Farmakologická léčba

nádorových onemocnění

MUDr. Radek Lakomý

Klinika komplexní onkologické péče, MOU Brno

Léčba nádorových onemocnění

� 1) Protinádorová léčba - úplné zničení, popř. maximální možná redukce nádorových bb.

� chirurgie

� radioterapie

� farmakologická léčba

� 2) Podpůrná léčba - odstranění, popř. zmírnění obtížízpůsobené nádorem (bolest, dušnost, kašel, krvácení) nebo protinádorovou léčbou (nevolnost, emese, mucositida, průjem, infekční a krvácivé komplikace)

Protinádorová léčba

� Dělení z hlediska léčebného záměru(charakter nádoru, rozsah onemocnění a celk. stav pac.)

� 1) Kurativní - úplné odstranění nádoru

� často kombinace více léčebných modalit

� léčba často agresivní s přechodným zhoršením kvality života

� nezbytná intenzivní podpůrná léčba

Protinádorová léčba

� 2) Paliativní (nekurativní) - není schopna dosáhnout vyléčení, může ale prodloužit přežití a významně zlepšit kvalitu života

� též často kombinace léčebných postupů

� intenzivnější x šetrné režimy dle předpokládaného vlivu na prodloužení přežití (histologie, rozsah choroby, celk. stav pacienta)

� podpůrná léčba

� snaha o zachování maximální kvality života

Protinádorová léčba - dle vztahu

k základní léčebné modalitě

�1) Adjuvantní léčba – indikována s kurativním záměrem, cíl - zničit předpokládanémikrometastázy

� nejčastěji po chirurgickém odstranění primárního nádoru

� základní předpoklad - senzitivita onemocnění� chemoterapie, radioterapie, hormonoterapie,

imunoterapie � sekvenční podání x konkomitantní� standardní indikace: Ca prsu, Ca kolorekta, Ca

žaludku, Ca varlat� snaha o dodržení doporučené dávky a intervalu

(podpůrná léčba – růstové faktory)

Protinádorová léčba

� 2) Neoadjuvantní léčba - cíl zmenšit prim. nádor (downstaging) a umožnit operabilitu se zachováním funkce orgánu, potenciální ovlivnění mikrometastáz

� zpravidla předchází chirurgii (méně radioterapii)

� chemoterapie, hormonoterapie, radioterapie

� konkomitantní chemoradioterapie (Ca recta)

� Indikace: Ca prsu, Ca recta, Ca plic, sarkomy

Farmakologická protinádorová

léčba

� Chemoterapie - monoterapie, kombinovanérežimy, intervaly podání, aplikační cesty(systémová x regionální)

� Hormonoterapie

� Imunoterapie

� Biologická léčba

Protinádorová chemoterapie,

mechanismy účinku

� A) antimetabolity

� B) porucha funkce hotové nukleové

kyseliny

� C) alterace mikrotubulárního proteinu

� D) porucha syntézy proteinů

� E) kombinované účinky

� F) poškození buněčné membrány

A) Antimetabolity

� Princip účinku - porucha biosyntézy nukleových kyselin: a)inhibice enzymů metabolismu NK, b)funkce falešného nukleotidu (purinová a pyrimidinová analoga)

� 1) Analoga kyseliny listové (antifolika)� blokáda enzymu dihydrofolátreduktázy� blokují syntézu purinů, zprostředkovaně pyrimidinů� Methotrexát (MTX)

� zrušení účinku - antidotum –tetrahydrofolát (leukovorin)

� porucha transportního mechanismu pro antifolika a foláty� HD MTX + rescue leukovorin� Indikace: hematol. malignity, osteosarkom, nádory ORL, prsu

Antimetabolity- antifolika

� Raltitrexed (Tomudex)- přímý inhibitor thymidylátsyntázy, inhibice tvorby thymidinu

� jako polyglutamát je retinován v buňce nejméně 24 hod

� indikace – kolorektální Ca� Pemetrexed (Alimta) – multitarget antifolát

(dihydrofolát-reduktáza, thymidylátsyntáza, ribonukleotidformyltransferáza)

