Evaluación de Estudios Post-autorización (EPA) de tipo observacional

7/25/2019 Evaluacin de Estudios Post-autorizacin (EPA) de tipo observacional

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Guas operativas para los CEIC.

Evaluacin de Estudios Post-autorizacin (EPA) de tipo observacional

Francisco J. de Abajo y Javier Garca del Pozo

Divisin de Farmacoepidemiologa y FarmacovigilanciaAgencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios

ndice

1. Introduccin2. Definicin de trminos3. Base legal y requisitos administrativos4. Aspectos metodolgicos5. Aspectos ticos6. Bibliografa7. Figuras y tablas

1. Introduccin

Tal como establece nuestro marco jurdico, un medicamento solo se puede autorizar para sucomercializacin cuando ha demostrado su eficacia y seguridad en la poblacin de pacientes a laque va destinado. Esto no quiere decir, sin embargo, que sean conocidos todos los aspectosrelevantes del mismo. Es ampliamente aceptado, por ejemplo, que las reacciones adversas queson infrecuentes, o que requieren periodos de exposicin prolongados, o que ocurren solo opreferentemente en subpoblaciones especficas de pacientes, son rara vez identificadas antes dela comercializacin del medicamento. Esta es la justificacin principal de la farmacovigilancia y larazn por la cual se estimula y, en ocasiones, se exige por parte de las autoridades reguladoras, larealizacin de estudios que permitan detectar, caracterizar o cuantificar los riesgos de losmedicamentos una vez comercializados [1]. Pero no solo en la seguridad del medicamento haylagunas de conocimiento, tampoco su efectividad, esto es, su rendimiento en las condicionesreales de uso, es del todo conocida, en especial la efectividad comparada con las alternativasteraputicas [2]. Tampoco se conoce su eficiencia, de ah que interese la realizacin de estudiosfarmacoeconmicos [3]. Y, en fin, la propia utilizacin cualitativa del medicamento es en muchasocasiones una incgnita que conviene resolver [4].

Este tipo de estudios ha recibido distintos nombres. Antes era frecuente referirse a ellos comoestudios de fase IV, o simplemente estudios de farmacovigilancia. Ahora, desde la DirectivaEuropea 2001/83/CE, incorporada a nuestro ordenamiento jurdico a travs del Real Decreto711/2002, en lo que concierne a la farmacovigilancia, se les denomina genricamente comoEstudios Post-autorizacin (EPA), y de forma ms especfica, si sus objetivos tienen que ver con


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los riesgos de los medicamentos, Estudios Post-autorizacin de Seguridad (EPAS) [5]. Aunque unEPA puede adoptar la forma de un ensayo clnico, es frecuente emplear este nombre para hacerreferencia a los que son de tipo observacional.

En Espaa, los EPA observacionales estn regulados desde la publicacin del Real Decreto711/2002 [5]. La regulacin se consider necesaria despus de que se constatara el escaso xitode diversas directrices y recomendaciones oficiales para evitar su uso fraudulento con finespromocionales [6]. As, desde el ao 2002 se prohbe de un modo taxativo la utilizacin de este tipode estudios con tal finalidad. Tambin desde entonces, las Comunidades Autnomas ejercen elcontrol principal sobre ellos. No obstante, al objeto de conseguir una cierta homogeneidad en loscriterios y procedimientos, la Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios (AEMPS)public unas directrices a travs de la Circular 15/2002 [7], que han sido bsicamente seguidas porlas Comunidades Autnomas, aunque siguen existiendo algunas divergencias que complican demanera notable la realizacin de estos estudios [8].

Uno de los elementos importantes que incorporan las directrices es la evaluacin tica por parte delos Comits ticos de Investigacin Clnica (CEIC). Aunque es verdad que los EPAobservacionales tienen menos implicaciones ticas que los ensayos clnicos, debido a que losmedicamentos se utilizan en las condiciones de uso autorizadas, es errneo pensar que laevaluacin por parte de un CEIC resulta innecesaria para este tipo de estudios. Como mnimo, loselementos ligados a la privacidad y confidencialidad de los datos de carcter personal y losproblemas que plantea el consentimiento informado (por ejemplo, su misma exigencia o no), sonasuntos sobre los que un CEIC debera pronunciarse para asesorar a losinvestigadores/promotores y a las instituciones de las que dependen.

El propsito del presente captulo es explicar a los miembros de los CEIC, y a todos aquellos quede alguna manera pudieran estar concernidos con los EPA observacionales, los criterios y los

procedimientos que hoy da se aplican a este tipo de estudios y, en la medida de lo posible,explicar las razones que hay detrs de ambos.

2. Definicin de trminos

Las primeras dificultades en relacin con los EPA proceden de la propia terminologa que seemplea, as como de su significado e interpretacin. Por ello, es fundamental comenzar aclarandoestas cuestiones.

El Real Decreto 711/2002 de Farmacovigilancia define estudio post-autorizacincomo cualquierestudio clnico o epidemiolgico realizado durante la comercializacin de un medicamento segn

las condiciones autorizadas en su ficha tcnica, o bien en condiciones normales de uso [5]. Esimportante destacar que para que un estudio sea considerado como EPA, el medicamento o losmedicamentos deben ser el factor de exposicin fundamental investigado. Por tanto, no seconsiderar como EPA aquellos estudios epidemiolgicos donde se recogen datos demedicamentos, pero en los que stos no son el factor de investigacin fundamental investigado.

