Hauptvorlesung Neurologie

Neurogenetik

Dr. med. Alexander Schmidt Institut für Neurogenetik, Klinik für Neurologie

16. Juni 2014

Basalganglienerkrankungen Ataxien Heredodegenerative Rückenmarkserkrankungen Phakomatosen Muskeldystrophien Myotonien Sonstige Myopathien Neuropathien Speicherkrankheiten-Leukodystrophien Neurodegenerative Erkrankungen/Demenz Mitochondriale Erkankungen Epilepsien Malformation Migräne Myasthenien Arteriopathien Mentale Retardierung Sonstige

Neurogenetische Erkrankungen > 1000

>500 neurogenetische Tests

•  Grundlagen

•  Fallbeispiele Dopa-responsive Dystonie

•  Bedeutung der Neurogenetik

Übersicht

Autosomal-dominant

Stammbäume I

Autosomal-rezessiv

Autosomal-rezessiv „kombiniert“

Stammbäume II

X-chromosomale Vererbung

XX

XX

XX XX

XY

XY

XY

XY XY

XY

Stammbäume III

Mitochondriale Vererbung

Stammbäume IV

Oppenheim H: Über eine eigenartige Krampfkrankheit des kindlichen und jugendlichen Alters (Dysbasia lordotica progressiva, dystonia musculorum deformans).

Oppenheim. Neurol Centralbl 1911

• Anhaltende unwillkürliche Muskelkontraktionen

• Drehende oder schraubende Bewegungen

• Haltungsanomalien

Dystonie

Oppenheim H. Neurol Centralbl 1911 Oppenheim dystonia

Organisch Aschkenasi-Juden Erblichkeit

Vergleich mit M. Parkinson

Oppenheim

DYT5a

1994 1995

DYT5b

1997

DYT1

2004

DYT8 DYT12

2008 2009 2007

DYT3 DYT8 DYT18

DYT6

2011

DYT10

2012

DYT23 (CIZ1)

2012

DYT24 (ANO3)

2012

DYT25 (GNAL)

‘Geschichte’ der Dystonie-Genetik

2013

DYT4 (TUBB4)

DYT1-25

DYT9 (=DYT18), DYT14 (=DYT5a)

18 autosomal-dominant, 4 autosomal-rezessiv, 1 X-chromosomal

15 Gene identifiziert

8 Genorte

Assoziierte Zeichen

Isoliert Kombiniert Komplex

(nur Dystonie) (andere Bewegungsst.) (andere Zeichen)!

DYT1 DYT3 Mohr Tranebjaerg

!

DYTs – Klinisch-genetische Klassifikation

Monogene Dystonien

Isolierte Dystonien Kombinierte Dystonien

Paroxysmal DYT1 (Tor1A) DYT2

DYT4 (TUBB4) DYT6 (THAP1)

DYT7 DYT13

DYT16 (PRKRA) DYT17 DYT21

DYT23 (CIZ1) DYT24 (ANO3) DYT25 (GNAL)

DYT3 (TAF1) DYT5 (GCH1, TH)

DYT11 (SGCE) DYT12 (ATP1A3)

DYT15

DYT8 (MR1) DYT10 (PRRT2)

DYT18 (SLC2A1)

DYT19 DYT20

Persistent

Identische Mutation, aber unterschiedliches klinisches Bild

Klinische Heterogenität

CMT (HSMNI) HNPP Erbgang autosomal-dominant autosomal-dominant Erkrankungsalter 1. - 2. Dekade 2. - 4. Dekade Klinisches Bild - peroneal, atrophe - Repetitive Nerven-

Parese druckläsionen - wenig sensorisch - Remission

Gen PMP22 PMP22 Mutation Duplikation oder Duplikation oder

Punktmutation Punktmutation

Beispiel Neuropathien

Parkin/PARK2 MJD/SCA3

Genetische Heterogenität

•  Grundlagen

•  Fallbeispiele Dopa-responsive Dystonie

•  Bedeutung der Neurogenetik

Übersicht

•  Prävalenz in England und Japan: 0,5/1.000.000; Frauen:Männer = 2-4:1

•  Breites phänotypisches Spektrum

•  Beginn in Kindheit (≈ 7 Jahre); dystone Gangstörung (Pes equinovarus); Generalisierungstendenz über ca. 10-15 Jahre; tageszeitliche Schwankungen; Besserung nach Ruhe/Schlaf