� indikace – Ca plic (NSCLC), mezotheliom

Antimetabolity - purinová analoga

� 1) Analoga guaninu a hypoxantinu

� omezené uplatnění

� 6-merkaptopurin

� 6-thioguanin� hematologické malignity (akutní leukemie)

� Azathioprin (Imuran), Alopurinol (Milurit)

Antimetabolity - purinová analoga

� 2) Analoga adeninu

� Fludarabin (Fludara)

� 2-deoxykoformycin (Pentostatin)

� Kladribin (Leustatin)� hematologické malignity

Antimetabolity - pyrimidinová analoga

� 1) Fluorované pyrimidiny - analoga uracilu

� 5-fluorouracil� Intracelulární konverze na 5-FUMP, 2 aktivní metabolity - 5-FUTP- inkorporace

do DNA (falešný prekurzor), 5-FdUMP - inhibitor thymilátsyntázy� DPD – dihydropyrimidindehydrogenáza – degradace v játrech, deficit = toxicita

� potenciace účinku komplex: leukovorinem - thymidylátsyntáza - fluorouridin blokuje syntézu thymydinu, kombinace FU/FA

� široké indikace 5-FU – kolorektální Ca, nádory ORL, Ca pankreatu, žaludku, žlučových cest, anu, prsu

� Kapecitabin (Xeloda)� per os prekurzor fluoropyrimidinu (označován jako prodrug)� konverze v játrech a nádorové buňce na 5-FU� selektivita účinku – zvýšená koncentrace thymidinfosforylázy v nádorové

tkáni, indikace – kolorektální Ca, Ca prsu

Antimetabolity - pyrimidinová analoga

� 2) Analoga cytidinu

� Cytosin arabinosid (Cytosar)- akutníleukémie

� Gemcitabin (Gemzar) - II. generace nukleosidových analogů

� Indikace: Ca pankreatu, prsu, plic, moč. měchýř

� NUL: flue-like sy, myelotoxicita

Antimetabolity - inhibice

ribonukleotidreduktázy

� Hydroxyurea (Litalir)

� nemá strukturální podobnost s nukleotidy

� řadí se mezi antimetabolity

� blokuje konverzi ribonukleotidu na deoxyribonukleotid

� Indikace - CML, prim. polycytémie, trombocytémie

B) Poškození struktury

nukleových kyselin

� zabránění replikace, transkripce

� Alkylace

� Interkalace (vmezeření)

� Inhibice topoizomeráz

� Rozštěpení molekuly DNA

1) Alkylace

� Kovalentní vazba elektrofilní skupiny alkylační látky na DNA: N-7 guaninu, jde o mono,bifunkční nebo polyfunčkní látky, chybné párování bazí při replikaci a transkripci, vznik inter či intravláknových kovalentních vazeb, odloučení purinové base nebo zlomy DNA – poškození genetické informace

� účinek není vázán na specifickou fázi buněčného cyklu

� silné mutageny, sekundární malignity� silná myelotoxicita, často sterilita� reparační mechanismy: endonukleázy, ligázy

(resyntéza)� zkřížená rezistence

Alkylační cytostatika

� A) Beta-chlorethylaminy� Dusíkatý yperit (Mustargen), mateřská látka, postiž. bb. v G0

fázi

� Dřívější indikace – m.Hodgkin, syndrom horní duté žíly

� Melfalan (Alkeran) - myelom, hypertermická perfuze u končetinových melanomů

� Chlorambucil (Leukeran) - CLL, lymfomy

Alkylační cytostatika

�B) Oxazafosforiny� Cyklofosfamid (Endoxan) – bifunkční alkylační látka,

nutná vícestupňová aktivace v játrech na aktivnífosforamid-N-yperit, vedlejší produkt – akrolein (urotoxicita)

� Indikace – široké použití v hematoonkologii i v léčběsolidních nádorů (Ca prsu, ovarií, sarkomy)

� Ifosfamid (Holoxan) – analog cyklofosfamidu, při aktivaci v játrech vzniká více akroleinu, vždy nutnáprofylaxe urotoxicity – Mesna, hydratace