Un EPA puede adoptar la forma de un ensayo clnico, en cuyo caso deber seguir la normativareferente a los mismos, o podr tener la consideracin de estudio observacional. Los estudiosobservacionalesse definen en el artculo 58 de la Ley 29/2006, de Garantas y Uso Racional delos Medicamentos, como aquellos estudios en los que los medicamentos se prescriben de lamanera habitual, de acuerdo con las condiciones establecidas en la autorizacin. La asignacin deun paciente a una estrategia teraputica concreta no estar decidida de antemano por el protocolo


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de un ensayo, sino que estar determinada por la prctica habitual de la medicina, y la decisin deprescribir un medicamento determinado estar claramente disociada de la decisin de incluir alpaciente en el estudio. No se aplicar a los pacientes ninguna intervencin, ya sea diagnstica o

de seguimiento, que no sea la habitual de la prctica clnica, y se utilizarn mtodosepidemiolgicos para el anlisis de los datos recogidos1[9]. Se entiende que en el caso de que unEPA no se ajuste a esta definicin podra considerarse como ensayo clnico [10]. Esta definicintiene tres partes diferenciadas sobre las que conviene realizar algunas consideraciones.

En primer lugar, en los estudios observacionales los medicamentos se prescriben de la manerahabitual, de acuerdo con las condiciones establecidas en la autorizacin de comercializacin, loque es equivalente a decir que se utilizarn de acuerdo con la ficha tcnica autorizada. Se plantea,entonces, el problema de aquellos medicamentos que carecen de ficha tcnica, o en los que,tenindola, el uso habitual no se encuentre recogido en ella. En el primer caso, se podranconsiderar condiciones normales de la prctica clnica las recogidas en el prospecto delmedicamento o en textos de referencia. En el segundo de los casos, el titular de la autorizacin de

comercializacin, en cumplimiento del punto noveno del artculo 17 de la Ley 29/2006, deberamantener actualizado el expediente y, por lo tanto, solicitar una variacin de la ficha tcnica. Noobstante, si la prctica clnica avala el uso del medicamento en la indicacin que se propone y stees, de algn modo, compatible con lo especificado en la ficha tcnica, se podra considerar queest de acuerdo con ella, aunque no est recogido literalmente. Distinta situacin es la que sepresenta con los Estudios de Utilizacin de Medicamentos. Obviamente, stos se limitan a recogerla realidad del uso que se hace de los mismos, independientemente de si estn o no autorizados.

En segundo lugar, la definicin de estudio observacional establece que la asignacin de unpaciente a una estrategia teraputica concreta no estar decidida de antemano por un protocolo deensayo, sino que estar determinada por la prctica habitual de la medicina y adems, la decisinde prescribir un medicamento determinado estar claramente disociada de la decisin de incluir al

paciente en el estudio. Conceptualmente es obvio que solo se puede considerar un estudio comoobservacional cuando el investigador no interviene en la asignacin de la exposicin, y por tanto,cuando sta viene determinada por la pura prctica clnica. Ms problemtica resulta, no obstante,la segunda exigencia: la disociacin entre la prescripcin y la seleccin del paciente para elestudio, porque, aunque parece redundante respecto de la primera, introduce un matiz que tieneque ver ms con cuestiones ticas que metodolgicas. Con esta disociacin es evidente que sepretende evitar formalmente que los estudios observacionales se utilicen con fines espreos parainducir al mdico a la prescripcin (los estudios de siembra, o promocionales a los que hacamosanteriormente alusin). Pero, siendo loable la intencin, su demostracin prctica es poco menosque imposible, habida cuenta que con frecuencia es el mismo mdico el que realiza la prescripciny la seleccin del paciente y slo l puede realmente saber si la seleccin del paciente ha sidoposterior (correcto) o anterior (incorrecto) a la prescripcin. Nadie fuera de su conciencia, podr

realmente demostrarlo. De ah que, siendo la disociacin conceptualmente vlida, su aplicacinprctica por parte de agentes externos como los CEIC o las administraciones sanitarias es, en elmejor de los casos, inviable y en el peor, arbitraria. Hubiera sido preferible no haber introducido enuna definicin tcnica ese elemento que es de estricta autorregulacin tica del mdico.

No obstante lo dicho, llama la atencin que siendo ste un aspecto tan crtico para que un estudiopueda ser considerado como observacional o ensayo clnico, no hayan calado en nuestro medio

1Esta definicin ha venido dada por la Directiva 2001/20/CE. En ingls se han denominado como non-interventionaltrials, pero en su trasposicin a nuestro ordenamiento jurdico se prefiri la denominacin observacional por considerarque el trmino ensayo no-intervencional es un oxmoron que careca de justificacin, en la medida que la palabraensayo implica normalmente una intervencin.


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propuestas ms o menos imaginativas en las que, participando, por ejemplo, otros profesionalessanitarios (mdico/enfermera o mdico/farmacutico), se establezca con claridad esta disociacinprescripcin-inclusin.

En la tercera parte de la definicin se dice que en estos estudios no se aplicar a los pacientesninguna intervencin, ya sea diagnstica o de seguimiento, que no sea la habitual de la prcticaclnica. Lo cual, a primera vista, puede resultarnos razonable, pero cuando se aplica a la prcticacon demasiada literalidad puede producir efectos muy indeseables, dado que podra dar lugar aclasificar como ensayo clnico estudios que muy pocos dudaran en considerar comoobservacionales. Pinsese por un momento en un estudio de casos y controles donde una vezseleccionados los pacientes, se les realizara una toma de muestra de sangre para analizar undeterminado metabolito o una prueba gentica. En sentido estricto, como estas pruebas no puedenconsiderarse que formen parte de la prctica clnica habitual, el estudio debera ser consideradocomo un ensayo clnico, lo cual sera inaceptable desde un punto de vista metodolgico. Otroejemplo: una simple encuesta a un paciente sobre algn aspecto relacionado con su salud podra

considerarse como que no forma parte de la prctica clnica habitual, por cuanto habitualmente lospacientes no son interrogados de forma tan exhaustiva. Estas consideraciones pueden hacerseextensivas a multitud de pruebas diagnsticas o de seguimiento adicionales que se justificannicamente por el estudio, pero no por la prctica clnica. La nica justificacin que se atisba esque detrs de esta exigencia haya una razn de tipo tica: como en la mayor parte de los paseseuropeos solo se regula el ensayo clnico y solo para ellos se ha establecido ntidamente laexigencia de la valoracin tica por parte de un Comit, debi pensar el legislador que serapreferible cometer la aberracin metodolgica de considerar un estudio observacional como unensayo clnico, a que pasaran sin una rigurosa evaluacin tica estudios observacionales en losque se proponen unas pruebas diagnsticas o de seguimiento que implican unos riesgossuperiores a los de la prctica clnica. Es evidente que la solucin pasara por exigir a los estudiosobservacionales una evaluacin tica propia que incluyera, por supuesto, entre otros importantes