•  Im Verlauf eventuell Parkinson-Symptome

•  Erbgang: viel häufiger autosomal-dominant (DYT5a) als autosomal-rezessiv(DYT5b)

DYT5: DRD, Segawa Syndrom

DYT5: DRD, Segawa Syndrom

Hervorragendes Ansprechen auf kleine Dosen Levodopa (50-200 mg täglich)

Ursachen der DRD

Autosomal-dominante DRD (DYT5a): Bei 80% der typischen DRD Patienten

Autosomal-rezessive DRD (DYT5b)

!•  DYT5b-Patienten häufig schwerer betroffen als DYT5a-Patienten

•  Infantile Enzephalopathie mit kongnitiven Defiziten/Entwicklungsverzögerung und infantiler Parkinsonismus sind möglich; gelegentlich progredienter Verlauf

•  Häufig schlechteres Ansprechen auf Levodopa

•  Schwere der Erkrankung abhängig von verbleibender Tyrosin-Hydroxylase-Aktivität

Autosomal-rezessive DRD (DYT5b)

DRD: Levodopa-Langzeittherapie

•  AD-DRD: hervorragendes Ansprechen; keine Dyskinesien oder wearing-off •  AR-DRD: schlechteres Ansprechen, häufig Dyskinesien im Verlauf •  Milde Symptome können persistieren

•  Grundlagen

•  Fallbeispiele Dopa-responsive Dystonie

•  Bedeutung der Neurogenetik

Übersicht

•  Differentialdiagnose

•  Phänotyp-Genotyp-Korrelation

•  Nosologie

•  Aufklärung der Pathophysiologie

•  Präsymptomatische Diagnostik

•  Entwicklung kausaler Therapien

Neurogenetik

• Autosomal-dominant, 10/100.000

• Symptome zwischen 35. Und 45. LJ - Kognitive Einbußen - Bewegungsstörungen (Chorea) - Psychische Auffälligkeiten

• Degeneration von Nervenzellen in den Basalganglien

• 1983 Gen kartiert, 1993 entdeckt

• Expandierte CAG-Wiederholung

• Antizipation

Chorea Huntington

Fenster zu frühesten Krankheitsstadien

Ursachen neurologischer Krankheiten

M. Huntington Traumatische SAB Dystonien M. Parkinson

Gene Umwelt

Ursachen neurologischer Krankheiten

Umwelt oder genetisch?

Musikerdystonie

• Chorea Huntington

• Restless-legs-Syndrom

• Spinocerebelläre Ataxien

• Dystonie

• M. Parkinson

Fam. Sp.

Rolle monogener Formen

1.  Positive Familienanamnese

2.  Frühes Erkrankungsalter

3.  Bestimmtes klinisches Bild

4.  Bestimmte Herkunft des Pat.

5.  Kenntnis genetisch bedingter Formen

Genetisches Testen (positiv/negativ)

Wann liegt eine erbliche Erkrankung vor?

•  Falsche Vaterschaft •  Adoption, früher Tod der Eltern •  De-novo-Mutation •  Variable Expressivität •  Reduzierte Penetranz

Pseudo-negative Familienanamnese

October 2010

Perspektiven

•  Bestätigung der meisten bekannten SNPs •  Viele neue SNPs und strukturelle Varianten

"   10 Millionen neue SNPs "   1 Million neue strukturelle Varianten "   Rate von de-novo-Keimbahnsubstitutionen: 10-8

•  Jede Person unterscheidet sich vom Referenzgenom durch putative loss-of-function-Mutationen in 250-300 Genen

•  Jeder von uns ist heterozygot für 50-100 Varianten, die erbliche Erkrankungen verursachen können

Wichtigste Ergebnisse

•  Stammbäume und Erbgänge a-d, a-r, x-chr., mitochondrial

•  Wichtige Begriffe Penetranz, Expressivität,

klinische und genetische Heterogenität

Monogene Erkrankung vs. Risikofaktoren

•  Fallbeispiele Dopa-responsive Dystonie

•  Bedeutung Differenzialdiagnose, Befund, ethische

Implikationen, Aufklärung der

Pathophysiologie, Entwicklung kausaler

Therapieoptionen

Zusammenfassung