Genetica MD - Curs 7 Noiembrie 2013

GENETICA MEDICINA DENTARA

CURS 7 18 noiembrie 2013

AUTOR: PROF.DR. EMILIA SEVERIN

UMF “Carol Davila” Bucuresti

GENA

STRUCTURA si LOCALIZARE

CURS 7 - A nu se copia sau distribui fara copyright ES GENETICA MD

2

CURS 7 - A nu se copia sau distribui fara copyright ES

Gregor MENDEL

1865 – UNITATE EREDITARA

Wilhelm JOHANNSEN

1909 - GENA

GENETICA MD

GENA Definitie:

unitatea ereditara de baza transmisa de la parinte la copil

3


1. CONCEPTIA

CLASICA

2. CONCEPTIA

ACTUALA

CONCEPTII

DESPRE STRUCTURA GENEI

GENETICA MD

4


CONCEPTIA CLASICA

GENA: - Este unitate de

structura, functie si mutatie;

- Este purtator de informatie genetica;

- Este un segment de cromozom precis

delimitat, indivizibil (continuu), care

determina un anumit fenotip;

- Ocupa un anumit locus in cromozom;

- Segrega in descendenta si trece de

la o generatie la alta prin gameti.

“o gena – un caracter”

GENETICA MD

5


GENA de tip “salbatic” prin mutatie produce o forma alternativa a genei = ALELA (ocupa acelasi

locus si determina o varianta a aceluiasi caracter);

MUTATIE

Gena de tip salbatic

Gena alela 1

MUTATIE

Gena alela 2

CONCEPTIA CLASICA

GENA ALELA 1 ALELA 2

Structura si functia genei

GENETICA MD

6


GENA poate suferi mutatii diferite, cu efecte fenotipice diferite, limitate la

acelasi caracter = ALELE MULTIPLE ( POLIALELIE);

CONCEPTIA CLASICA

GENETICA MD

7

LOCUS si ALELE

GENETICA MD


CROMOZOMI PERECHE

LOCUS A

Alela 1

Alela 2

CROMOZOM DE ORIGINE

MATERNA

CROMOZOM DE ORIGINE

PATERNA

8


CROMOZOMI OMOLOGI

GENE ALELE

GENETICA MD

ALELA ALBASTRU

ALELA VERDE

LOCUS si ALELE

9


2 perechi de CROMOZOMI OMOLOGI

LOCUS

GENETICA MD

LOCUS si ALELE

10

2 perechi de cromozomi omologi

LOCUS si ALELE

Alela a Alela A

GENETICA MD


11

LOCI omologi

COMPLEXUL MAJOR DE HISTOCOMPATIBILITATE

ALELELE HLA ( HUMAN LEUKOCYTE ANTIGEN)

Leucocit

Cromosom 6

Antigeni HLA

HLA

D B C A

GENETICA MD


12

DP DR DQ N

r.de

alel

e po

sibi

e pe

ntru

un

locu

s

Multiple variante alelice ale sistemului HLA


DPβ DQβ

A C ALELELE HLA ( HUMAN LEUKOCYTE ANTIGEN)

DRβ

45 89

19 20 2

323

75 50 25

400

100

0 DPα DQα DRα

B

93

195

395

B C A

CROMOZOM 6p

GENETICA MD


13


Ovul

Spermatozoid

Haplotip 1 Haplotip 3 Haplotip 2 Haplotip 4

Histocompatibilitate perfecta

HLA-A HLA-B

HLA-DR

Copil A (pacient) Copil E (donor)

HLA-A HLA-B

HLA-DR


ALELE din loci omologi pot fi:

IDENTICE sau DIFERITE

- HOMOZIGOT - HETEROZIGOT (heterozigot compus) - HEMIZIGOT (barbatii XY – gena in doza unica de pe cr.X).

CONCEPTIA CLASICA

GENETICA MD

14


COMBINATII ALELICE INTR-UN LOCUS DAT

HEMIZIGOT a

HETEROZIGOT Aa

HOMOZIGOT AA

- Alela a - Alela A

GENETICA MD

15


1 1

2

3

2

3

4

5

6 6

CROMOZOMII SEXULUI

X Y PERECHEA

de CROMOZOMI AUTOZOMI

GENE ALELE 1

GENE ALELE 2

GENE ALELE 3

GENA in DOZA UNICA

GENA in DOZA UNICA

GENE ALELE

GENELE ALELE

GENETICA MD

16


1.Localizarea genei pe cromozom (LOCUS)

2.Liniaritatea genelor pe cromozom

3.Fenomenul de inlantuire genica (LINKAGE)