elementos, la evaluacin de los riesgos para los sujetos de investigacin. Las normativas estatalesy autonmicas en Espaa caminan en esta direccin y, por tanto, no debera preocuparnos tanto laclasificacin del estudio como su rigurosa evaluacin tica, exigindoles todo lo que un Comitconsidere legtimo exigir: desde el consentimiento informado hasta, si ha lugar, la existencia de unseguro que cubra posibles daos para los sujetos de investigacin.

Nuestra recomendacin es, por tanto, que los evaluadores tanto de los CEIC como de lasAdministraciones Sanitarias tengan amplitud de miras a la hora de aplicar esta parte de ladefinicin y que no se dejen llevar por una interpretacin demasiado literal. Apelar al sentidocomn y a la prudencia es siempre un buen consejo. En el volumen 9A sobre Directrices deFarmacovigilancia para medicamentos de uso humano, se establece en el captulo sobre EstudiosPost-autorizacin de seguridad promovidos por compaas, que las entrevistas, los cuestionarios

y las muestras de sangre que se requieran en un estudio de este tipo puede ser consideradoscomo prctica clnica habitual [11], lo cual va en lnea con la interpretacin que aqu defendemos.

Los EPA observacionales pueden ser transversales o longitudinales. Estos ltimos, a su vez,pueden ser de tipo cohorte (o de seguimiento) o de tipo caso-control. A su vez, cualquiera deambos puede ser prospectivo o retrospectivo. Solamente los estudios de seguimientoprospectivostienen la posibilidad de interferir con la prescripcin que realizan los mdicos y, portanto, es sobre ellos que recae el mayor control administrativo. En la Circular 15/2002 de laAgencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios se definen como todo aquel estudiopostautorizacin de tipo observacional en el que los pacientes son seleccionados por su exposicina un determinado medicamento y son despus seguidos durante un perodo de tiempo suficienteen relacin con el acontecimiento de inters. Se consideran prospectivos cuando el periodo de


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estudio es posterior al inicio de la investigacin y retrospectivos cuando el periodo de estudio estodo l anterior al inicio de la investigacin [7]. A efectos de la interpretacin de esta definicindebe considerarse que el inicio de investigacin como el momento en el que comienza el

reclutamiento efectivo de los pacientes.

Por otra parte, y aunque en ocasiones ha sido motivo de discusin, parece claro que dos estudiosde corte transversal sobre unos mismos sujetos, y ambos con los mismos mtodos y fundamentos,no pueden ser considerados como dos estudios transversales sino como uno de seguimiento.

En ocasiones se han presentado estudios en los que se pretende investigar alguna caractersticade pacientes que tienen en comn su participacin en un ensayo clnico previo. En estos casos, siel ensayo ya ha concluido y los datos se van a recoger de la historia clnica de los pacientes,puede ser aceptable su consideracin como un estudio observacional retrospectivo, por tanto unEPA. Si el ensayo no ha concluido lo razonable es que se considere como una extensin del propioensayo clnico.

Por ltimo, destacar la creciente importancia de los estudios complementarios en lasautorizaciones de comercializacin, es decir aquellos estudios cuya realizacin viene impuestadesde autoridades reguladoras (bien sea la EMEA o la propia AEMPS). Aunque no existe unadefinicin legal de los mismos, la Orden SCO/3461/2003 [12] indica que en lo referente aautorizacin y control de los mismos se regirn por la normativa aplicable a ensayos clnicos, y quelas condiciones de realizacin de estos estudios se ajustarn a las condiciones que se establezcanen la autorizacin de comercializacin. En principio se debe interpretar que esta afirmacin serefiere exclusivamente al procedimiento de autorizacin del estudio por la AEMPS, no siendoaplicables otras disposiciones relativas a los ensayos clnicos como la obligatoriedad desuscripcin de seguro o el que los medicamentos sean suministrados gratuitamente por elpromotor. El estatus de los estudios exigidos por las autoridades reguladoras quedar ms

claramente establecido en el Real Decreto de Farmacovigilancia, en trmite en el momento deescribir estas lneas. En l se determina que cuando la realizacin de un estudio post-autorizacinde tipo observacional sea una condicin establecida en el momento de la autorizacin de unmedicamento, o bien constituya una exigencia de la autoridad competente para aclarar cuestionesrelativas a la seguridad del medicamento, o forme parte del plan de gestin de riesgos que debellevar a cabo el titular requerir nicamente la autorizacin de la Agencia Espaola deMedicamentos y Productos Sanitarios, segn los procedimientos que se establecern al efecto.

3. Base legal y requisitos administrativos

El marco legal de mbito estatal aplicable a los estudios post-autorizacin se presenta en la tabla 1

y trae causa legal en el artculo 58 de la Ley 29/3006 de Garantas y Uso Racional de losMedicamentos y Productos Sanitarios [9]. Como consecuencia del mismo, los estudios post-autorizacin se pueden clasificar en ensayos clnicos y estudios observacionales conmedicamentos.Un estudio post-autorizacin donde los tratamientos sean asignados de maneraaleatorizada se considera siempre como ensayo clnico y est sujeto al Real Decreto 223/2004[13].

