolus 5-Fu/LV u 1. liniji metastatskog raka debelog crijeva, faza II: ukupno preživljenje
RR: 26.0% vs. 15.2%, p=0.055
Medijan PFS: 5.5 vs. 9.2 mjeseciHR=0.50, p=0.0002 vs. kontrola
1.0
0.8
0.6
0.4
0.2
0Prež
ivlje
nja
bez
prog
resi
je
bole
sti (
%)
0 10 20 30PFS (mjeseci)
5-FU/LV + bevacizumab5-FU/LV + placebo
Kabbinavar F, et al. J Clin Onc 2005;23:3697-3705
5.5 9.2
AVF2192: Bev + bolus 5-Fu/LV u 1. liniji metastatskog raka debelog crijeva, faza II: preživljenje bez progresije
Toksičnost Ukupno (%) Stupanj 3 ili 4 (%)
Povišeni krvni tlak 14-32 6-16 i 1Proteinurija 18-71 1-3Krvarenje 12-33 1-4Akutni tromboembolijski događaji- venski- arterijski
4-10 8
Perforacija u probavnom traktu 0.6 – 2.9
Toksičnost bevacizumaba
Kabbinavar F, et al. J Clin Oncol 2003;21:60–65Hurwitz H, et al. N Engl J Med 2004;350:2335–42
Kabbinavar F, et al. J Clin Oncol 2005;23:3697-3705
pretvorba u 5-Fu u tumorskom tkivu peroralna primjena- oponaša kontinuiranu infuzije 5-Fu - bez komplikacija i.v. terapije- pacijenti preferiraju peroralnu terapiju- kvaliteta života poboljšana jer se terapija
prima u kućnim uvjetima
Razvoj i nastanak kapecitabina
Miwa M et al. Eur J Cancer 1998;34:1274–81
Kapecitabin se aktivira u tumoru crijevo jetra
kapecitabin
5'-DFCR
5'-DFUR
CiD
5'-DFCR
5'-DFUR
5-FU
tumor >> zdravo tkivokapecitab
in
timidin fosforilaza
CiD
KE
5'-DFCR = 5'-deoksi-5-fluorocitidin; 5'-DFUR = 5'-deoksi-5-fluorouridin;CiD = citidin deaminaza; KE = karboksilesteraza
Miwa M et al. Eur J Cancer 1998;34:1274–81
Kapecitabin
Bolus 5-FU/LV
P-vrijednost
Stopa odgovora %
26 17 < 0.0002
Vrijeme do progresije (mj.)
4.8 4.7
0.8626
Ukupno preživljenje (mj.)
12.9 12.8 0.42
Kapecitabin kao prva linija liječenja metastatskog raka debelog crijeva
Van Cutsem E et al. Br J Cancer 2004;90:1190-1197
Kapecitabin u prvoj liniji liječenja metastatskog raka debelog crijeva: neželjene posljedice liječenja
Favorable safety profile of first-line Xeloda versus 5-FU/LV in MCRC
Hand-foot Diarrhea Stomatitis Nausea Vomiting Alopecia Fatiguesyndrome
Patients (%)
Xeloda (n=596)5-FU/LV (n=593)
*
*
*
*
*
*p<0.001AE = adverse event
100
80
60
40
20
0
Cassidy J et al. Ann Oncol 2002;13:566–75
Treatment related AEs (all grades)
Parametar VrijednostBroj ispitanika 51Broj apliciranih ciklusa 248Medijan broja ciklusa 5Ukupna stopa odgovora - % 24Stopa kontrole bolesti - % 67Medijan vremena do progresije – mj.
7
Medijan ukupnog preživljenja – mj.
11
Neželjene posljedice 3. i 4. stupnja - %
12
Kapecitabin u 1.liniji liječenja starijih bolesnika s metastatskim rakom debelog crijeva – studije faze II
• Feliu i sur., JCO, 2005.
Parametar VrijednostBroj bolesnika 214Medijan broja ciklusa 4Ukupna stopa odgovora - % 13Stopa kontrole bolesti -% 77Preživljenje bez progresije – mj.
