サイクロトロンを用いないで ＰＥＴ用薬剤を製造する方法

【先端計測分析技術・機器開発プログラム】 2011年10月25日 新技術説明会

長崎大学大学院医歯薬学総合研究科 生命薬科学専攻

○中山 守雄，原武 衛，淵上 剛志， 岩竹 真弓，北郷 真史，吉田 さくら

MRI CT SPECT

開発の背景（I) ー医療用画像診断装置(CT)ー

造影剤

Ｘ線

X-ray Computed Tomography

PET

γ 線

画像診断薬剤

Single Photon Emission Computed Tomography

Positron Emission Tomography

1H2O

Magnetic Resonance Imaging

MR造影剤

SPECT

PET-CT

原子炉

131I (8日） Na131I

サイクロトロン 123I （13時間） 201Tl (73時間）

シンチスキャナー

病気に関する分子を可視化して高度な疾患診断を可能とする（分子イメージング）。

開発の背景（Ⅱ) ー画像診断用機器と薬剤ー

放射性核種と薬剤 機器 放射性核種と薬剤 機器

1957年

99Mo-99mTc ジェネレータ 99mTc (6時間） 1964年(商用）

キット製品開発

サイクロトロン

1950

18F (108分）

15O (2 分)

1978年 18F-FDG報告

1980

2005年7月

FDGスキャン注

製造販売承認

2009

ガンマカメラ

1950年

1960

1970

1990

2000

・99mTc-リン酸化

合物

・99mTc-DTPA

・99mTc-DMSA

・99mTc-HMPAO

・99mTc-ECD

・99mTc-ＭＩＢＩ

・99mTc-MAG3

（Ｘ線ＣＴ登場）

回転型 ガンマカメラ

PET

2002年4月

FDG-PET

保健適用

123I-IMP 高い定量性

と解像度

約1200施設 約250施設

Cyclotron Co., Obninsk, Russia

〜2000年 1施設 2004年11月 10施設 2006年12月 12施設 2009年 6月 22施設 2011年 3月 23施設 （うちデリバリ施設 ８施設）

開発の背景（Ⅲ) ー現在のPET施設ー

日本メジフィジックス社資料より

九州内のPET施設

開発しようとする要素技術により解決できる課題・問題点について

現在の要素技術

① サイクロトロン 施設

● サイクロトロン、自動合成装置等を設置した大型施設を併設せねばならず、その維持管理にも人手と費用がかかる。

② デリバリ 施設

● 搬送されて来る薬剤を投与するだけなので，従来の薬剤と取扱いは変わらないが、緊急性は低い。 ● 現在、搬送される薬剤は18F-FDGだけなので、PETの多様な臨床応用はできない。

PET

ジェネレータ

開発しようとする要素技術

③ 68Ge/68Ga ジェネレータによる68Ga標識薬剤製造システム

● サイクロトロンに比して、設置のためのスペースをとらず、維持管理も容易である。 ● 1台のジェネレータが数ヶ月使用可能で、何回も68Gaの製造が可能(最高で1日3回）。よって、緊 急時にも対応可能。 ● 68Gaと結合する配位子の開発によって、多様な臨床応用が可能な画像診断薬剤の開発ができる。

PET

病 院 サイクロトロン

18F

18F-FDG 自動合成装置 ジェネレータ

PETラボ

サイクロトロン

18F

無菌自動合成室

PET

18F-FDG

搬送

ジェネレータ

【参考資料】 99Mo - 99mTc ジェネレータによる99mTc標識薬剤の調製

99Mo-99mTc ジェネレータ

99mTcO4-, (+7）

99mTc (+1, 3, 4, 5） 還元剤

配位子

99mTc 錯体

99mTc 標識キット

各種画像診断薬剤

脳 心臓 悪性腫瘍

ミルキング

過テクネチウム酸

PET用核種製造のために提案されたジェネレータシステム

ジェネレータシステム

親核種 (半減期） 娘核種（半減期）

吸着剤 溶離剤

Al2O3 68Ge (271 d) 68Ga (68.1 m)

82Sr (25.6 d) 82Rb (76.4 s)

62Zn (9.26 h) 62Cu (9.74 m)

SnO2

Al2O3 SnO2

陽イオン

交換樹脂

0.005 M EDTA

1 M HCl

生理食塩水

0.2 M グリシン 2 M HCl

TiO2 0.1 M HCl

● Geに対して選択的ではなく、吸着

機構も不明。 ● 他の金属(Gaも含む）に対しても広

く吸着性を有する。

● 化学修飾が困難 ● 吸着剤の金属成分の混入が認め

られている。

既存システム

TiO2 （酸化チタン）

塩酸を68Ga溶離剤として使用する。

● 中和等の事後処理が煩雑となり、多様な薬剤調製法がとれない。

68Ge吸着剤に無機系吸着剤を使用している

従来技術とその問題点

68Ga溶離剤

（0.1Ｍ ＨＣｌ）

68Ga

68Ga

Obninsk Ge-68/Ga-68 ジェネレータ

Radiopharmaceutical syntheses on line

Eckert & Ziegler AG, Berlin

Current situation:68Ga3+ in aqueous solutions

(water, week HCl, acetone / HCl mixtures)