El Real Decreto 711/2002, de farmacovigilancia, asigna a la AEMPS la responsabilidad demantener un registro comn para todo el Estado de todas las propuestas de estudio que precisenautorizacin previa, siendo las administraciones de las Comunidades Autnomas las responsablesde estas autorizaciones [5]. En este Real Decreto y en la Circular 15/2002 [7] que lo desarrolla seinsta a las Comunidades Autnomas a establecer las condiciones en las que se llevarn a cabo los


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estudios post-autorizacin en el mbito de sus competencias, lo que ha dado lugar a que lasComunidades Autnomas hayan producido una serie de normas de rango diverso (disponibles enla web www.agemed.es). Los EPA que se consideran estudios complementarios en autorizaciones

de comercializacin sometidas a condiciones especiales se regulan en la Orden Ministerial OMSCO/3461/2003 de 26 de noviembre [12]. Junto con las normativas estatales y autonmicas, si lospromotores de EPA son compaas farmacuticas y el objetivo primario del estudio es la seguridad(es decir, son EPAS), deben tambin tener en cuenta las Directrices sobre EPAS del Volumen 9A,en especial cuando se trata de estudios requeridos por las autoridades competentes [11].

En la figura 1se presenta un esquema general de los procedimientos administrativos aplicables aestudios clnico/epidemiolgicos realizados con seres humanos o con registros mdicos. Desdeabril de 2004, la AEMPS se encarga de clasificar los EPA que se pretendan realizar en Espaa,para determinar, en coordinacin con las Comunidades Autnomas, el procedimientoadministrativo que debe seguir cada estudio particular. Por este motivo, se recomienda a lospromotores que se remita a la AEMPS cualquier estudio de tipo observacional que se pretenda

realizar, incluso cuando se tengan dudas sobre si se ajusta o no a la definicin de EPA o deestudio observacional. Desde un punto de vista administrativo se pueden distinguir cuatro tiposdistintos de EPA observacionales:Estudios post-autorizacin ligados a la autorizacin o requeridospor la autoridad reguladora una vez comercializado (EPA-LA), estudios post-autorizacin desegumiento prospectivo (EPA-SP), estudios post-autorizacin con otros diseos (EPA-OD) y otrosestudios que no son post-autorizacin (No-EPA).

La Circular 15/2002 establece un procedimiento de registro y control que se aplica expresamente aaquellos estudios de seguimiento prospectivo. Estos estudios deben ser evaluados y autorizadosen cada una de las Comunidades Autnomas en las que se pretenda realizar.

Con independencia de las normas mencionadas, los EPA deben cumplir la Ley Orgnica 15/1999

de 13 de diciembre de proteccin de datos de carcter personal [14] y la Ley 41/2002, de 14 dediciembre, bsica reguladora de la autonoma del paciente y de derechos y obligaciones en materiade informacin y documentacin clnica [15], y que afectan, entre otras cosas, a la confidencialidadde los datos de carcter personal referidos a la salud que se recojan y a la necesidad de recabar elconsentimiento informado, a menos que se establezca un procedimiento de disociacin apropiado.

Dado que la normativa explcitamente seguida por las Comunidades Autnomas para los EPA deseguimiento prospectivo son sus propias normas, recomendamos que los promotores de losestudios revisen detalladamente las mismas, pues aunque todas ellas tienen como sustrato comnlas disposiciones de la Circular 15/2002, se dan algunas diferencias y particularidades [8]. As, enrelacin con el CEIC que evala el protocolo, un nmero importante de Comunidades Autnomasaceptan el informe favorable de cualquier CEIC acreditado en Espaa, pero otras exigen que sea

un CEIC de su comunidad el encargado de emitir informe favorable. Por otra parte, hay quedestacar que las Comunidades Autnomas de Andaluca y Galicia someten el protocolo aevaluacin por el CEIC regional, independientemente de si ha sido previamente evaluado o no porotros CEIC. En estas dos Comunidades la evaluacin metodolgica, tica y administrativa tienelugar en un solo acto.

En la Circular 15/2002, y en bastantes de las normas autonmicas con rango reglamentario, sedescriben las obligaciones de los responsables ltimos de la investigacin, que son el promotor delestudio (persona fsica o jurdica interesada en su realizacin) y el investigador coordinador (elprofesional sanitario que dirige cientficamente el estudio). Tambin se definen y precisan lasobligaciones del monitor del estudio, que acta como vnculo entre promotor e investigadores,asegurndose que el estudio se lleva a cabo conforme al protocolo, y de los investigadores, que


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son los profesionales que contribuyen al estudio recogiendo informacin [7]. Aunque cada uno deellos tiene sus obligaciones especficas, la transparencia y el rigor es el comn denominador quedebe presidir la actuacin de cada uno de estos agentes. En la tabla 2se presenta la estructura

que debe adoptar, de forma general, el protocolo de un EPA, de acuerdo con las Directrices delVolumen 9A [11].

En la figura 1se presenta de forma esquemtica el procedimiento administrativo que debe seguirun EPA. El promotor del estudio, una vez ste ha sido sometido a consideracin de un CEICacreditado, debe presentar el protocolo junto con el material informativo que se prev enviar a losprofesionales sanitarios a la AEMPS para su clasificacin. Si el estudio es clasificado como EPA-SP (seguimiento prospectivo), el promotor deber enviar a los rganos competentes de laComunidad o Comunidades donde se pretenda iniciar el estudio y esperar su resolucin. Si elestudio es clasificado como EPA-LA (ligado a la autorizacin) requerir solo la autorizacin de laAEMPS. Finalmente, si el estudio es clasificado como EPA-OD (otros diseos diferentes al deseguimiento prospectivo) o No-EPA (no se considera un EPA) no requerir la aprobacin por

parte de la AEMPS o de las Comunidades autnomas (salvo que stas hayan regulado estamateria).