4.Incrucisarea cromozomiala (CROSSING-OVER) si recombinarea genica

omoloaga

CONCEPTIA CLASICA

GENETICA MD

17


Thomas Hunt MORGAN 1866-1945

GENETICA MD

18

TEORIA CROMOZOMIALA A EREDITATII


Drosophila melanogaster

GENETICA MD

19

LOCUS-ul genei (pozitia particulara a unei

gene pe cromozom )

Perechea de ALELE (forme alternative ale unei gene) pe

cromozomii omologi

Trei perechi de gene alele situate in trei loci diferiti

Perechea de CROMOZOMI OMOLOGI

(nereplicati) unul de origine materna si celalalt de origine paterna

1.LOCALIZAREA GENEI PE CROMOZOM (LOCUS)


GENETICA MD

20


2.LINIARITATEA GENELOR IN CROMOZOM

Fiecare CROMOZOM

contine o succesiune de LOCI

ocupati de gene nealele;

Genele sunt dispuse liniar pe

cromozom, fenomen numit

SINTENIE.

GENETICA MD

21


D C

A

B

A,B,C si D gene (loci) sintenice

LOCI

GENETICA MD

SINTENIE

22

GENETICA MD

CURS 7 - A nu se copia sau distribui fara copyright-ES

23

Succesiunea liniara a LOCILOR ocupati de gene nealele a fost evidentiata prin

studiul formarii genelor hibride:

Hb LEPORE ( hemoglobina anormala)

a carei sinteza este determinata de o gena hibrida formata in urma unui crossing-over

inegal (incrucisare cromozomiala anormala) care a avut loc in timpul recombinarii meiotice ;

24

GENELE HEMOGLOBINELOR UMANE

Cromozom 16 Lanturile globinice Cromozom 11

Hb adulta A1

Hb embrionara

Hb fetala

Hb adulta A2

GENETICA MD


Gena de fuziune δβ

Aliniere ilegitima in timpul meiozei cu schimb inegal

de segmente intre omologi.

Hb LEPORE

GENETICA MD

25

α2 (δβ) 2


HEMOGLOBINOPATII

GENETICA MD

26


3.INLANTUIREA GENICA (LINKAGE)

Asocierea fizica a 2 gene situate invecinat pe

acelasi cromozom, gene care nu segrega in meioza si tind sa se transmita impreuna, in aceiasi combinatie ca la parinti.

Genele dintr-o regiune cromozomiala care se transmit impreuna formeaza un grup de

inlantuire sau HAPLOTIP.

DEFINITIE

GENETICA MD

27

A a

B b B A

b a

B

A

b

a

2 cupluri de gene alele in relatie Dominanta-recesivitate: A, a B, b

LOCALIZAREA DIFERITA A CUPLURILOR DE GENE IN CROMOZOM.

MENDEL Legea a II-a

LINKAGE CROSSING-OVER

GENETICA MD

28


ESTE O EXCEPTIE DE LA LEGEA A II-a A LUI MENDEL

(genele unui individ se transmit in descendenta independent una de

cealalta – asortarea independenta). CAUZA: LOCALIZAREA GENELOR PE

CROMOZOM.


GENETICA MD

29


STUDIILE FAMILIALE evidentiaza:

Anumite caractere fenotipice umane SE TRANSMIT IMPREUNA

in descendenta mult mai frecvent decat se asteapta teoretic

( adica, in conformitate cu legile lui MENDEL).

De exemplu, sindromul NAIL-PATELLA si caracterul de grup

sanguin in sistemul ABO (9q34)

GENETICA MD

30


EXPLICATIA:

- genele sindromului NAIL-PATELLA si cele ale grupului sanguin ABO se transmit

impreuna.

GENETICA MD

31


*

*

* LOCI care se

transmit impreuna in descendenta.


GENETICA MD

32


INLANTUIREA GENICA

se refera la LOCI si nu la alele!

GENETICA MD

33


O alela a unui locus se asociaza

preferential numai cu o anume

alela a altui locus de pe acelasi

cromozom; frecventa observata

a haplotipului pe care il

formeaza este mai mare decat

cea asteptata teoretic =

DEZECHILIBRU DE INLANTUIRE

O alela a unui locus se poate asocia cu oricare alela a unui

alt locus de pe acelasi cromozom; frecventele

observate ale haplotipurilor nu difera de frecventele teoretice

= ECHILIBRU DE INLANTUIRE

Intr-o populatie umana:

GENETICA MD

34


(transmiterea caracterelor legata de sex)

tip special de transmitere a genelor situate pe cromozomii sexuali

SEX-LINKAGE

GENETICA MD

35

TATA BOLNAV

Ereditate DOMINANTA legata de cromozomul X

MAMA SANATOASA

FIICA BOLNAVA

FIICA BOLNAVA

FIU SANATOS

FIU SANATOS

TOATE FIICELE BOLNAVE TOTI FIII SANATOSI

GENETICA MD

36

AMELOGENESIS IMPERFECTA AMGX Xp22



GENETICA MD


SINDROM ORO-FACIO-DIGITAL tip I ( gena OFD1 – Xp22.3)

