Upload
lola
View
51
Download
0
Embed Size (px)
DESCRIPTION
Endokrin -kardiovaszkuláris összefüggések. Nagy Viktor Semmelweis Egyetem, ÁOK, II. Belgyógyászati Klinika A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer esszenciális hypertoniában. Budapest, 2004. február 18. „Róma örök”. A RAASy 100 éve. - PowerPoint PPT Presentation
Citation preview
EndokrinEndokrin-kardiovaszkuláris összefüggések-kardiovaszkuláris összefüggések
Budapest, 2004. február 18.
Nagy ViktorNagy ViktorSemmelweis Egyetem, ÁOK, II. Belgyógyászati Klinika
A renin-angiotenzin-aldoszteron A renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer esszenciális hypertoniábanrendszer esszenciális hypertoniában
„„Róma örök”Róma örök”
A RAASy 100 éveA RAASy 100 éve
1898:1898: Tigerstedt és Bergman: vérnyomásemelő veseextractum (renin) -1936: Goldblatt
1940: 1940: Braun-Menedez és Page: reninsubstrat (angiotensinogen-angiotensin)
1952: 1952: Simpson: aldosteron fizológiás szerepe
1958: 1958: Gross: aldosteron-RASy kapcsolata
1965:1965: Ferreira: bradykinin-RASy kapcsolata
1975: 1975: Erdős: ACE
1977:1977: Ondetti, Rubin, Cushman: ACE-gátlók
1988: 1988: Carini, Dubica: Agt II. antagonisták
A RAS és a bradykinin rendszer A RAS és a bradykinin rendszer nagyon sémás ábrázolásanagyon sémás ábrázolása
angiotensinogen
angiotensin I
angiotensin II
AT1 AT2angiotensin receptorok
ACE / =kininase II
renin
kininogen
inaktív peptid
bradykinin
kallikrein
Keringő RAS és az ACE-gátlás 1.Keringő RAS és az ACE-gátlás 1.
AAA1A1
reninrenin
ACE
vazokonstrikció
aldosteron
A1A1 A2A2
A2A2
A2A2
A1A1ACE
A1A1 A2A2AA
alternatív alternatív enzimekenzimek
angiotenzin II képzés a lokális RAS-banangiotenzin II képzés a lokális RAS-ban(alternatív enzimek):(alternatív enzimek):
A-AII: tonintPAcathepsin-Dcimostatin-sensitiv AII-t képző enzim (CAGE)
AI-AII:szív eredetű chymaseCAGEtripsinpeptidasecathepsin-G
A RAS és az ACE-gátlás 2.A RAS és az ACE-gátlás 2.
A RAS eloszlásaA RAS eloszlásaagyREN +AGT +ACE +AT-1 +AT-2 +
szívREN ?AGT +ACE +AT-1 +AT-2 +
tüdőACE +
májAGT +
érfalREN ?AGT +ACE +AT-1 +AT-2 +
mveseREN +AGT +ACE +AT-1 +AT-2 + vese
REN +AGT +ACE +AT-1 +AT-2 +
keringésREN +AGT +A-II +
zsírszövetgonadokpancreasplacenta
A szöveti RAS jelentőségeA szöveti RAS jelentősége
az ACE-gátlók vérnyomáscsökkentő hatása jobban korrelál a szöveti ACE-szinttel
alacsony és normális renin hypertoniások is kezelhetők RAS gátlókkal
agy: centrális BP szabályozás (tonus!), só/víz homeostasis
vese: intrarenalis (glomerularis) BP szabályozás, tubularis só/víz homeostasis
RAS metabolizmus 1.RAS metabolizmus 1.
AspArg Val Tyr Ile His Pro Phe His Leu Val Ile HisNH2- -COOH
AspArg Val Tyr Ile His Pro Phe His LeuNH2- -COOH
angiotensinogen
renin
A-I (A1-10)
ACE
A-I (A1-10)A-II (A1-8)
AspArg Val Tyr Ile His Pro Phe His LeuNH2- -COOH
endopeptidase/ACE2
A-I (A1-10)A1-7 inaktív peptid
bradykinin, ANP inaktív peptidbradykinin inaktív peptidACE
ACE
RAS metabolizmus 2.RAS metabolizmus 2.