La Comunidad Autnoma dispone de un plazo que oscila entre 60 y 90 das, segn la ComunidadAutnoma, para emitir un dictamen. Si ste fuera desfavorable, lo comunicar al CEIC, al promotory a la AEMPS. Si por el contrario, fuera favorable o terminara el plazo sin un dictamen desfavorable(considerndose entonces aprobado por silencio administrativo positivo), podr comenzar elestudio. Para ello, el promotor informar a los responsables de las entidades proveedoras deservicios de atencin a la salud donde prevea llevarse a cabo el estudio, y les entregar elprotocolo y el documento que acredite la aprobacin del CEIC y la presentacin del mismo a lasautoridades sanitarias. Segn Comunidades, el promotor deber presentar la conformidad de lasgerencias donde se vaya a realizar el estudio antes o despus de la resolucin administrativa. En

la tabla 3 se presenta la normativa especfica y los aspectos ticos que son requeridos en lasdistintas Comunidades Autnomas.

El promotor, adems, comunicar la fecha efectiva de comienzo del estudio a los rganoscompetentes de las Comunidades Autnomas concernidas y a la AEMPS, y enviar un informe deseguimiento anual, o antes si as se le solicita. Deber informar, igualmente, de las incidenciasrelevantes que pudieran tener lugar y comunicar en el plazo mximo de 15 das, las sospechas dereacciones adversas graves que se detecten al punto de contacto designado por el rganocompetente de la Comunidad Autnoma donde haya ocurrido el caso. De acuerdo con loestablecido por las Directrices de Estudios Postautorizacin de Seguridad del Volumen 9A, sepuede conceder que para algunos diseos (estudios de casos y controles, estudios de cohorteretrospectivos) la notificacin expeditiva (de casos individuales en periodos mximos de 15 das)

no ser necesaria si se acredita que la evaluacin individual de la causalidad no es posible o no seconsidera apropiada [11]. Por ltimo, antes de los seis meses tras la finalizacin del estudio,deber remitirse a las Comunidades Autnomas y a la AEMPS un informe final del mismo.

Un aspecto notable es la posibilidad de verificar el cumplimiento de las prescripciones legalesrelativas a EPA mediante inspecciones. Estas podrn ser realizadas durante el curso del estudio otras su finalizacin. En este sentido, se establece que deber conservarse la documentacin delestudio por parte del promotor y del investigador coordinador durante un plazo de cinco aos. Entrelos aspectos que se recogen como inspeccionables se pueden citar la existencia de unresponsable, la comprobacin de los documentos fuente de la informacin, la comunicacin yaprobacin por las autoridades sanitarias, la comunicacin de reacciones adversas, aspectosticos, etc.


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En el momento de escribir estas lneas se encuentra en trmite el nuevo Real Decreto de

Farmacovigilancia que sustituir al Real Decreto 711/2002 y que modifica lo establecido para losEPA en los siguientes aspectos: a) establecimiento de un Comit de Coordinacin de EPA,integrado por todas las Comunidades Autnomas y la AEMPS; b) el registro de estudios se haceextensivo a todos los EPA y se indica que la AEMPS har una clasificacin previa para establecerel procedimiento a seguir (como en este trabajo se adelanta); c) autorizacin nica por parte de laAEMPS cuando la realizacin de un estudio post-autorizacin de tipo observacional sea unacondicin establecida en el momento de la autorizacin de un medicamento, o bien constituya unaexigencia de la autoridad competente para aclarar cuestiones relativas a la seguridad delmedicamento, o forme parte del plan de gestin de riesgos que debe llevar a cabo el titular; d)establecimiento de procedimientos simplificados cuando se trate de estudios promovidos por lasadministraciones sanitarias o financiados con fondos pblicos.

4. Aspectos metodolgicos

Se suele considerar que las primeras exigencias ticas de un estudio es que sea cientficamentecorrecto y til socialmente, es decir, que el esfuerzo que se vaya a realizar y los eventuales riesgospara los sujetos de investigacin no sean baldos sino que tenga la previsin de aportar unconocimiento que resulte aplicable. La experiencia nos indica, sin embargo, que algunos CEIC noprestan la misma atencin a la valoracin de los aspectos metodolgicos que a los legales y ticos,lo cual no es apropiado al menos por dos razones: en primer lugar porque entre las funciones delos CEIC previstas en el art. 60 de la Ley de Garantas y Uso Racional de los Medicamentos yProductos Sanitarios se encuentra la ponderacin de los aspectos metodolgicos, ticos y legales

del protocolo propuesto; y en segundo lugar, porque la falta de cumplimiento de esta valoracinmetodolgica da lugar a discrepancias no deseables entre los CEIC y las Administracionessanitarias encargadas de la valoracin y aprobacin de los estudios en su mbito de competencia,con los subsiguientes perjuicios para todas las partes implicadas.

De los aspectos metodolgicos, nuestro consejo es que a la hora de valorar un EPA, los CEICdeben fijar especialmente su atencin en los siguientes: el diseo, los objetivos, el clculo deltamao de la muestra y la duracin del seguimiento (en el caso de que sea un estudio de cohorte)[6]. Respecto al diseo, se debe ser consciente de que son pocas las situaciones reales donde laefectividad o la seguridad (los objetivos ms frecuentemente planteados por los estudios) sepueden medir de manera adecuada sin contar con un grupo de comparacin adecuado. En el casode que en el estudio no se contemple ningn grupo de comparacin debe exigirse del

promotor/investigador una justificacin apropiada. Resulta relevante, igualmente, que se explicitenlos clculos del tamao de la muestra y que stos sean realistas, teniendo en cuenta las posiblesprdidas. Cuando el objetivo primario es la identificacin de efectos adversos no descritos debetenerse en cuenta que la experiencia tiempo-persona del EPA tiene que superar con creces labase de datos del propio desarrollo clnico del medicamento si se quiere tener garantas de cumplircon dicho objetivo. Es dudoso si en estos casos se debe requerir o no un grupo de comparacin, locual depender fundamentalmente de la incidencia basal de los problemas de seguridad quepuedan atribuirse al medicamento. Cuando los posibles acontecimientos adversos tienen unincidencia basal prxima a cero (por ejemplo: 1 por 100.000 o inferior) podra plantearse un EPAsin grupo de comparacin, asumiendo que todos los casos que ocurran con dicho evento adversosern atribuibles al medicamento. Por ltimo, la duracin del seguimiento prevista debe sercoherente con los objetivos planteados; precisamente aportar informacin sobre los efectos a largo


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plazo de los tratamientos (tanto adversos como beneficiosos) es uno de los objetivos msrelevantes de los EPA.

