1

Fragil X

Genetik, diagnostik och symptom

MaiBritt GiacobiniHelena MalmgrenKarolinska Universitetssjukhuset

Förekomst av fragilt X

1/ 4-5000 pojkar1 /6-8000 flickor

Ungefär 500 personer har diagnosen i Sverige

3% av utvecklingsstörda individer4-8% av utvecklingsstörda pojkar

1/800 män och 1/260 kvinnor är premutationsbärare

Fragilt X - Historik

– Martin - Bell 1940-tal– X-bunden (könsbunden) utvecklingsstörning 1960-tal– Markörkromosom X Lubs 1969– Kromosomanalys 1980-tal– Genen upptäckt 1991

A marker X chromosomeAm J Hum Genet. 1969 May;21(3):231-44

Varje cell innehåller hela vår arvsmassa

46 stycken kromosomer……

2

Varje cell innehållerca 21.000 nukleära gener

Genetisk sjukdom orsakas av genetiska förändringar -mutationer

Gen

Kromosom

Cell

Cellkärna

2012-10-05

FMR-1 genen

– Är mönster för fragile X mental retardation protein (FMRP)

– Vid en fullmutation stängs vanligen FMR1-genen av (metyleras) och det kan inte bildas något FMR-protein

– FMRP behövs för att hjärnans signalsystem ska fungera normalt

3

FMRP proteinet

– Finns i många olika vävnader– Binder till budbärar-RNA– Kan vandra mellan cellkärna och cytoplasma– Majoriteten finns i cytoplasman– Kan påvisas i nervens utväxter (dendriter)

Fragilt X - Mutationen

– Mutation i genen FMR1, adress Xq27– Trinukleotidexpansion - upprepning av CGG – Normalt 5 - 54 upprepningar– Premutation 55- 200 upprepningar– Full mutation - mer än 200 upprepningar– Full mutation - genen stängs av - inget protein bildas

FMR1 genen

FMR1

(CGG)n

n= 5-54 (normal)

n= 55-200 (premutation)

n= 200-1000 (full mutation)

CpG

X-bunden nedärvning

Frisk Premutation

Frisk

Fullmutation

50/50 symptom

Frisk Premutation

Frisk

Fullmutation

Sjuk

X-bunden nedärvning

20 70

20 120

>200

95

29 95

>200 32 >200

ÄRFTLIGHET

Det är viktigt att hela familjen erbjuds genetisk vägledning!

4

RISK FÖR MAN MED PREMUTATION

Y XX

Äggceller Spermier

X X

XY XXXXXX XY

0% risk för pojkar Alla döttrar anlagsbärareav premutation

Ingen får fullmutation

RISK FÖR KVINNA MED PREMUTATION

Y XX XX

Äggceller Spermier

PojkePremutationalt fullmutation

1/4

FlickaPremutationalt fullmutation

1/4

50% risk för pojkar

XXXXXYXXXY

Fragilt X - Symtom

– Begåvningshandikapp

– Psykiska symtom– Fysiska symtom

Begåvningshandikapp– Mycket vanligt med sen tal och

språkutveckling – Pojkar - lätt - svår

utvecklingsstörning– Flickor lindrigare drabbade

– 1/3 inga symtom– 1/3 inlärningsproblem– 1/3 måttlig utvecklingsstörning

Fragilt X - Psykiska symtom

– Autistiska symtom–Sämre blickkontakt–Stereotypier–Rutinbundenhet–Ekotal

Fragilt X – psykiska symtom

– Uppmärksamhets och hyperaktivitetsproblem– Impulskontroll– Koncenctration– Rastlöshet/motorisk oro

5

Fragilt X - Psykiska symtom

– Mutism– Ängslan– Självskadebeteende

Samsjukliga tillstånd/beteenden hos flickor:

Uppmärksamhetsproblem: 67%Utvecklingsförseing, begåvningshandikapp: 64%Ångeststörning: 56%Hyperaktivitet: 30%Depression: 22%Autism: 16%Aggressivitet: 14%Självskadebeteende: 10%Krampanfall: 7%

Samsjukliga tillstånd/beteenden hos pojkar:

Utvecklingsförseing, begåvningshandikapp: 96%Uppmärksamhetsproblem: 84%Ångeststörning: 70%Hyperaktivitet: 66%Depression: 12%Autism: 46%Aggressivitet: 38%Självskadebeteende: 41%Krampanfall: 18%

– Föräldrar rapporterar sömnstörningar hos 32%– Ökad risk för övervikt hos pojkar (31% jmf 18%)

Fragilt X - Fysiska symtom

– Låg muskelspänning 100%– Stora öron 50-70%– Långt ansikte 60-80%– Stora testiklar 80-90%– Övertänjbara leder 60-80%– Otiter 45-60%– Skelning 30-55%

Fragilt X – fysiska symtom

– Mitralisinsufficiens– Gastroesofagal reflux– Försenad motorisk utveckling– Epilepsi– Mjuk och len hud

6

Utredning

– Bedömning av kognitiv förmåga– Neuropsykiatrisk bedömning– Sjukgymnastisk bedömning– EEG om misstanke om epilepsi– Ögonundersökning– Öronundersökning– Hjärtundersökning om misstanke om

mitralisinsufficiens

Fragilt X premutation

– Höga RNA-nivåer– Viss påverkan på proteinnivå– Symtom?

Fragilt X Premutation hos kvinnor

– 1/250 kvinnor– Tidigare menopaus? 20%– Emotionella symtom? 25%– Friska!

Fragilt X Premutation hos män

– Förekomst 1/825– Tremor/ataxia syndrom

Tremor/ataxia syndrom

– Över 50 års ålder– Tremor/ataxi– Nedsatt närminne– Försämrade exekutiva funktioner– Kognitiv påverkan– Parkinsonism– Perifer neuropati– Proximal muskelsvaghet– Autonoma symtom– Diagnostiska kriterier finns och inkluderar förändringar på MR

7

Hur ställer man diagnosen?

Blodprov

Vita blodkroppar

DNA analys

FMR1

(CGG)n

n= 5-54 (normal)

n= 55-200 (premutation)

n= 200-1000 (full mutation*)

CpG

Fragilt X - Fosterdiagnostik

– Moderkaksprov från v 12+

– PGD - Preimplantatorisk Genetisk Diagnostik

39

Genetisk diagnostik

X Y

IVF Embryo biopsi Genetisk diagnostik- en cell

Preimplantation Genetic DiagnosisPGD Fragilt X - Behandling

– Ingen behandling finns mot grundorsaken MEN försök pågår!

– Folsyra ingen säker effekt– Sjukgymnastik - Logoped - Pedagog

– Farmakologisk behandling–Central stimulantia/atomoxetin–Neuroleptika–Serotoninåterupptagshämmare–Sömnmedicin (tex melatonin)

Kliniska Studier

mGluR5 antagonistmöss mer sociala, mindre repetitiva beteenden

Arbaclofenpositiva effekter på sociala beteenden i människor och mindre autistiska symptom hos möss

Gaba Receptor Agonistkliniska studier har visat positiva resultat på beteende och inlärning