AspArg Val Tyr Ile His Pro Phe His Leu Val Ile HisNH2- -COOH
Arg Val Tyr Ile His Pro PheNH2- -COOH
Val Tyr Ile His Pro PheNH2- -COOH
angiotensinogenA-II (A1-8)
carboxypeptidase P-A1-7aminopeptidase A A2-8
aminopeptidase N A3-8
aminopeptidaseendopeptidasecarboxypeptidase
inaktív peptidek
Metabolitok jelentőségeMetabolitok jelentősége
angiotensin(2-8) –AT-1, AT-2– kp.ir. (BP, vasopressin, szomjazás)– keringés (vasoconstrictio)– endokrin (aldosteron, catecholaminok)
angiotensin(3-8) –AT1, AT4– memória?– vese, agy érrezistentia csökken– fibrosis, hypertrophia– plasminogen aktivátor inhibitor (PAI-1) stimulatio
angiotensin(1-7) –AT1, AT2– vasopressin release, baroreflex control, – diureticus, natriureticus– bradykinin interactio, endothelium-dependens vasodilatio– fibroblast stimulatio, vasc. simaizimsejt növekedés gátlás
érrendszer, szív, máj, agy, vese, mellékvese
Az AII. hatásai a Az AII. hatásai a sejtfunkcióra és struktúrárasejtfunkcióra és struktúrára
angiotensin II.
AT1 receptor (359 AA. 3.chr.)
secunder messenger
DNS
fehérje szintézismyofilamentum
kontrakció
sejtnövekedéshypertrophiafibrosis
vazokonstrikciókontraktilitásaldosteron/ ADH releaseszimpatikus aktiváció
ATAT11- receptorokkal közvetített - receptorokkal közvetített
AII. hatásokAII. hatások
vazokonstrikció (RBF csökkenés) aldosteron szintézis/secretio - folyadék/Na-retenció hypertrophia (myocyta és simaizomsejt) fibrozis (myocardium, érfal) fibroblast hyperplasia ADH/vasopressin- secretio fokozódás sympathicus aktiváció fokozódás
cytotoxikus hatások a myocardiumbanendothelinsecretio fokozódásrenalis reninsecretio gátlásfokozott inotropiasuperoxidképződés stimulálásgénexpressio változásokprostaglandin-felszabadulásplasminogénaktivátir inhibitor szint növekedés
embrionalis szövetek, agy, mvese, ovarium, uterus, endothel
Az AII. további hatásaiAz AII. további hatásai
angiotensin II.
AT2 receptor (363 AA, X chr.)
secunder messenger
DNS
myofilamentum
antiproliferativsejt differenciálódás ?(neuron) regeneratioECmatrix modulatioapoptosis ?
vazodilatátor ?
ATAT1/21/2 sejtfüggő sejtfüggő
??????????????
SZISZTÉMÁS RAS LOKÁLIS RAS(keringő) (szöveti)
máj szív, agy, érrendszer, stb.
angiotenzinogénangiotenzinogén
angiotenzin I.angiotenzin I.
angiotenzin II.angiotenzin II.
vese JGA
vese-reninszöveti renin +vese-renin
tüdő ACE szöveti ACE
alternatív enzimek
inaktív bomlástermékek aktív peptidek (AIII, AIV, A(1-7)
AT1-receptor AT2-receptor ?AT4-receptor ?AT(1-7)-receptor
SZISZTÉMÁS RAS LOKÁLIS RAS(keringő) (szöveti)
máj szív, agy, érrendszer, stb.)
angiotenzinogén
angiotenzin I.
angiotenzin II.
vese JGA
vese-reninszöveti renin +vese-renin
tüdő ACE szöveti ACE
renin gátlókrenin gátlók
ACE-gátlókACE-gátlók
béta-blokkolókbéta-blokkolókalternatív enzimek
inaktív bomlástermékek aktív peptidek (AIII, AIV, A(1-7)
AT1-receptor AT2-receptor ?AT4-receptor ?AT(1-7)-receptor
AT-receptor AT-receptor blokkolókblokkolók
peptidpeptidantagonistákantagonisták
Vérnyomásváltozások:Vérnyomásváltozások:
Chlorthalidone-hoz képest:
SBP szignifikáns mértékben magasabb az amlodipine csoportban (~1 Hgmm) és a lisinopril csoportban (~2 mm Hg)
Chlorthalidone-hoz képest:
DBP szignifikáns mértékben alacsonyabb az amlodipine csoportban (~1 mm Hg).
idő (év) idő (év)
SB
P H
gm
m
DB
P H
gm
m
ALLHATALLHATALLHAT
BP control jobb0.5 0.6 0.7 0.8 0.9 1 1.1 1.2
életkor (+10 év)
START SBP (+10 mmHg)
férfiakférfiakfeketék
2-es diabetes
dohányzókASCVDASCVD
BMI ≥ 30 kg/m2
előzőleg PCIcrea ≥ 140 µmol/l
EKG LVH *
BP control rosszabb
Cushman, et al. J Clinical Hypertens 2002;4:393-404.
