Enhanced QbDを達成するための製剤開発2016年2 9 、12 第15回医薬品添加剤セミナー Enhanced QbDを達成するための製剤開発第三共株式会社製薬技術本部製剤技術研究所

2016年2⽉9⽇、12⽇第15回医薬品添加剤セミナー

Enhanced QbDを達成するための製剤開発

第⼀三共株式会社製薬技術本部製剤技術研究所吉川義⼈

第15回医薬品添加剤セミナー | CONFIDENTIAL 2

⽬次

Enhanced QbD/RTRTを適⽤したリクシアナ®錠 CMAアプローチによる管理戦略品質リスクマネジメントに基づく製剤開発

~添加剤を中⼼に~ ライフサイクルを通じた管理戦略の継続的改善まとめ

3第15回医薬品添加剤セミナー | CONFIDENTIAL

⽬次




2011年4⽉ DVT適応承認15 mg, 30 mgRTRT

リクシアナ®錠 (経⼝抗凝固薬)

■審査報告書

■審査報告書

2014年9⽉ AF/VTE適応効能追加承認15 mg, 30 mg, 60 mgRTRT


Quality by Design（QbD）とは

Quality by Testing作ったものがおいしければOK!

同じように作ったはずなのに今⽇のカレーはいまいち・・

「⾷材を切る」 → 「⾁を炒める」 → 「野菜と⽔を加えて煮込む」→「カレーのルーを加える」→「コトコト煮込む」

Quality by Design

季節/産地を勘案したカット(Feedforward)

お⾁の質に合わせた下ごしらえ

⼀定/均⼀な温度プロファイルになるようFeedbackツマミ制御

昔ながらの◯◯社の△△カレールー

サイズチェック

やわらかさチェッ

ク

⽕通りチェック

溶け具合チェック

⽕加減Feedback, 適切な終点管理

いつでもどこでも安⼼の同じおいしさ！

QTPP 中の上⾟適度なとろみ⾁と野菜の旨み

を達成するために


リクシアナ®錠RTRT

プロセス2

プロセス1

最終製品

⼯程検査

⼯程検査

出荷試験

出荷

プロセス2

プロセス1

最終製品

出荷

開発・設計段階のデータ（ナレッジ）

開発・設計段階データ（ナレッジ） QbD

リアルタイムモニタリング制御

PAT ⼯程検査

⼯程検査

出荷試験

リアルタイムモニタリング制御

プロセス設計プロセス設計


⽬次




CMAアプローチによる管理戦略（1/2）

CMAアプローチ（サクラ開花錠で採⽤）

重要品質特性溶出性, 製剤均⼀性, 含量, 類縁物質等

CQAを保証するためのクリティカル物質特性

(ex. 原薬粒⼦径, 錠剤硬度等 )

CMAに影響する重要⼯程パラメータ (ex. 粉砕回転数等)

Design space の構築

RTRT

⽬標製品品質プロファイル


CMAアプローチによる管理戦略（2/2）

CQA

MAMAMAMAMAMAMA p-CMA

PPPPPPPPPPPPPPPPPP

p-CPP

p-CPP

p-CPP

p-CPP

MAMAMAMA

MAMA

p-CMA

p-CMA

p-CMA

CMA

CMA

CPP

PP

PP

Fish bone, PHA, FMEA

FMEA

Fish bone,PHA,FMEA

FMEA

PAT

CPP

デザインスペース構築

リスクアセスメント管理戦略

溶出

RTRT

スケール／機器依存

スケール／機器依存


⽬次




リスクアセスメント初期リスク評価 CQA として、性状/確認試験/製剤均⼀性/含量/溶出性/純度 PHA(予備危険源分析)を⽤いて初期リスクアセスメント

（サクラ開花錠より引⽤）

原薬粒⼦径、滑沢剤物性、造粒顆粒粒⼦径、混合時の滑沢剤展延、打錠圧/素錠硬度、コーティング膜量は溶出に影響を与え、有効性・安全性に影響する可能性がある


リスクアセスメント添加剤に関して⼀般的にCQAに影響しうる因⼦を抽出過去の経験から、その品⽬に対してリスクが⾼いと考えられた添加剤

物性は実際に実験をしてリスクアセスメントする。典型的には滑沢剤と溶出粒⼦径と混合/含量均⼀性吸湿性と化学的安定性、など



リスクアセスメント

CQA〜pCMAの抽出

各CQAに対し，⼀般的に影響しうる物質特性（MA）を列挙そのうち、Ph-3⽤製剤開発までの知識を活⽤しp-CMAを抽出

p-CMA



リスクアセスメントpCMA〜CMAの抽出

p-CMAに対しLabo/Pilotスケールで実験滑沢剤表⾯積違い × 混合時間違いでWorstとBestを⽐較 FMEAのリスク優先数が中/⾼リスクになったMAをCMAと定義




