Glucolipotoxicidad, Distribucin Lipdica, Sindrome MetablicoCynthia De la Cruz Guillermo Correa Miguel Cordero

Glucotoxicidad & LipotoxicidadCynthia M. De la Cruz

La glucotoxicidad y la lipotoxicidad son conceptos, relacionados con la diabetes mellitus (DM), que han aparecido en la ltima dcada y que tienen grandes implicancias en la patognesis de la diabetes mellitus tipo 2 (DM2).

Glucotoxicidad En 1940 Haist, Campbell y Charles Best, sugirieron la teora de la glucotoxicidad, al hacer experimentos en perros 50 aos despus, en 1990, el trmino fue acuado por Rossetti al realizar estudios en ratas tratadas con florizina

2 aos ms tarde Yki Jarvinen, utilizando clamp hiperglicmico demuestra en diabticos tipo 1 toxicidad por la glucosa.

Glucotoxicidad: definicin Efectos adversos que produce la hiperglicemia crnica sobre las estructuras celulares y sus funciones.

Los niveles moderados y altos de glucosa mantenidos en el tiempo inducen resistencia a la insulina y disminucin progresiva de la secrecin de la hormona.

La glucotoxicidad disminuye la secrecin de insulina y produce una menor accin de la hormona (resistencia a la insulina). La hiperglicemia de ayuno es consecuencia de la formacin de glucosa en el hgado por neoglucognesis, tambin se pierde la regulacin de la glicemia postprandial, porque en el msculo no hay captacin de glucosa y, adems, se contina absorbiendo en el intestino. Todas estas situaciones se producen a pesar del ambiente hiperglicmico.

Mecanismos: Resistencia a la insulina Se han postulado tres mecanismos para explicar cmo la hiperglicemia producira resistencia a la insulina: a) Disminucin de la sntesis y actividad del transportador de glucosa 4 (GLUT 4) en el msculo. La glucosa requiere de un transportador, de naturaleza proteica, para entrar a las clulas; frente a la hiperglicemia, el organismo reacciona formando un menor nmero de "carriers" o disminuyendo su actividad. b) Aumento de la va de la glucosamina. Se ha demostrado in vitro, que al incubar clulas de fibroblasto con glucosamina in vivo, al infundir este sustrato a ratas, que la glucosamina produce resistencia a la insulina y dficit de secrecin, por disminucin de los transportadores de glucosa, GLUT 4 en el msculo y GLUT 2 en la clula beta. En el metabolismo normal, 2 a 3% de la glucosa se degrada a travs de la formacin de glucosamina; en los estados de hiperglicemia esta va est muy aumentada, lo que explica que se produzca a travs de este mecanismo toxicidad por la glucosa. c) Glicosilacin de los transportadores. El ambiente crnico con niveles moderados o altos de glucosa produce unin de la glucosa a los amino terminales de las protenas, fenmeno llamado glicosilacin o ms correctamente glicacin, esta unin qumica, cambia la estructura de las molculas alterando sus funciones, en este caso de los transportadores de la glucosa, con una menor captacin de glucosa en los tejidos perifricos.

Mecanismos:Accin txica de la Glucosa Secrecin Insulnica Se han propuesto cinco mecanismos que podran explicar la accin txica de la glucosa sobre la secrecin insulnica: a) La hiperglicemia, por regulacin negativa producira una disminucin del transportador de glucosa GLUT 2, en la clula beta; ste es el ms aceptado. b) Menor actividad de la fosfolipasa C, enzima necesaria para la formacin de inositidos fosfatos, que participan en la secrecin insulnica al aumentar el nivel de calcio intracelular. c) La hiperinsulinemia y principalmente la hiperproinsulinemia tendran un efecto negativo (down regulation), frenando la sntesis de la hormona. d) Aumento de radicales libres, la glucosa acta como un radical libre produciendo citotoxicidad. e) Glicosilacin de insulina, que disminuira la accin de la hormona, este ltimo mecanismo es el menos fundamentado.

Desensibilizacin de la glucosa Robertson en 1994 propone el trmino "desensibilizacin de la glucosa", que para l sera un concepto diferente al de toxicidad.

En relacin a la secrecin de insulina, en la clula beta, la hiperglicemia crnica (glucotoxicidad), provoca daos estructurales irreversibles, en cambio la desensibilizacin -hiperglicemia temporal- producira slo trastornos funcionales, los que se pueden revertir.