Vérnyomáscontrol az ALHAT Vérnyomáscontrol az ALHAT tanulmányban -alcsoportelemzéstanulmányban -alcsoportelemzés
= SBP + 4 Hgmm
Primer végpontPrimer végpont
Idő (év)0 1 2 3 4 5 6 7
CHD események összesített arányanem+ CHD és + AMI)
0
.04
.08
.12
.16
.2
Number at Risk: Chlorthalidone 15,255 14,477 13,820 13,102 11,362 6,340 2,956 209 Amlodipine 9,048 8,576 8,218 7,843 6,824 3,870 1,878 215 Lisinopril 9,054 8,535 8,123 7,711 6,662 3,832 1,770 195
RR (95% CI) p érték
A/C 0.98 (0.90-1.07) 0.65
L/C 0.99 (0.91-1.08) 0.81
ChlorthalidoneAmlodipineLisinopril
Primer végpont alcsoportanalízis Primer végpont alcsoportanalízis (nem+AMI és +ISzB)(nem+AMI és +ISzB)
Amlodipine jobb Chlorthalidone jobb
0.50 1 2
nem diabeteses 0.97 (0.86, 1.09)
diabeteses 0.99 (0.87, 1.13)
nem fekete 0.97 (0.87, 1.08)
fekete 1.01 (0.86, 1.18)
nő 0.99 (0.85, 1.15)
férfi 0.98 (0.87, 1.09)
kor >65 év 0.97 (0.88, 1.08)
kor <65 év 0.99 (0.85, 1.16)
összes 0.98 (0.90, 1.07)
Lisinopril jobb Chlorthalidone jobb
0.50 1 2
nem diabeteses 0.99 (0.88, 1.11)
diabeteses 1.00 (0.87, 1.14)
nem fekete 0.94 (0.85, 1.05)
fekete 1.10 (0.94, 1.28)
nő 1.06 (0.92, 1.23)
férfi 0.94 (0.85, 1.05)
kor > 65 év 1.01 (0.91, 1.12)
kor < 65 év 0.95 (0.81, 1.12)
összes 0.99 (0.91, 1.08)
Stroke alcsoportanalízisStroke alcsoportanalízis
Amlodipine jobb Chlorthalidone jobb
0.50 1 2
nem diabeteses 0.96 (0.81, 1.14)
diabeteses 0.90 (0.75, 1.08)
nem fekete 0.93 (0.79, 1.10)
fekete 0.93 (0.76, 1.14)
nő 0.84 (0.69, 1.03)
férfi 1.00 (0.85, 1.18)
kor > 65 év 0.93 (0.81, 1.08)
kor < 65 év 0.93 (0.73, 1.19)
összes 0.93 (0.82, 1.06)
Lisinopril jobb Chlorthalidone jobb
0.50 1 2
nem diabeteses 1.23 (1.05, 1.44)
diabeteses 1.07 (0.90, 1.28)
nem fekete 1.00 (0.85, 1.17)
fekete 1.40 (1.17, 1.68)
nő 1.22 (1.01, 1.46)
férfi 1.10 (0.94, 1.29)
kor > 65 év 1.13 (0.98, 1.30)
kor < 65 év 1.21 (0.97, 1.52)
összes 1.15 (1.02, 1.30)
P = .01 for interaction
Kombinált CVD alcsoportanalízisKombinált CVD alcsoportanalízis
Amlodipine jobb Chlorthalidone jobb
0.50 1 2
nem diabeteses 1.02 (0.96, 1.09)
diabeteses 1.06 (0.98, 1.15)
nem fekete 1.04 (0.97, 1.10)
fekete 1.06 (0.96, 1.16)
nő 1.04 (0.96, 1.13)
férfi 1.04 (0.98, 1.11)
kor > 65 év 1.05 (0.99, 1.12)
kor < 65 év 1.03 (0.94, 1.12)
összes 1.04 (0.99, 1.09)
Lisinopril jobb Chlorthalidone jobb
0.50 1 2
nem diabeteses 1.12 (1.05, 1.19)
diabeteses 1.08 (1.00, 1.17)
nem fekete 1.06 (1.00, 1.13)
fekete 1.19 (1.09, 1.30)
nő 1.12 (1.03, 1.21)
férfi 1.08 (1.02, 1.15)
kor > 65 év 1.13 (1.06, 1.20)
kor < 65 év 1.05 (0.97, 1.15)
összes 1.10 (1.05, 1.16)
P = .04 for interaction
Szívelégtelenség alcsoportanalízisSzívelégtelenség alcsoportanalízis
Amlodipine jobb Chlorthalidone jobb
0.50 1 2
nem diabeteses 1.33 (1.16, 1.52)
diabeteses 1.42 (1.23, 1.64)
nem fekete 1.33 (1.18, 1.51)
fekete 1.47 (1.24, 1.74)
nő 1.33 (1.14, 1.55)
férfi 1.41 (1.24, 1.61)
kor > 65 év 1.33 (1.18, 1.49)
kor < 65 év 1.51 (1.25, 1.82)
összes 1.38 (1.25, 1.52)