5.1
Ukupno preživljenje – mj. 16.3Druga linija liječenja - % 60
Kapecitabin u 1.liniji liječenja starijih bolesnika s metastatskim rakom debelog crijeva – studije faze II
• Cripps i sur., JCO, 2005.
prospektivno kliničko istraživanje faze II liječenja starijih bolesnika s metastatskim rakom debelog crijeva
Bevacizumab i kapecitabin u prvoj liniji liječenja starijih bolesnika s metastatskim rakom debelog crijeva – studija faze II
Cilj istraživanja
Istražiti učinkovitost i podnošljivost kombinacije bevacizumaba i kapecitabina u prvoj liniji liječenja starijih bolesnika s metastatskim rakom debelog crijeva u dobi od 70 godina i više
Opravdanost ustroja istraživanja
>70% bolesnika s rakom debelog crijeva stariji su od 65 godina
>50% bolesnika s rakom debelog crijeva stariji su od 70 godina
unatoč koristi od sustavne kemoterapije u svakodnevnoj kliničkoj praksi stariji bolesnici se ne liječe optimalno
Opravdanost ustroja ispitivanja
bolesnici starije dobi se rijeđe uključuju u klinička istraživanja (do 20% uključenih ispitanika starije od 70 godina; prosjek dobi ispod 60 godina)
komorbiditet polipragmazija 40% starijih bolesnika lošijeg su općeg
stanja kod postavljanja dijagnoze fiziološke promjene povezane sa
starenjem
Opravdanost ustroja ispitivanja
polikemoterapija: učinkovita ali toksična te je manja ukupna korist
kapecitabin: učinkovit u monoterapiji i kombiniranim protokolima, manje toksičan, lako primjenjiv u kućnim uvjetima
bevacizumab: povećava učinkovitost kemoterapije, relativno netoksičan i lako primjenjiv
Hipoteza
primjena kombinacije bevacizumaba i kapecitabina kod bolesnika s metastatskim rakom debelog crijeva, a koji su u dobi od 70 godina i više, polučit će značajno bolje rezultate od dosadašnjeg standardnog liječenja metastatskog raka debelog crijeva starijih bolesnika monoterapijom kapecitabinom ili 5-Fu, uz prihvatljivu i usporedivu toksičnost takvog liječenja
Ciljevi istraživanja
Primarni cilj:- ukupna stopa odgovora
Sekundarni ciljevi:- preživljenje bez progresije bolesti- ukupno preživljenje- učestalost i ozbiljnost neželjenih posljedica
liječenja- učestalost prekida liječenja zbog neželjenih
posljedica liječenja
Ispitanici i metode
Ispitanici su morali udovoljiti definiranim uključujućim i isključujućim kriterijima:
1.potpisani pristanak informirane osobe 2.histološki ili citološki potvrđen rak debelog
crijeva3.dokaz metastatskog raka debelog crijeva4.postojanje barem jedne ciljne lezije 5.dob ≥ 70 godina 6.ECOG status 0-27.zadovoljavajuća funkcija jetre, bubrega i
koštane srži
Statistički postupci
analiza učinkovitosti - barem tri ciklusa terapije - 40 bol.
parametri sigurnosti - svi ispitanici - 41 bol. PFS i OS - Kaplan-Meierova metoda analiza osobitosti ispitanika - deskriptivna statistika intenzitet doze kapecitabina - za svakog pacijenta iz
potpune doze lijeka koja se ordinirala tijekom čitavog trajanja liječenja i izražen je kao srednja tjedna doza (u g/m2/tjedan).