Mecanismos desensibilizacin glucosa Este mismo autor, ha propuesto para estos conceptos los siguientes mecanismos:

Lipotoxicidad En 1963 Randle plantea la hiptesis que el aumento de los cidos grasos libres (AGL) -productos de la degradacin de los triglicridos del tejido adiposo-debido a la falta de insulina o de su accin, produciran resistencia a la insulina; es as como propone el ciclo glucosa-cidos grasos, conocido actualmente como ciclo de Randle. Posteriormente, Unger en 1995, en base a estudios en animales, da a conocer el concepto de lipotoxicidad, definindolo fundamentalmente como una inhibicin de la secrecin de insulina por el aumento crnico de los AGL. Boden, a quien se le debe los mayores aportes en el conocimiento de la lipotoxicidad, estableci en 1997, en humanos, que la relacin entre hiperinsulinemia y resistencia a la insulina, es a travs de los niveles aumentados de AGL. En la relacin de los AGL con la secrecin insulnica se da una situacin paradojal, similar a lo que sucede con la glucosa, hasta un determinado nivel los AGL son un estmulo secretorio, cuando se excede este lmite se produce una frenacin de la liberacin de insulina.

Lipotoxicidad y menor secrecin insulnica. Mecanismos: el aumento de cidos grasos libres produce disminucin de malonil Coenzima A (malonil CoA) y de los derivados acilos de la Coenzima A necesarios para la liberacin de insulina.

Cipriani (Fronzo) Hiperglicemia Disminucin del efecto de las incretinas (GLP1 Intestino) Disminucin en la secrecion de insulina (pncreas) Incremento de la Lipolisis Incremento de la reabsorcin de glucosa (rin) Disminucin de la captacin de glucosa (msculo) Disfuncin en los neurotransmisores (cerebro Aumenta el Apetito. Incremento en la gluconeogenesis (hgado) Clulas Alfa Incremento en la secrecin de glucagon y disminucin de insulina.

Mecanismo de destruccin de clulas B en DM 1 y 2 que confluyen a travs de estrs para provocar apoptosis.Diabetes Tipo 1 Diabetes Tipo 2

Citoquinas Aumento NF-kB/STAT 1

Glucolipotoxicidad Medidadores Iniciales

Aumento Estrs RE, Aumento JNK, Disminucin AMPK, Aumento ROS, Aumento Disfuncin mitocondrial

Aumento Apoptosis

Disminucin Regeneracin?

Disminucin masa de clulas B

Contribucin de diferentes mecanismos a la masa de clulas B en el adultoProlifereacin (Aumento secrecin de insulina)

Masa de clulas B en el adulto

Neogenesis ???

Apoptosis

Rutas bioqumicas a travs de las cuales la hiperglicemia puede dar lugar a stress oxidativo que culmina en disfuncin de las clulas BHiperglicemia crnica Fosforilacin oxidativa Metabolismo del sorbitol Metabolismo de hexosamina PKC activa por DAG Formacin de enediol Glicosilacin y Metiglioxal

Especies Reactivas de Oxgeno

Stress oxodativo Capacidad reducida de las encimas antioxidantes: -Superoxido dismutasa -Catalasa -Peroxidasa de glutation Aumento Disfuncin de clulas B

Adenosina monofosfato kinasaGLUCOSA

ACETYL-COA

SINTESIS ACIDOS GRASOS

MALONYL-COA

ACETYL-COA

CERAMIDA

FACoA

CPT

OXIDACION CO2

ROS SREBP1 c PPAR

ESTERIFICACION DAG, TG Glicerol

Exceso de Glucosa Disminucin AMP + ACC

Inactividad

Citrato

Malonyl-CoAActivacin AMPK

Citrato

Deprivacion de Glucosa

Contraccion Muscular

Adiponectin, leptin, TZDs, Metformina ? Deficit de Glucosa, Hipoxia, isquemia AMP Aumenta Ejercicio, Stress oxidativo

+ AMPKK AMPK Aumenta

Fosfatasas

>produccin de ATP >oxidacin de acidos grasos >transporte de Glucosa al msculo >Glicolisis (corazn)

< en el uso de ATP Acidos Grasos, TG, Colesterol y sntesis proteica Gluconeogenesis Transporte inico

AMPK Su Aumento: Bloquea la Sntesis de DAG, TG Bloquea la Lipolisis (adiposito) Bloquea la Sintesis de ceramida (SPT) Bloquea la Expresin Genetica (SREBP1c) Bloquea el Stress Oxidativo Bloquea la Activacin de NF-kB (factor inflamatorio) Protge contra la Disfuncin Mitocondrial Activa las enzimas oxidativas en mitocondrias Favorece la oxidacin de acidos grasos (ACC, MCD) Favorece el transporte de glucosa.