GENETICA MD

37 CURS 7 - A nu se copia sau distribui fara copyright ES

Ereditate RECESIVA legata de cromozomul X

MAMA SANATOASA

TATA BOLNAV

FIU SANATOS

FIICA SANATOASA PURTATOARE

TOATE FIICELE APARENT SANATOASE, purtatoare (genotipic HETEROZIGOTE) TOTI FIII SANATOSI

FIICA SANATOASA PURTATOARE

FIU SANATOS

GENETICA MD

38


Ereditate RECESIVA legata de cromozomul X

DISPLAZIA ECTODERMALA HIPOHIDROTICA ( gena EDAR - Xq12)

GENETICA MD

39


Ereditate legata de cromozomul Y (HOLANDRICA)

RETINITA PIGMENTARA( gena RPY – cromozomul Y)

GENETICA MD

40


ATENTIE!

Caracterele care se transmit impreuna NU sunt intotdeauna determinate de gene inlantuite. Uneori,

genele au efecte fenotipice multiple (PLEIOTROPIE).

Pentru a face distinctie intre cele doua fenomene se analizeaza comparativ valorile observate ale fenotipurilor

fata de valorile calculate teoretic.

1 gena

PLEIOTROPIE EFECTE fenotipice multiple

GENETICA MD

41


ATENTIE!

INLANTUIREA GENICA nu este un fenomen absolut.

Numai genele situate foarte aproape una de cealalta se transmit

inlantuit, linkage-ul fiind complet.

Pentru genele situate la distanta unele de

celelalte, pe acelasi cromozom, inlantuirea

este INCOMPLETA ( este desfacuta de CROSSING-

OVER).

GENETICA MD

42


d c

a

b

LINKAGE COMPLET

A

B

C D

LINKAGE INCOMPLET

GENETICA MD

43


CROSSING-OVER-ul

SI RECOMBINAREA GENICA

OMOLOAGA

4.INCRUCISAREA CROMOZOMIALA

GENETICA MD

44


DEFINITIE: §  Schimbul fizic reciproc de segmente cromatidice

intre cromozomii omologi (cromatide nesurori).

Pe segmentele cromatidice se gasesc

gene;

Segmentele schimbate sunt egale

si omoloage;

Este un fenomen normal care are loc in

profaza primei div.meiotice;

Reprezinta baza recombinarilor

genetice.

GENETICA MD


45


Se apreciaza frecventa de producere a recombinarilor dintre doua gene (loci) si distanta dintre ele.

Se compara structura genica a

cromozomilor descendentilor cu

cea a cromozomilor parentali;

STUDIILE FAMILIALE evidentiaza:

Recombinarile genice intre loci, situati pe acelasi cromozom.

GENETICA MD

46

STUDIILE FAMILIALE au evidentiat:

1.   DENTINOGENESIS IMPERFECTA (caracter patologic) determinata genetic de mutatii ale genei DSPP

(DENTIN SIALOPHOSPHOPROTEIN) localizate in locusul 4q21.

Gena mutanta - D; alela normala – d.

Intr-o familie, s-a urmarit transmiterea a doua caractere:

2. Caracterul de grup sanguin in sistemul MN (caracter normal) determinat genetic de genele M si N, gene

localizate in locusul 4q28.

GENETICA MD

47

DENTINOGENESIS IMPERFECTA

(SINDROMUL DENTINEI OPALESCENTE)

Defect ereditar de formare a dentinei ( transmitere AD) cauzat de mutatii ale genei DSPP (4q21).

4

p

q

D d q21

GENETICA MD

48


dd MM

dd NM

dd MM %? %?

I

II

1 2

1 2 3 4


TATAL I1 – bolnav, grup sanguin MN, genotip DM/dN MAMA I2 – sanatoasa, grup sanguin MM, genotip dM/dM COPIII: II1 bolnav, grup sanguin MM, genotip DM/dM; II2 bolnav, grup sanguin MN, genotip DN/dM; II3 sanatos, grup sanguin MN, genotip dN/dM; II4 sanatos, grup sanguin MM, genotip dM/dM.

GENETICA MD

49


D

M

d

N

p

q

4 q21

q28

TATAL Bolnav

Grup sanguin MN Genotip: DM/dN

GAMETI:

DM dN

DN dM

RECOMBINATI GENETIC

GENETICA MD

50


D D

d d

D D

d

d

D

D

d

d

M

M

N N

M N

M

N

M

N

M

N

GAMETI: DM; DN;dM; dN

CROSSING-OVER

CROMOZOMI DUPLICATI

RECOMBINAREA GENICA OMOLOAGA

GENETICA MD

51


CROMOZOMI OMOLOGI

CHIASMA

CROMATIDE RECOMBINATE

INCRUCISAREA CROMOZOMIALA

GENETICA MD

52


CROSSING OVER SI RECOMBINAREA GENETICA LA NIVEL CROMOZOMIAL IN TIMPUL MEIOZEI PRIMARE

GAMETI

1. 2. 3. 4.