parametri sigurnosti - postotak ukupno evaluiranh ispitanika
Obilježje Broj %Broj ispitanika 41 100Dob (godina)- srednja vrijednost- raspon
75 70 – 83
ECOG status 0 1 2
25 15 1
61 37 2
Sijelo presadnica- jetra- pluća
32 16
78 39
Resekcija primarnog tumora
34 83
Rezultati – obilježja ispitanika
Komorbiditet Broj %
Povišen krvni tlak 20 49
Šećerna bolest 9 22
Fibrilacija atrija 6 15
Ulkusna bolest 5 12
Urična dijateza 3 7
Benigna hiperplazija prostate
3 7
Osteoporoza 3 7
Rezultati – obilježja ispitanika, komorbiditet
Rezultati
Parametar Vrijednost
Ciklus (broj) 534Medijan broja apliciranih ciklusa
12 (raspon 2-30)
Medijan trajanja ciklusa (dani)
22.3 (raspon 21-69)
Medijan intenziteta doze (g/m2/tjedan)
13.1 (94% predviđenog)
2. Ili 3. linija liječenja (n/%)
15 (37%)
Rezultati Vrijednost – % (broj)
Odgoda početka ciklusa
- nehematološka toksičnost - razlog nije povezan s th - neutropenija
51 (21) 37 (15) 7 (3) 7 (3)
Smanjenje doze kapecitabina
59 (24)
Lijek/toksičnost
Vrdoljak, Omrčen
Monoterapija kapecitabinom
Učestalost % (broj)
Učestalost %
Kapecitabin Ukupno Stupanj 3 i 4
Ukupno Stupanj 3 i 4
Hematološka- trombocitopenija- anemija- neutropenija
41 (17) 34 (14) 17 (7)
35-45 38-40 15-21
1-4 0-2 0-2
Nehematološka- h-f sindrom- hiperbilirubinemija- proljev- mučnina- povraćanje- stomatitis
63 (26) 41 (17) 27 (11) 17 (7) 15 (6) 15 (6)
17 (7)
2 (1)
2 (1)
54-65 35-44 30-48 35-38 25-35 20-24
6-17 20-23 6-13 2-3 2-4 0-2
Rezultati – neželjene posljedice liječenja kapecitabinom
Rezultati – neželjene posljedice liječenja bevacizumabom
Lijek/toksičnost
Vrdoljak, Omrčen
Studije s bevcizumabom
Učestalost % (broj)
Učestalost %
Bevacizumab Ukupno Stupanj 3 i 4
Ukupno Stupanj 3 i 4
Proteinurija 56 (23) 5 (2) 18-71 1-3Povišeni krvni tlak
49 (20) 7 (3) 14-32 6-10
DVT 12 (5) 4-10Epistaksa 12 (5) 12-33 1-4AIM 2 (1) 8Perforacija crijeva
2 (1) 0-6-2.9
• dvije iznenadne smrti:-1 bolesnik je iznenada umro tijekom sedamnaestog ciklusa liječenja -1 ispitanik je iznenada umro tijekom drugog ciklusa liječenja, uzrok smrti bio je edem pluća
Stopa odgovora % (n)
Ukupna stopa odgovora 65 (26)
Potpuna remisija 13 (5)
Djelomična remisija 53 (21)
Stabilizacija bolesti 13 (5)
Stopa kontrola bolesti (CR+PR+SD)
78 (31)
Progresija bolesti 22 (9)
Rezultati – stopa odgovora
Rezultati – preživljenje bez progresije bolesti- prosinac 2010:- medijan praćenja: 21.7 mj. (3.6 - 42.03 mj.)- medijan PFS: 11.5 mj. (1.8 – 37.3 mj.)
- progrediralo 38 ispitanika (93%)
Rezultati – ukupno preživljenje
- 27 bolesnika (68%) je umrlo
- medijan preživljenja: 21.2 mj. (3.6–42.03)
Zaključci – učinkovitost
Studija Ispitanici
Terapija
Stopa odgovora (%)
Preživljenje bez progresije – mj.
Ukupno preživljenje –mj.
Vrdoljak, Omrčen 2010.
≥ 70 g.
bev+kap
65 11.5
21.2
van Cutsem, 2004.
Svi mono kap
26 4.8 12.9
Feliu, 2005.
≥ 70 g.
mono kap
24 7 11
Cripps, 2005.
Svi mono kap
13 5.1 16.3
Kabbinavar, 2003.
Svi 5FU/LV+bev
40 9 21.5
Kabbinavar, 2005.
≥ 65 g.
5FU/LV+bev
26 9.2 16.6
Zaključci
kombinacija bevacizumaba i kapecitabina u prvoj liniji liječenja starijih bolesnika s metastatskim rakom debelog crijeva je učinkovita
posjeduje povoljan profil neželjenih posljedica liječenja
treba ju razmatrati kao opciju početnog liječenja metastatskog raka debelog crijeva starijih bolesnika
pravu vrijednost iste u ovoj podskupini bolesnika valjalo bi ispitati u kliničkom istraživanju faze III, s većim brojem uključenih ispitanika, te usporedbom s monoterapijom kapecitabinom
Zahvaljujem
Prof.dr.sc. Eduardu Vrdoljaku Vms. Kseniji Romić i Daliji Meštrović Prof. Dariju Hrepiću Ing. Vesni Ćapkun