� Indikace – hematol. malignity, solidní tumory – Ca varlat, sarkomy

Alkylační cytostatika

� C) Deriváty platiny� Cisplatina (Platidiam) � kovalentní vazba na N-7 guanin a adenin, alkyl. účinek� ve vodném roztoku podléhá hydrolýze (zpomalení v roztoku s ionty Cl –

FR 1/1)� vytváří trans izomer – mutagen (nutné chránit před světlem) � nefrotoxicita, neurotoxicita, ototoxicita, silně emetogenní� hydratační režimy, diuretika� Široké použití v léčbě solidních tumorů (ORL, Ca plíc, žaludku, ovarií,

varlat)

� Karboplatina (Cykloplatin) – méně nefrotoxická, minimálněneurotoxická, více myelotoxická, indikace obdobné jako u cisplatiny

� Oxaliplatina (Eloxatin) – dominantní neurotoxicita (chladovéparestezie, faryngo/laryngeální dysestesie), myelotoxická, nefrotoxicitaomezená, hlavní indikace – kolorektální Ca

Alkylační cytostatika

� D) Deriváty nitrosourey - monofunkční alkylační látky

� liposolubilní, opožděná toxicita, interval aplikace 4-6týdnů

� nejsou fázově specifická, působí i na buňky v G0 fázi cyklu

� zkřížená rezistence

� Myelotoxicita, plicní toxicita

� průnik hematoencefalickou bariérou

� Karmustin –(Carmustin)– nádory mozku, melanom, m. Hodgkin

� Lomustin – (CeeNu) - nádory mozku, melanom, NHL

� Fotemustin –(Mustophoran) – nádory mozku, melanom

Alkylační cytostatika

� E) Ostatní alkylační látky� Estery sulfonových kyselin – Busulfan –

předtransplantační režimy

� Antibiotika s alkylačním účinkem – Mitomycin C –silně myelotoxický, nefrotoxicita, indikace – Ca žaludku, Ca anu, Ca moč. měchýře – intravesikulární aplikace

� Alkyltriazeny - Dakarbazin - DTIC, není fázověspecifický, působí i jako purinový antimetabolit, metabolizuje se v játrech, hepatotoxicita, silně emetogenní, HD (high dose)aplikace, indikace – sarkomy, maligní melanom

� Temozolomid (Temodal) - derivát DTIC, metabolizuje se při fyziol. pH

� per os, dobrá resorpce z GIT, liposolubilní, hlavní indikace –primární a sekundární nádory mozku (např. metastázy melanomu)

2) Interkalace

� nekovalentní vazba cytostatika na DNA

� uvnitř dvojspirály, vazba vodíkovými můstky

� antracykliny

� aktinomycin D

� deriváty antracenu

Interkalační cytostatika - antracykliny

� Mechanismus účinku – interakalace + alkylační látka -chromozomální zlomy

� Při degradaci superoxydový radikál - poškození intracelulárních membránových organel a membrán bb, kumulativníkardiotoxicita (málo antioxidačních enzymů) – antidotum Cardioxan, myelotoxicita, iritace periferního žilního řečiště(nekrozy při paravenozním úniku), alopecie

� Doxorubicin – lymfoproliferace, Ca prsu, žaludku, sarkomy, ovaria

� Epirubicin – nižší kardiotoxicita, indikace obdobné� Idarubicin - AML� pegylovaný doxorubicin v liposomech, menší kardio a

myelotoxicita, častěji hand-foot sy.� Daunorubicin - AML

Interkalační cytostatika - Aktinomyciny

� aktinomycin D

� protinádorové antibiotikum

� sarkomy, nádory varlat, chorikarcinom

� dětská onkologie

Interkalační cytostatika - deriváty

antracenu

� Mitoxantron (Refador)

� interkalace, vazba s topoizomerázou II

� nižší kardiotoxicita, nepůsobí tvorbu kyslíkových radikálů

� Ca prostaty

3) Inhibice topoizomeráz

� Jaderné enzymy

� Zásadní význam při replikaci DNA

� Umožňují průběh rozpojení a spojení vlákenDNA

� Topoizomeráza I a II

Inhibitory topoizomerázy I

� účinek souvisí s obsahem TOPO 1 - nádory kolorekta, ovária

� Irinotecan (Campto)