Otro aspecto relevante es la verificacin de que los medicamentos se utilizan de acuerdo con lascondiciones establecidas en la autorizacin de comercializacin, y por tanto recogidas en las fichastcnicas autorizadas. De no ser as, y aunque el tratamiento planteado sea una prctica habitual,el estudio podra tener la consideracin de ensayo clnico y no le sera aplicable la normativa deEPA.

Por ltimo, es recomendable que en el protocolo se recojan y expliciten los procedimientosprevistos para la comunicacin de sospechas de reacciones adversas graves.

En las Directrices sobre EPAS del Volumen 9A se discuten diferentes tipos de diseo y se sugierenlos elementos que debe reunir tanto el protocolo del estudio (tabla 2) como los informes finales[11].

5. Aspectos ticos

La primera consideracin tica que refiere la Circular 15/2002 es que el estudio debe estar biendiseado y debe cumplir con los principios bsicos contenidos en la ltima versin de laDeclaracin de Helsinki (a da de hoy la aprobada en Edimburgo en el ao 2000) [16].

La revisin del protocolo por un CEIC se considera una garanta para asegurar los estndaresticos de la investigacin y que los derechos de los pacientes sean respetados, aunque se trate deestudios observacionales. Es evidente que las derivaciones ticas de este tipo de estudios,especialmente en lo que afecta a la valoracin de riesgos, son de menor alcance que las de los

ensayos clnicos, pero los aspectos relacionados con la confidencialidad de los datos de carcterpersonal pueden ser de igual o mayor envergadura. Por esta razn, en principio todos los EPAdeben someterse a la consideracin de un CEIC acreditado. En algunos pases, cuando los EPAse realizan utilizando registros que no contienen datos de carcter personal, se considerainnecesario el sometimiento del mismo a un CEIC, aunque se aconseja hacerlo siempre queexistan dudas sobre ciertos aspectos del estudio, como la posible repercusin de los resultadospara el grupo al que pertenecen los pacientes. Otros, en cambio, lo exigen siempre que lainformacin no sea de dominio pblico [17].

En aquellos estudios en los que se requiera entrevistar al sujeto o en los que, utilizando otrasfuentes de informacin, no se pueda adoptar un procedimiento de disociacin seguro, se debersolicitar el consentimiento informado expreso del sujeto (por ejemplo: oral ante testigo o por

escrito) o del representante legal si es menor de edad o incapaz. La Circular 15/2002 apunta quecuando la obtencin del consentimiento informado requiera poner en marcha mediosdesproporcionados que hagan inviable el estudio, el CEIC podr valorar la posibilidad de hacer unaexcepcin al mismo, siendo necesario en este caso que el estudio se considere de indudableinters para la salud pblica y el riesgo para el sujeto, incluido el riesgo de vulneracin de suconfidencialidad, sea mnimo.

Un aspecto de cierta controversia es la obligatoriedad o no de solicitar el consentimientoinformado a los pacientes en los estudios retrospectivos cuando no se va a entrevistar a lospacientes, pero se van a consultar datos de salud de carcter personal. Sensu estricto,entendemos que estos estudios requeriran la obtencin del consentimiento informado, sinembargo, parece razonable que si el CEIC considera que no es necesaria, apuntando que se trata


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de la excepcin prevista en la Circular 15/2002, pueda aceptarse una exencin. Si quien accede ala historia clnica es el equipo mdico que atiende al paciente se facilitaran las cosas, pero deberadisociarse o codificarse la informacin de salud de los datos de carcter personal una vez extrada.

Cuando en el EPA se considere la posibilidad de extraer muestras biolgicas se debern seguirdirectrices especficas como las publicadas por el Comit de tica del Instituto de Investigacin deEnfermedades Raras [18], as como la normativa legal vigente, como la Ley de InvestigacinBiomdica, cuando entre en vigor [19].

Con el fin de confirmar la ausencia de intenciones promocionales, en los estudios de seguimientoprospectivo se deber expresar especficamente en el protocolo los procedimientos que seseguirn para garantizar que no se van a modificar los hbitos de prescripcin o de dispensacinde los profesionales involucrados.

Acrnimos utilizados en este captulo:

AEMPS: Agencia Espaola de Medicamentos y Productos SanitariosEPA: Estudio Post-autorizacinEPAS: Estudio Post-autorizacin de SeguridadEPA-LA: Estudio Post-autorizacin a requerimiento de las autoridades reguladorasEPA-OD: Estudio Post-autorizacin Otros diseos diferentes al de seguimiento prospectivoEPA-SP: Estudio Post-autorizacin observacional de seguimiento prospectivoNo-EPA: Estudio epidemiolgico que no cumple las caractersticas de un Estudio Post-autorizacinCEIC: Comits ticos de Investigacin Clnica


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Bibliografa

1. De Abajo FJ. Improving pharmacovigilance practice beyond spontaneous reporting. Intern J

Pharm Med 2005; 19: 209-218.

2. Ortn-Rubio V, Rodrguez-Artalejo F. De la efectividad clnica a la eficiencia social. Med Clin1990; 95: 385-388.

3. Sacristn JA, Ortn-Rubio V, Rovira J, Prieto L, Garca-Alonso F, por el grupo ECOMED.Evaluacin econmica en medicina. Med Clin (Barc), 2004: 122: 379-382.

4. Del Pino AM, De Abajo FJ, Montero D, Madurga M, Martin-Serrano G. Uso de ticlopidina enEspaa: un estudio de utilizacin en oficinas de farmacia. Med Clin (Barc)2000;115: 211-213.

5. Real Decreto 711/2002, de 19 de julio, por el que se regula la farmacovigilancia de

medicamentos de uso humano. (BOE nm. 173, de 20 de julio de 2002, pp. 26876-26882).