New: Strategies for achieving

(i) Pure aqueous solutions, i.e. without acteone

(ii) Pure non-aqueous solutions

for labelling of lipophilic compounds

and / or syntheses in organic solvents

Versatile generator post-processing

Eckert & Ziegler AG, Berlin

スチレン−ジビニルベンゼン 共重合体 (0.25~0.6

mm)

N-メチルグルカミン （N含量： 2.1

mmol/g)

100

80

60

40

20

0 0 30 60

振とう時間 (min)

100

80

60

40

20

0 2 4 6 8 10 12

pH

68Ge選択的吸着剤としてのN-メチルグルカミン型樹脂

pH7リン酸緩衝液中での 68Ge吸着率の経時変化 1時間振とう後の68Ge吸着率へのpＨの影響

68G

a 吸

着率

（％

）

Ge吸着機構の模式図 Diaion CRB-02

68G

a 吸

着率

（％

）

N-メチルグルカミン型樹脂からの68Gaの溶離機構

+ 68Ga(OH)3, hydrolyzed 68Ga

68Ga-錯体

?

配位子

放射壊変

N-メチルグルカミン型吸着剤上の68Geの放射壊変によって産生した68Gaの溶離（バッチ法による検討） 溶離率 (%) 溶離剤 pH 68Ga 68Ge 精製水 6.5 0.8 <0.5

0.1 M HCl 1.0 98.7 92.8*

0.1 M NaOH 13.0 60.2 <0.5 0.1 M リン酸緩衝液 7.0 58.0 <0.5

0.01 M リン酸緩衝液 7.0 34.0 <0.5 0.1 M 酢酸ナトリウム 8.1 26.3 <0.5 0.1 M クエン酸三ナトリウム 8.2 90.0 <0.5

0.01 M クエン酸三ナトリウム 8.2 46.3 <0.5 0.005 M EDTA1) 7.2 88.0 <0.5

4x10-5 M DF2) 7.4 85.0 <0.5 1) エチレンジアミン四酢酸 2) デフェロキサミン

ＣＲＢ−02 : 5 mg (0.3 kBq 68Geを含有), 溶離剤 : 2 ml

振とう時間: 1 hr,

0

20

40

60

80

100

2 4 6 8 10 0 2 4 6 8 10 0 0

20

40

60

80

100

0

20

40

60

80

100

2 4 6 8 10 0

溶離液 (mL)

N-メチルグルカミン型吸着剤上の68Geの放射壊変によって産生した68Gaの溶離 （カラム法による検討）

0.2 M Trisodium

Citrate (pH 9)

0.1 M Trisodium

Citrate (pH 9)

0.1 M Phosphate

buffer (pH 9)

カラム : 5 x 50 mm, 流速: 0.5 ml/min

68Ge : 370 kBq (Leakage : <0.0004%)

68G

a 回収率

（％）

開発しようとする要素技術の独創性・新規性

クエン酸塩 68Ge吸着剤にグルカミン型有機系吸着剤を使用

有機系６８Ga吸着剤を用いたジェネレータによる68Ga標識薬剤製造システム

有機系

高分子

N-メチルグルカミン型樹脂

ゲルマニウム酸

有機系

高分子

● Geに対して高い選択吸着性を持つ。 ● Gaに対する吸着は、理論的にも，実験的にも認められない

中性ｐＨ域の68Ga溶離剤を使用するため、薬剤の製造が容易にできる。

● 溶離剤をくふうすることによって、溶出液をそのまま、薬剤として利用できる。（直接法）

● 溶出液に種々の配位子を加えることによって多様な機能の薬剤に変換することが可能（間接法）

68Ge

68Ga

68Ga

開発内容： 68Ge吸着剤の設計･合成と最適化〈有機系ポリマー〉

有機系ポリマーを基体とするN-メチルグルカミン型Ge吸着剤の合成

α ,α -アゾビスイソブチロニトリル

(AIBN, 重合開始剤)

＋

GMA EG

PGMA-EG PGMA-EG- MG

N-メチルグルカミン

DMSO, 80℃、 4 h

MIBK（多孔化剤），懸濁重合法

a)モノマー50mL中の橋架け剤EGのvol％, b)モノマー50mL中の多孔化剤MIBKのvol％

共重合の際のモノマー及び多孔化剤の組成と共重合体の比表面積

開発内容： 68Ge吸着剤の設計･合成と最適化

0

20

40

60

80

100

0 30 60 90 120

PGMA-EG30(150) PGMA-EG40(150) PGMA-EG50(150)

0 30 60 90 120

PGMA-EG50(150) PGMA-EG50(100) PGMA-EG50(50)

各種PGMA-EG-MGのGeに対する吸着速度

PGMA-EG-MGの特性

-MG

-MG

-MG -MG

-MG

-MG

68G

a

回収

率

（％

）

時間 (min) 時間 (min)

開発内容： 68Ge吸着剤の設計･合成と最適化

PGMA-EG-MGへの酸性基の導入

α ,α -アゾビスイソブチロニトリル

(AIBN, 重合開始剤)