� Akutní a pozdní cholinergní sy., alopecie, myelotoxicita, indikace – Ca kolorekta, Ca žaludku

� Topotecan (Hycamtin) – alopecie, myelotoxicita indikace – Ca ovaria, Ca plic (SCLC- 2.linie)

Inhibitory topoizomerázy II

� TOPO II – potřeba ATP - rychlá proliferace buněk

� Pro dostatečný efekt nutná aplikace 3-5 dnů

� Etopozid (Vepesid) – solidní tumory (Ca plic, Ca varlat), předtransplantační režimy

� Myelotoxicita, alopecie, sekundární malignity

� Tenipozid (Vumon) - lymfomy

4) Rozštěpení molekuly DNA

Bleomycin – protinádorové antibiotikum polypeptidové povahy, radiomimetikum, štěpí DNA, kyslíkové radikály

� kožní toxicita, plicní fibrózy - nižší aktivita deaminopeptidáz

� pyretické reakce, není myelotoxický

� Indikace: Ca varlat, m. Hodgkin, léčba pleurálních a perikardiálních maligních výpotků

C) Alterace mikrotubulárního proteinu

� vazba na tubulin, zabrání polymerizaci a tvorbě mikrotubulů

� 1) Inhibitory polymerizace - vinka alkaloidy

� Vinkristin� synchronizace cyklu, zvýšení permeability membrán - kombinace s cytostatiky,

nízká hematol. toxicita

� neurotoxicita periferní, poruchy autonomního nervstva

� Hematologické malignity (lymfomy, leukemie), solidní Tu – nádory mozku

� Vindesin – akutní leukemie, lymfomy

� Vinblastin – Ca ledvin, Ca varlat, m. Hodgkin

� Vinorelbin - myelotoxicita, nižší neurotoxicita - selektivita k buněčným mikrotubulům (ne axonálním), indikace – Ca plic, Ca prsu

� 2) Inhibice depolymerizace – Taxany – z tisu (Taxus sp.)� mikrotubuly jsou v procesu trvalé přestavby� taxany brání degradaci mikrotubulů, vznikají svazky, hvězdice,

mitoza se prodl. z 30min. na 15hod.� brání přechodu G2-M – radiopotenciace� indukce apoptozy

� Paclitaxel - neurotoxicita, hypersenzitivita (cremofor), kardiotoxicita, myelotoxicita, alopecie

� Docetaxel - retence tekutin, myelotoxicita, alopecie� Indikace taxanů – Ca prsu, plic, ovaria, nádory ORL, varlat

D) Inhibice proteosyntézy

� narušení proliferace buňky

� L- asparagináza

� vyvolání deplece L-asparaginu extracelulárně, postižení buněk s defektní l-aspariginázou

� lymfoproliferativní onemocnění (ALL)

� NUL – pyretická a hypersenzitivní reakce

Hormonoterapie

� Indikace - hormonálně dependentní nádorovéonemocnění

� karcinom prsu

� karcinom prostaty

� karcinom endometria

Hormonoterapie u Ca prsu

� Cíl hormonální léčby - zastavit přirozenou tvorbu hormonů (estradiol) nebo zabránit navázání hormonu na jeho receptor

� 4 cesty� a) ablativní léčba

� b) kompetitivní léčba

� c) inhibiční léčba

� d) aditivní léčba

Hormonoterapie u Ca prsu

�A) Ablativní léčba (ovariectomie)�chirurgická kastrace

� radiační kastrace (ozáření 15Gy), nástup za 2-3měsíce

� farmakologická kastrace - analoga gonadoliberinů - LH-RH agonisté -Goserelin (Zoladex), inj. podání� reverzibilní proces� útlum produkce estrogenů na osehypothalamus-hypofýsa-ovária

Hormonoterapie u Ca prsu

� B) Kompetitivní léčba – antiestrogeny - obsazeníestrogenních receptorů, tamoxifen - agonista-antagonista, fulvestrant (Faslodex) - čistý antiestrogen

� C) Inhibiční léčba - inhibitory aromatáz (enzymy přeměnujícíandrogeny v estrogeny - hlavní zdroj u postmenopauzálních žen)