6. Prez-Zafrilla B, Garca del Pozo J, Aguilar A, De Abajo FJ. Calidad de los estudios post-autorizacin de tipo observacional registrados en Espaa antes de su regulacin. Med Clin(Barc) 2006;126: 607-10.

7. Circular 15/2002 de 10 de Octubre. Procedimientos de comunicacin en materia deFarmacovigilancia de medicamentos de uso humano entre la Industria Farmacutica y elSistema Espaol de Farmacovigilancia de medicamentos de uso humano. Agencia Espaoladel Medicamento. Disponible en: www.agemed.es.

8. Garca Del Pozo J, De Abajo FJ. Estudios post-autorizacin de tipo observacional en Espaa.

Situacin administrativa. ICB digital2004 (24):2-13.

9. Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantas y uso racional de los medicamentos y productossanitarios. (BOE nm. 178, de 27 de julio de 2006, pp. 28122-28165).

10. Volume 10 - Rules Governing Medicinal Products in the European Union. Notice to Applicants.Questions & Answers. Clinical Trial Documents. April 2006. Volumen 10. Disponible en:http://ec.europa.eu/enterprise/pharmaceuticals/eudralex/vol-10/clinical_trial_qa_april_2006.pdf.

11. Volume 9A - Rules Governing Medicinal Products in the European Union Guidelines onPharmacovigilance for Medicinal Products for Human Use-. Cap. 7. pp87-102. Disponible en:http://ec.europa.eu/enterprise/pharmaceuticals/eudralex/homev9.htm .

12. Orden SCO/3461/2003, de 26 de noviembre, por la que se actualiza el anexo II del RealDecreto 767/1993, de 21 de mayo, por el que se regula la evaluacin, autorizacin, registro ycondiciones de dispensacin de especialidades farmacuticas y otros medicamentos de usohumano fabricados industrialmente. (BOE nm. 297, de 12 de diciembre de 2003, pp. 44292-44316).

13. Real Decreto 223/2004, de 6 de febrero, por el que se regulan los ensayos clnicos conmedicamentos. (BOE nm. 33, de 7 de febrero de 2004, pp. 5429-5443).

14. Ley Orgnica 15/1999, de 13 de diciembre, de Proteccin de Datos de Carcter Personal (BOEnm. 298, de 14 de diciembre de 1999, pp. 43088-43099).

15. Ley 41/2002, de 14 de noviembre, bsica reguladora de la autonoma del paciente y dederechos y obligaciones en materia de informacin y documentacin clnica (BOE nm. 274, de15 de noviembre de 2002, pp. 40126-40132).


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16. De Abajo FJ. La Declaracin de Helsinki VI: una revisin necesaria, pero suficiente? Rev EspSalud Pblica2001; 75: 407-420.

17. Medical Research Council. Personal Information in Medical Research. MRC Ethics Series.

Disponible en: http://www.mrc.ac.uk/Utilities/Documentrecord/index.htm?d=MRC002452.18. Abascal M, De Abajo FJ, Campos J, Feito L, Herrera J, Jdez J, Martn-Arribas C, Martn-Uranga A, Pampols T, Snchez MJ, Terracini B. Comit de tica del Instituto de Investigacinde Enfermedades Raras (IIER) Instituto de Salud Carlos III. Madrid. Recomendaciones sobrelos aspectos ticos de las colecciones de muestras y bancos de materialeshumanos con finesde investigacin biomdica. Rev Esp Salud Pblica 2007; 81: 95-111.

19. Congreso de los Diputados. Boletn Oficial de las Cortes Espaolas. Proyecto de Ley deInvestigacin Biomdica. Proyectos de Ley. 28 de marzo de 2007 Nm. 104-14.


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Tabla 1. Marco normativo de mbito estatal aplicable a estudios post-autorizacincon medicamentos de uso humano.

Ley 29/2006, de 26 de julio, de garantas y uso racional de los medicamentos yproductos sanitarios.

Real Decreto 711/2002, de 19 de julio, por el que se regula la farmacovigilancia demedicamentos de uso humano*.

Circular 15/2002 de 10 de Octubre de la Agencia Espaola del Medicamento.Anexo VI. Directrices sobre estudios post-autorizacin de tipo observacionalpara medicamentos de uso humano*.

Orden SCO/3461/2003, de 26 de noviembre, por la que se actualiza el anexo II delReal Decreto 767/1993, de 21 de mayo, por el que se regula la evaluacin,autorizacin, registro y condiciones de dispensacin de especialidadesfarmacuticas y otros medicamentos de uso humano fabricados industrialmente(art. 2)*.

Real Decreto 223/2004, de 6 de febrero, por el que se regulan los ensayosclnicos con medicamentos.

Volumen 9A of the Rules Governing Medicinal Products in the European Union Guidelines on Pharmacovigilance for Medicinal Products for Human Use-.

*Estas tres normas sern sustituidas prximamente en el nuevo Real Decreto de Farmacovigilancia yposteriores desarrollos.


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Tabla 2. Estructura del protocolo (Tomado con variaciones del documentoGuidelines for Good Pharmacoepidemiology Practices (GPP) de la InternationalSociety for Pharmacoepidemiology)

Ttulo y versin del protocoloResponsables del estudioPromotor (Titular de la autorizacin de comercializacin)ResumenTareas, hitos y cronologaObjetivos generales y especficos y fundamentosRevisin crtica de la literaturaMtodos

Diseo y justificacinPoblacin de estudioFuente de informacin

Definicin operativa de variables de resultado, exposicin y otrasTamao de la muestra previsto y bases para su determinacinMtodos para la extraccinManejo de datosAnlisis de los datosControl de calidadLimitaciones del diseo, de la fuente de informacin y de los mtodos de anlisis

Aspectos ticos/proteccin de los sujetos participantesManejo y comunicacin de reacciones adversasPlanes para la difusin de los resultadosRecursos para la realizacin del estudio y asignacin de tareasFinanciacin

BibliografaModificaciones del protocoloAnexos

*Disponible en: http://www.pharmacoepi.org/resources/guidelines_08027.cfm. Incluido tambin enel Volume 9A of the Rules Governing Medicinal Products in the European Union Guidelines onPharmacovigilance for Medicinal Products for Human Use.