＋ GMA EG

PGMA-EG-MA

PGMA-EG- MA-MG-COOH

N-メチルグルカミン

DMSO, 80℃、 4 h

MIBK(多孔化剤)，懸濁重合法

＋ MA

三元

共重合体

PGMA-EG-MA

三元 共重合体

三元

共重合体

アルカリ処理

( 1 M NaOH, 80℃, 2時間)

PGMA-EG-MA-MGの特性

0

20

40

60

80

100

1 2 3 4 5 0

20

40

60

80

100

1 2 3 4 5

溶離液 (mL)

開発内容： 68Ge吸着剤の設計･合成と最適化

68Gaの脱着性に与える表面特性の影響評価（カラム法）

PGMA-EG50(150)-MA(10)-MG-COOH PGMA-EG50(150)-MG

溶離液：0.1 M

trisodoum citrate 溶離剤：0.1 M

trisodoum citrate

Column bed: 8 x 20 mm, 68Ge: 2.8〜3.0 M Bq

68G

a 回収率

(%

)

溶離液 (mL)

68G

a 回収率

(%

)

68Ga標識薬剤の製造 (間接標識）

0.1 M クエン酸三ナトリウム

68Ga-citrate

68Ga-EDTA-Bz-SCN-HSA

68Ga-DOTATOC

Lys

HSA

EDTA-Bz-SCN-HSA

68Ge (2.8 MBq)-loaded

PGMA-EG-MG column

D-F F

D-W

K

T

S S

C

C T HO

DOTATOC

(流速: 0.5 mL/min)

配位子交換による標識

68Ga-クエン酸

0 10 20

保持時間 (min)

EDTA-Bz-SCN-HSA

68Ga-EDTA-Bz-HSAのHPLC分析

68Ga-クエン酸 ＋ EDTA-Bz-SCN-HSA

0 10 20

保持時間 (min)

吸光

度 (

254 n

m)

放射

能

カラム : TSK-gel G3000SW (300×7.5 i.d. mm),

移動相 : 0.01 M phosphate buffer (pH 7), 流速: 1 mL/min,

放射化学的収率： ９５％

ラジオクロマトグラム UV クロマトグラム

68Ga-citrate

68Ga-DOTATOCのHPLC分析

68Ga-citrate ＋ DOTATOC

DOTATOC

0 10 20 0 10 20

カラム : COSMOSIL 5C18-AR-Ⅱ(150×4.6 i.d. mm),

移動相: A, 10 mM TFA; B, 70% MeCN; 0 ~ 2 min : A 80% + B 20%, 2 ~ 10 min : A

80% + B 20% → A 20% + B 80%, 10 ~ 12 min : A 20% + B 80% → A 80% + B 20%, 12

~ 20 min : A 80% , B 20%,

流速: 1.2 mL/min

68Ga-citrate

ラジオクロマトグラム UV クロマトグラム

吸光

度 (

25

4 n

m)

放射

能

保持時間 (min) 保持時間 (min)

・PET検査の多様性の拡大（既存施設） ・PETの臨床応用の更なる進展と普及(新規施設） ・PETに適した68Ga標識薬剤開発の促進 ・サイクロトロン設置が困難な地域、広大な国土を有する地域におけるPET検査の利点の享受

開発しようとする要素技術の波及効果・用途

開発の目的 68Geのための新たな吸着剤素材を合成し、臨床用PETに応用可能な68Ge-68Gaジェネレータの開発を行うことによって、多様な68Ga標識画像診断薬剤を製造するシステムを構築することを目的としている。

PET用薬剤・ＰＥＴ 脳科学等の基礎分野の発展に多大な貢献

18FDG-PET検査の保健適用 18FDGが医薬品として認可

18FDG・臨床用ＰＥＴ 脳代謝機能診断

糖代謝が亢進した悪性腫瘍の早期診断

PET-CTの開発・普及

68Ge-68Gaジェネレータシステム・68Ga標識薬剤の開発

アルツハイマー病の画像診断

企業への期待

○ 現時点で、68Ga標識薬剤は、まだ熟成していないので、ジェネレータの市場規模を予測することはできないが、今後、68Ga標識薬剤の開発如何では、飛躍的に市場規模が拡大する可能性を秘めている。また、増加しつつあるPETの活用を考える上で、臨床使用可能なジェネレータの構築は、将来的に,不可欠と考えている。

○ これまでの開発結果は、新たな素材や技法を投入すれば、更なる改良が可能であることを示しているが、最終的に、68Ge-68Gaジェネレータを、特定の医療機関内で使用する場合でも、商品化し多くの施設で使用する場合でも、医薬品としての認可が必要になると考えられる。そのためにも、医薬品製造メーカー等との共同開発を希望する

お問い合わせ先

長崎大学

本日の説明者（発明者） 中山守雄

ＴＥＬ 095－819 － 2441

ＦＡＸ 095－819 － 2893

e-mail morio＠nagasaki-u.ac.jp

産学官連携戦略本部 知的財産室 藤原雄介

ＴＥＬ 095－819 － 2441

ＦＡＸ 095－819 － 2893

e-mail y-fuji@nagasaki-u.ac.jp