Obesidad/Dieta

Inactividad

Genetica

Adiponectina, Leptina, TZDs, metformina

Alteracin MalonilCoA/AMP

Ejercicio Ingesta calorica pobre

Hipertension Miopatias Diabetes

Sindrome Metabolico

Esteatosis hepatica Y NASHArterioesclerosis, Enf. Coronaria Dislipidemia

Resistencia a Insulina

RE El Reticulo Endoplasmtico juega un papel muy importante en la sntesis de protenas (doblamiento o desdoblamiento) Tiene una relacin directa con el ncleo de la clula. Cuando hay una sobredemanda sobre el ncleo, encargado de sintetizar las chaperonas (protenas) que acompaan a los polipeptidos que van a ser procesados dentro del RE, la produccin de chaperonas puede comenzar a fallar, provocando que entren peptidos o polipeptidos al interior del ncleo que no sern procesados adecuadamente, estos difunden al exterior y son depositados en los tejidos de manera anormal. (Amiloidosis DM2 Crnica) Las clulas comienzan a emitir informes de lo que esta ocurriendo al nucleo, disminuyendo este la sintesis de BCL2 (protege de apoptosis)

Mitocondria: ATP Gradiente Electroquimico Hay ciertas protenas que perforan la membrana, perdiendose la capacidad de generar el gradiente electroquimico, perdiendose energia; provocando alteraciones en la secrecin de insulina y finalmente la muerte celular de la clula B.

Ciclo Glicerolipidos / Acidos Grasos Libres Previene la esteatosis celular en presencia de hiperlipidemia e hiperglicemia porque permite: Desintoxicacin de los lpidos va lipolisis y beta oxidacion de Acidos Grasos Lires que son liberados de las clulas como CO2. Detoxificacin de la glucosa al convertir los carbonos de esta en glicerol que se escapa porque la mayoria de los tejidos tienen muy poca gliceroquinasa. Consumo de exceso de energa porque es un ciclo que genera indirectamente calor y CO2 de nutrientes que son calorignicos Produccin de AMP y activacin de AMPK, enzima sensora de energia y cuya activacin genera incremento en la oxidacin de glucosa y grasa.

Rapamicina (ATB) Bloquea la accin de protenas que tienen efecto sobre la proliferacin celular y traducen la sintesis proteica. Factores de Crecimiento y la Insulina actuan activando mTOR, que sensa la entrada de amino acidos y glucosa al organismo a traves de la cantidad de ATP que se acumula dentro de la clula.

Miguel Cordero

TX

SINDROME METABOLICO

GUILLERMO CORREA ALVAREZ

EVOLUCION1923, Kylin : gota, hipertensin e hiperglicemia

1966, Welborn: hipertensin arterial e hiperinsulinemia

1985, Reaven : SINDROME XSndrome plurimetablico

Sndrome aterotrombtico

Sndrome de resistencia a la insulina

Cuarteto de la muerte

SINDROME METABLICO

SINDROME METABOLICO OBJETIVO:1.-Desarrollo de diabetes mellitus 2.-Aparicin de eventos cardiovasculares

Prevencin de:

TRATAMIENTO A LA CARTAEstados Unidos: ~21.8 a 23.7% de la poblacin 47 millones pacientes

SINDROME METABOLICO

SINDROME METABOLICO

ENTIDAD CLNICA HETEROGNEA REPRESENTADA POR LA CONCURRENCIA DE DESRDENES METABLICOS Y VASCULARES QUE SON FACTORES DE RIESGO PARA EL DESARROLLO ECV Y DM2

SM: definicinsedentarismo OBESIDAD CENTRALDIABETEShiperinsulinemia ECV

hiperalimentacin

DISLIPIDEMIA

isulinorresistenciaESTADO PROINFLAMATORIO

ESTADOPROTROMBTICOHTA

gentica

ambiente

CRITERIOS DE DXOMS (1999) Resistencia insulnica o DM2/ITG/GBA y 2 + de - HTA140/90 mmHg - Dislipemia: TGC 150 mg/dl cHDL