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Tabla 3. Normativa especfica y aspectos ticos para la autorizacin deestudios post-autorizacin en las CC.AA.Normas disponibles en http://www.agemed.es/actividad/invClinica/estudiosPostautorizacion.htm

CCAA Normativa/aspectos ticos

Andaluca Decreto 232/2002. Procedimientos Normalizados de Trabajo pblicospara Promotores e investigadores. http://www.csalud.junta-andalucia.es/library/plantillas/externa.asp?pag=\contenidos\profesionales

/ensayosclinicos\decreto232_2002.pdfhttp://www.csalud.junta-andalucia.es/principal/documentos.asp?pagina=ecnormas

Aragn No normativa especfica. Se sigue circular 15/2002. Se admite cualquierCEIC acreditado.

Asturias No normativa especfica. Se sigue circular 15/2002. Se admite cualquierCEIC acreditado.

Canarias No normativa especfica. Se sigue circular 15/2002. Se admite cualquier

CEIC acreditado.Cantabria No normativa especfica. Se sigue circular 15/2002. Se admite cualquierCEIC acreditado. Plazo de resolucin 90 das. Silencio administrativonegativo.

Castilla y Len No normativa especfica. Se sigue circular 15/2002. Se admite cualquierCEIC acreditado.

Castilla-La Mancha Orden de 25-11-2004. CEIC de Castilla-La Mancha. Aprobacin porCEIC de la Comunidad.

Catalua Instruccin 1/2003 de la Direccin General de Recursos Sanitarios.Departamento de Salud.http://www.gencat.net/salut/depsan/units/sanitat/html/ca/farmacia/index.html. Se admite cualquier CEIC acreditado.

Comunidad de Madrid Orden 730/2004. Se admite cualquier CEIC acreditado.

Comunidad Valenciana Orden de 8 de marzo de 2004, de la Conselleria de Sanidad, por la quese crea la Comisin Asesora de la Conselleria de Sanidad para laevaluacin de los estudios post-autorizacin observacionalesprospectivos.

Extremadura En fase de Borrador. Se admite cualquier CEIC acreditado. Financiacindel medicamento.

Galicia Revisin metodolgica tica y legal por el CEIC de Galicia. Revisineconmica y firma del contrato con las Gerencias de los centrosparticipantes. La documentacin solicitada disponible en la pgina webdel CEIC (www.sergas.esapartado investigacin clnica).

Illes Balears No normativa especfica. Se admite cualquier CEIC acreditado.Navarra Documentacin disponible en:

www.cfnavarra.es/salud/docencia.investigacion. Si no ha sido autorizado

por otra Comunidad anteriormente, informe del CEIC de Navarra.Pas Vasco Decreto 102/2005, por el que se regula la realizacin de estudios post-autorizacin de tipo observacional con medicamentos. Dictamenfavorable del CEIC de la Comunidad Autnoma del Pas Vasco, creadopor Decreto 3/2005. Financiacin del medicamento.

La Rioja En fase de Borrador. Se sigue circular 15/2002. Se admite cualquierCEIC acreditado.

Regin de Murcia En fase de Borrador. Se sigue circular 15/2002. Se admite cualquierCEIC acreditado.

Ciudad Autnoma de Ceuta Autorizacin por la AEMPS. Se sigue circular 15/2002. Se admitecualquier CEIC acreditado.

Ciudad Autnoma de Melilla Autorizacin por la AEMPS. Se sigue circular 15/2002. Se admitecualquier CEIC acreditado.


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Figura 1. Procedimientos a seguir para todos aquellos estudiosclnico/epidemiolgicos realizados con seres humanos o con registrosmdicos que pudieran ser considerados como Estudios Post-autorizacin

(EPA).

Estudio clnico/epidemiolgico realizado con seres humanoso registros mdicos (Posible EPA)

Consulta previa a la AEMPS y clasificacin del estudio

Ensayos clnicos

Aprobacin porun CEIC

Autorizacin

por la AEMPS

EPA ligados a laautorizacin (EPA-LA)

EPA E. ObservacionalesNo-EPA

EPA seguimientoprospectivo (EPA-SP)

Otros EPA(EPA-OD)




Autorizacin por cada CANo requiere autorizacin

previa de las CCAA/AEMPS

Presentacina la AEMPS

Presentacina las CCAA


RegistroEvaluacin en60/90 das o

silencio positivo

V.B. Gerencias y contratoscon centros*

Inicio del estudio

RD 223/2004

Denegacin



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* Este paso podra se innecesario en estudios que no son EPA-SP o EPA-LA. Asimismo,en alguna Comunidad Autnoma este paso es previo a la autorizacin de laAdministracin sanitaria correspondiente.

Pie de figura:

EPA: Estudio post-autorizacin.EPA-LA: Estudios post-autorizacin cuya realizacin tiene lugar a instanciade las autoridades reguladoras y ligada a la autorizacin de comercializacin(Agencia Espaola de Medicamentos y Productos Sanitarios o AgenciaEuropea de Evaluacin de Medicamentos). Con el nuevo Real Decreto deFarmacovigilancia se incluyen en esta va administrativa tanto los estudiosligados a la autorizacin como los estudios de seguridad a requerimiento delas autoridades sanitarias y los incluidos en los planes de gestin de

riesgos.EPA-OD: Estudios post-autorizacin con diseo diferente al de seguimientoprospectivo, por ejemplo, estudios transversales o retrospectivos.EPA-SP: Estudio post-autorizacin de seguimiento prospectivoNo-EPA: Estudios en los que el factor de exposicin fundamentalinvestigado no es un medicamento; por ejemplo estudios de incidencia o deprevalencia de enfermedades, etc.