� neselektivní steroidní (1.generace – aminoglutethimid), inhibice i tvorby mineralo a glukokortikoidů, hormnonů štítnéžlázy

� selektivní (2. generace - exemestan, formestan – steroidní a 3.generace - anastraol, letrozol - nesteroidní) - neblokují tvorbu gluko a mineralokortikoidů

Hormonoterapie u Ca prsu

� D) Aditivní léčba - gestageny

� inhibuje sekreci gonadotropinů v hypofýze(mechanismus zpětné vazby)

� potlačuje syntézu nukleových kyselin

� medroxyprogesteronacetát (Provera)

� megestrolacetát (Megace), indik. také k léčběnádorové anorexie (u obou pohlaví)

Hormonoterapie - Ca prostaty

� 1) Ablativní léčba - chirugická a farmakologická kastrace - gonadoliberiny

� 2) Kompetitivní léčba - antiandrogeny

� 2 generace� steroidní - cyproteronacetát (Androcur)

� nesteroidní - flutamid (Flucinom), bicalutamid(Casodex)

Jiné hormonální přípravky

v onkologii

� Glukokortikoidy - léčba protinádorová(lymfoproliferativní onemocnění), - léčba podpůrná (emese, antiedematozníléčba)

� Analoga somatostatinu - inhibice růstových faktorů, léčba karcinoidového sy. (flash, průjem, křeče v břiše), oktreotid (Sandostatin), lanreotid (Somatulin)

Imunoterapie

� aplikace interferonů a interleukinu

� interferon alfa 2a nebo 2b

� interleukin 2

� antiproliferativní účinek, imunomodulačníefekt

� Ca ledvin, melanom, leukémie, lymfomy, myelom.

Biologická léčba

� Pokroky v molekulární biologii� Nové terapeutické cíle na buněčné a molekulární úrovni

� a) růstové faktory

� b) receptory pro růstové faktory

� c) proteiny signální transdukce (nitrobuněčný přenos informace)

� d) inhibice regulačních proteinů buněčného cyklu� e) inhibice telomerázy � f) indukce apoptózy� g) inhibice transkripce

Biologická léčba

� a) Inhibitory růstových faktorů

� bevacizumab (Avastin) - monoklonální protilátka proti VEGF, standardní léčba - Ca kolorekta, studie u Ca plic, Ca prsu, Ca ledvin, nádory mozku

� b) Inhibitory receptorů pro růst. faktory

� rodina rec. c-erb-B1(HER-1) až c-erb-B4 (HER-4)

� * cíleně proti extracelulární doméně rec. (zabránění navázáníligandu) - skupina monoklonálních protilátek, proti EGFR -cetuximab (Erbitux) - Ca kolorekta, nádory ORL, panitumumab -Ca kolorekta, proti c-erb-B2 (HER-2) - trastuzumab (Herceptin)- Ca prsu

Biologická léčba

� ** proti intracelulární doméně receptoru - zablokováníreceptorové tyrozinkinázy

� receptor EGFR (c-erb-B1) - gefitinib (Iressa) - dříve Ca plic, ORL, erlotinib (Tarceva) - Ca plic, Ca pankreatu, NUL - kožnítoxicita (akné), GIT toxicita (nevolnost, průjem)

� receptor c-erb-B1 a c-erb-B2 - lapatinib - Ca prsu (studie)� receptor pro VEGF 1,2,3, PDGF, c-kit a … – Sutent, Nexavar –

Ca ledviny � c) Inhibitory signální transdukce (kaskáda biochem. reakcí

uvnitř buňky – přenesení extracelulární informace do jádra, interakce mezi kinázami a fosfatázami

� imatinib mesylát (Glivec) - léčba chron. myeloidní leukemie (Bcr/abl tyrozinkináza), GIST (c-kit receptor)

Závěr

� Multimodální přístup v léčbě nádorových onemocnění

� Nutnost dalšího výzkumu zvláště v oblasti biologické léčby

� Zlepšení preventivních programů� Primární prevence - zabránit vzniku nádoru � Sekundární prevence - odhalení časných (asymptomatických) forem nádoru

� Terciální prevence - odhalení časného relapsu nádoru