INCRUCISAREA CROMOZOMIALA (C-O)

GENETICA MD

53

CROSSING-OVER INEGAL prin ALINIERE si IMPERECHERE INCORECTA a CROMOZOMILOR OMOLOGI in meioza

ALINIERE CORECTA ALINIERE INCORECTA

LOCI

CROSSING-OVER INEGAL REZULTATUL C-O inegal

DUPLICATIE

COPIE UNICA

TRIPLICATIE

DUPLICATIE GENETICA MD

Secventele L si R sunt asemanatoare.

54


CAZUL GENELOR A,a si B,b

CAZUL GENELOR B,b si C,c

INTRE CE CUPLURI DE GENE SE PRODUCE

INCRUCISAREA CROMOZOMIALA ?

GENETICA MD

56

Unitatea de masura a distantei genetice dintre doi loci este cM (centimorgan) si reprezinta o distanta

genetica in care se produc recombinari cu o frecventa de 1%.

CROMOZOM

cM (centimorgan)

GENETICA MD

57


CARACTERISTICILE CROSSING-OVER-ului

1. Este un fenomen normal caracteristic meiozei si are

rol in producerea variabilitatii genetice.

2. Mecanismul molecular nu este clar (intervin

enzime care taie, schimba si resudeaza fragmentele

de cromomozomi).

3. Regiunile terminale ale cromozomilor manifesta o

frecventa mai mare a incrucisarilor

cromozomiale comparativ cu cele centromerice.

4. Numarul chismatelor este direct proportional cu lungimea cromozomului.

5. C-O este ma frecvent la femei decat la barbati.

6. Foarte rar poate fi observat in mitoza.

GENETICA MD

58

IMPORTANTA FENOMENELOR DE LINKAGE SI CROSSING-OVER

INLANTUIREA GENICA SI

INCRUCISAREA CROMOZOMIALA SUNT UTILIZATE

PENTRU:

1.LOCALIZAREA GENELOR PE CROMOZOMI.

2.INTELEGEREA MECANISMELOR DE PRODUCERE A UNOR

MUTATII.

3.STUDIUL TRANSMITERII UNEI GENE MUTANTE INTR-O FAMILIE AFECTATA DE O BOALA MONOGENICA (diagnosticul de

boala genetica, prenatal sau presimptomatic, prin analiza distributiei la descendenti a unei gene marker normala, usor de identificat, cu care gena mutanta

este inlantuita).

4.Locus-boala / marker normal

GENETICA MD

59

CARTOGRAFIEREA GENETICA:

– pozitia relativa a unei gene pe crz. bazata pe frecventa de recombinare meiotica dintre doi loci; distanta dintre loci este exprimata in cM (1cM = 1Mb).

CARTOGRAFIEREA FIZICA:

– localizarea fizica reala a genelor folosind anumiti markeri; distanta dintre gene este exprimata in p.n.


LOCALIZAREA GENELOR PE CROMOZOMI

GENETICA MD

60


Celula de

soarece

Celula umana

Celula hibrida

Celule hibride

Celulele hibride pierd preferential crz. umani in descendenta

Linii celulare hibride

Cromozomi umani

FUZIUNE

ADN extras Hibridizare cu sonde adecvate care

recunosc un anumit marker

CARTOGRAFIEREA FIZICA prin metoda:

HIBRIZILOR CELULARI SOMATICI INTERSPECIFICI

GENETICA MD

61


Banda cM / Mb femeie - barbat

Harta fizica

CROMOZOMUL 19 Relatia dintre harta fizica si harta genetica.

Mohrenweiser et al. (1998).

Harta genetica (cM) femeie - barbat

GENETICA MD

62

Pentru ilusrarea experimentelor si a mecanismelor genetice prezentate s-au preluat imagini de pe site-ul:

http://images.google.com http://www.google.com/search?q=chromosome+y

+evolution+animation&hl=en&sa=G&rlz=1W1ADRA_en&tbs=vid:1&tbo=u&ei=jaa7S4OgFqCfOPOLzfgH&oi=video_result_group&ct=title&resnum=4&ved=0CB0QqwQwAw

Pentru clarificarea unor probleme legate de tematica

predata la curs se pot trimite intrebari la adresa: [email protected]

REFERINTE BIBLIOGRAFICE

http://www.cancer.gov/cancertopics/understandingcancer/StemCells/AllPages/Print

NE REVEDEM SAPTAMANA VIITOARE !

Documents

Genetica MD - Curs 7 Noiembrie 2013