Lisinopril jobb Chlorthalidone jobb
0.50 1 2
nem diabeteses 1.20 (1.04, 1.38)
diabeteses 1.22 (1.05, 1.42)
nem fekete 1.15 (1.01, 1.30)
fekete 1.32 (1.11, 1.58)
nő 1.23 (1.05, 1.43)
férfi 1.19 (1.03, 1.36)
kor > 65 év 1.20 (1.06, 1.35)
kor < 65 év 1.23 (1.01, 1.50)
összes 1.20 (1.09, 1.34)
1,3 1,41,6 1,7 1,8
2
0
20
40
60
80
100
0 6 12 24 36 48 60
idő (hónap)
resp
onde
r (B
P<
140/
90
Hgm
m)
%
0
0,5
1
1,5
2
2,5
átla
gos
gyóg
ysze
rszá
m
66%66%
27%27%
50%50% 55%55% 58%58%62%62% 65%65%
Cushman, et al. J Clinical Hypertens 2002; 4:393-404
Responderek és átlagos Responderek és átlagos gyógyszerszám az ALLHAT-bangyógyszerszám az ALLHAT-ban
1/3 1 szer
2/3 2 szer
Hypertoniás betegek és a Hypertoniás betegek és a vérnyomáscsökkentők felosztásavérnyomáscsökkentők felosztása
PRA < 0,65 ng/ml/h direkt reninszint <5 µU/ml dominálóan Na-volumen
mediált hypertonia Na-volumen tényező
csökkentése:– diureticum,
– spironolacton,
– alfablokkoló,
– CaA
PRA > 0,65 ng/ml/h direkt reninszint >5 µU/ml dominálóan RAS mediált
hypertonia RAS blokkolás:
– ACE-gátló,
– ARB,
– BBl
volumen hypertoniavolumen hypertonia rezisztencia hypertoniarezisztencia hypertonia
A hypertonia kezelésének A hypertonia kezelésének algoritmusaalgoritmusa
KÖTELEZŐ VÁLASZTÁSKÖTELEZŐ VÁLASZTÁSNINCSNINCS
HYPERTONIA 1. Std.HYPERTONIA 1. Std.elsőnek ajánlott:elsőnek ajánlott: thiazidok thiazidokfigyelembe vehető:figyelembe vehető: ACE-i, ACE-i,ARB, BBl, CaA, kombinációARB, BBl, CaA, kombináció
HYPERTONIA 2. Std.HYPERTONIA 2. Std.elsőnek ajánlott:elsőnek ajánlott: 2 szer 2 szer kombinációjakombinációjathiazid és thiazid és ACE-i, vagy ARB, vagy BBl, ACE-i, vagy ARB, vagy BBl, vagy CaAvagy CaA
CÉLVÉRNYOMÁS? CÉLVÉRNYOMÁS? RR < 140/90 HgmmRR < 140/90 HgmmRR < 130/80 Hgmm, RR < 130/80 Hgmm, ha DM , chr. vesebajha DM , chr. vesebaj Dózis? Kombináció? Konzilium
JNC-7. 2003.
AKTIVÁCIÓvasoconstrictiovéralvadásadhesio
ET-1 AIITXA2 PGH2O2-EDHF PGI2NO
endothel
vascularissimaizom
keringő AII
NAdrserotonin
feszülésAChbradikinin
inzulinthrombin
ADP
oxy-LDLhypoxiaTGFβ
thrombocyta macrophag
RELAXÁCIÓvasodilatatioalvadásgátlásantiadhesio
TXA2 PGH2O2-NO NONO
vascularissimaizom
thrombocyta
macrophag
hypertoniadiabetes mellitusdyslipidaemiadohányzás
nagy nyírófeszültséghyperglycaemiaemelkedett LDL-szintnagy NADPH-oxidáz szint
ICAM VCAM MCP-1
TGFβPDGF
habos sejt
ET-1AII
endotheloxigén-szabadgyökökoxidált LDL
aktiváció
endothelium
simaizom sejtek átalakult macrophagok(„habos sejtek”)
kialakuló thrombus
media
lymphocytásbeszűrődés
intima
normális artéria falvastagodás/plakk
stenosis plakkruptura
calcium és choleszterinkristályok
A II
NH2
C NH
NH
(CH2)3
HC NH
COOH
NH2
C O
NH
(CH2)3
HC NH
COOH
O2 H2O
NO-szintáz
NO
O2 + elektrontranszfer
NADPH-oxidáz
szuperoxid-anion
L-arginin citrullin
peroxinitrit
gátlás: ACE-iARB
szintézis serkentés:nebivololARB
antioxidáns hatás:carvedilol, doxasosincalciumantagonisták
Köszönöm megtisztelő figyelmüket!Köszönöm megtisztelő figyelmüket!