CMA〜pCPPの抽出

各CMAに対し，⼀般的に影響しうる⼯程ﾊﾟﾗﾒｰﾀ（PP）を列挙そのうち、Ph-3⽤製剤開発までの知識を活⽤しp-CPPを抽出

p-CPP

CMA




pCPP〜CPPの抽出

p-CPPに対し，実⽣産スケールでの実験によりCMAへの影響を評価 FMEAのリスク優先数が中/⾼リスクになったPPをCPPと定義



リスクアセスメント〜管理戦略の構築〜

CQA CMA 管理戦略 CPP 管理戦略溶出性原薬粒⼦径原薬規格原薬⼯程で管理

錠剤硬度 IPC設定⇔PAT

打錠圧 CMAを満たすPARで管理 ⇔PATでCPPをFeedback制御

顆粒粒⼦径 IPC設定⇔PAT

給気⾵量給気温度スプレー速度

CMAを満たすPARで管理 ⇔PATでCPPをFeedback制御

PAT



デザインスペースの構築（溶出性）実験計画法により割り付けた製剤につき溶出試験を実施試験結果を⽤いて多変量解析各因⼦に係数を乗じた総和に対し, 溶出試験の実験値との残差平⽅和が

最⼩となる係数を算出

溶出率＝A－B×原薬粒⼦径－C×造粒顆粒粒⼦径－D×素錠硬度－E×原薬粒⼦径×素錠硬度

溶出モデル



デザインスペースの設定、フィードフォワード制御溶出率80%以上(規格)を満たす領域内に、直線で構成される直⽅体

をデザインスペース実⽣産では，溶出率が約90%になるようフィードフォワード制御を実施

（原薬の粒⼦径に応じてデザインスペース内で「CMA造粒顆粒粒⼦径」と「CMA素錠硬度」の⽬標値を適切に設定）

溶出性デザインスペースフィードフォワード



⽬次




QbDの実践

品質リスクマネジメントに基づく製剤開発 QTPPの設定 CQAの特定 CMAの特定 CPPの特定管理戦略の構築（デザインスペースの構築）

ライフサイクルを通じた管理戦略の改善（継続的改善）ライフサイクルにおけるモデルのメンテナンスプログラムイベント発⽣時のチェックとモデル更新品質トレンド変化のモニタリング


継続的改善のためのメンテナンスプログラム

イベント発⽣時チェック

⽇常チェック定期的チェック

SST等トレンド解析従来法との定期的⽐較

変更管理,QA判断に応じて

各種モデルの妥当性確認

RTRTにおける品質保証

添加剤ベンダー変更などは「イベント」


NIRモデルのメンテナンス（イベント発⽣時チェック）

･･･

･･････

･･･

･･････

開発段階で準備したデータセット⽇常⽣産で測定されたデータ

･･･

･･････

･･･

･･････

推定結果OK

⽇常⽣産で測定されたデータ

･･･

･････････

･･････

データセット範囲内

データセット範囲外

推定結果NG

開発段階で予期できなかった⽇常⽣産での変動をカバーするようモデルメンテナンス（更新）が必要

モデル更新


品質トレンドの変化

製造機器の表⽰やキャリブレーションは適切か？CQAに影響を与える物質特性(CMA)は、今までの理

解通りか？

CQA Std

Max

Min

Trend change Feed back(CMA⾒直し)

ActualPredict

上の場合「CMA-CPP」の関係が崩れている ⇒ CMAを戻すようにPP調整下の場合「CQA-CMA」の関係が崩れている ⇒ 例えば、「新たなCMA」の顕在化

CQA Std

Max

Min

Feed back(CPP⾒直し)Trend change

ベンダー変更等により起こりうる変化


モデルメンテナンスの実施

予測誤差確認（従来法との⽐較）

検量モデル構築

検量モデルバリデーション

検量モデル移設（研究所⇒⼯場）

⽇常測定

研究所－開発

⼯場－運⽤

更新＆バリデーション

モデルメンテナンス

従来法との誤差が⼤きい場合

モデルメンテナンストリガー

SOPに従ったメンテナンスが困難な場合

研究所と⼯場の密なコミュニケーションが必要


⽬次




まとめ

CMAアプローチによる管理戦略

品質リスクマネジメントに基づく製剤開発添加剤物性が品質に与える影響評価の重要性

製品ライフサイクルを通じた継続的改善の実践とメンテナンスプログラムの構築添加剤の変動はライフサイクルを通じてモニタリング

すべきリスク因⼦の候補

Documents

Enhanced QbDを達成するための製剤開発2016年2 9 、12 第15回医薬品添加剤セミナー Enhanced QbDを達成するための製剤開発 第 三共株式会社製薬技術本部製剤技術研究所

Enhanced QbDを達成するための製剤開発2016年2 9 、12 第15回医薬品添加剤セミナー Enhanced QbDを達成するための製剤開発第三共株式会社製薬技術本部製剤技術研究所