DEFINITIE Sindrom clinico-patologic avand multiple etiologii, caracterizat prin inflamatia cronica a parenchimului hepatic, necroza hepato-celulara si adesea fibroza hepatica care persista fara ameliorare cel putin 6 luni.

CLASIFICARE ETIOLOGICA HC virale tip B / B+D / C Hepatita autoimuna (HAI) Hepatita medicamentoasa Hepatite asociate cu deficite metabolice Boala Wilson Deficitul de alfa 1-AT Hepatita criptogenetica (idiopatica)

In definirea hepatitei cronice nu intra: ciroza biliara primitiva (PBC) colangita sclerozanta (PSC) colangita autoimuna Acestea pot prezenta aspecte clinice si histologice de hepatita cronica Printre cauzele de hepatita cronica este inclus in mod impropriu alcoolul, care provoaca o hepatita progresiva cu particularitati histologice diferite de hepatitele cronice.

HEPATITE VIRALEInfectioasa HEPATITA VIRALA Serica

ANANB

E

Transmitere Enterica

C BTransmitere D ParenteralaVirusuri hepatitice F,G Coxackie, EBV, CMV, arbovirusuri

NOUA TERMINOLOGIE Se recomanda precizarea obligatorie a etiologiei care sa permita aplicarea tratamentului specific. Biopsia hepatica este in continuare utilizata pentru determinarea gradului de activitate si a stadiului in care se afla hepatita, astfel incat diagnosticul final va include: ETIOLOGIA GRADUL STADIUL bolii. Gradul - apreciaza activitatea necroinflamatorie - defineste severitatea bolii Stadiul - reflecta extinderea fibrozei -indica progresivitatea bolii. Pe mai multe biopsii seriate de la acelasi pacient, gradul HC poate creste sau scade, in timp ce stadiul HC este de obicei, dar nu invariabil, progresiv. Este necesar un sistem de scor semicantitativ ca argument ajutator in noua clasificare, de evaluare numerica a modificarilor histologice.

SISTEME DE SCOR SEMICANTITATIV PENTRU HEPATITELE CRONICE Knodell et al. 1981 Scheuer 1991 Ludwig 1993 Bianchi si Godat 1994 Ishak et al. 1995 Knodell et al. 1981 * Inflamatie periportala cu sau fara bridging necrosis * Degenerare intralobulara si necroza focala * Inflamatie portala * Fibroza * TOTAL

0 - 10 0-4 0-4 0-4 0-22

Ishak et al. 1995 * Hepatita de interfata periportala sau periseptala * Necroza confluenta * Necroza focala, apoptoza si inflamatie focala * Inflamatie portala * Fibroza/ciroza PUNCTAJ MAXIM POSIBIL

0-4 0-6 0-4 0-4 0-6 24 0-3 0-2 0-3 0-4 0-3

Grupul francez METAVIR Necroza parcelara periportala sau periseptala ( PMN) Necroza lobulara focala Inflamatia portala sau septala Fibroza in spatiile porte Steatoza

GRADUL se masoara prin Indexul de Activitate Histologica (HAI) ce insumeaza scorurile leziunilor necro-inflamatorii, dupa cum urmeaza:

HAI 1-3 4-8 9-12 13-18

Grad HC minima HC usoara HC moderata HC sevara

STADIUL este dat de scorul fibrozei: Scor 0 1 2 3 4 Stadiu Absenta fibrozei Fibroza usoara Fibroza moderata Fibroza severa Ciroza

MANIFESTARI CLINICE COMUNE Hepatitele cronice realizeaza un tablou clinic comun, cu anumite particularitati in functie de etiologie. Boala poate fi asimptomatica mult timp. Subiectiv: sd. asteno-adinamic sd. dispeptic de tip dispepsie gazoasa sau de staza, inapetenta, intolerante alimentare hepatalgii postprandiale sau de efort Obiectiv: hepatomegalie cu consistenta de organ sau usor crescuta, cu suprafata neteda, sensibila frecvent splenomegalie posibil: icter, sd. endocrin (stelute vasculare), manifestari hemoragipare (purpura, echimoze)

INVESTIGATII PARACLINICE 1. Sd.de citoliza: Transaminaze (TGO, TGP, LDH, Sideremie) 2. Sd. de colestaza Bilirubina T, D, I F. Alc. GGT LAP 5NT 3. Sd. hepatopriv Albumina, TQ, Colinesteraza 4. Sd. inflamator-imunologic Gamaglobuline, Imunograma Auto Ac. 5. Sd. mezenchimal Tymol 6. Analize pt. depistarea etiologiei Markerii virali Sideremie Cupremie, Cuprurie, Ceruloplasmina Alfa 1 - AT 7. Teste imagistice 8. Punctie biopsie hepatica

Virusul hepatitei B: hepadnavirus ce contine ADN (atat dublu, cat si monocatenar)

Structura -anvelopa externa unde este expus AgHBs (mic, mijlociu, mare) -nucleocapsida interna ce contine AgHBc, AgHBe (rezultat prin clivajul AgHBc), ADN viral, ADN polimeraza -antigene implicate in sinteza de ADN si in aparitia cc. hepatocelular Genomul VHB: -gene ale proteinelor structurale -gene pentru AND polimeraza -gena pentru AgHBx -Regiunea pre-S din genom proteinele pre-S apartinand AgHBs, cu rol in atasarea virusului de hepatocit. -Regiunea pre-c din genom AgHBc

Fig.1: Structura VHB

CICLUL REPLICATIV VHBDup completarea secventei spirei scurte, pe matrita ADN ds se sintetizeaz o copie ADN circular relaxat (DNAccc - DNA closed covalent circular) care este transferat n nucleu n form episomal, neintegrat cromozomial. Pe acest ADN se sintetizeaz un ARN relaxat, numit ARN pregenomic. Acesta serveste fie ca ARNm pentru sinteza proteinelor virale, fie ca matrit pentru reverstranscriptaza care va sintetiza genomul progen.

ADN partial ds Virion VHB infectios Particule subvirale

ER

CitoplasmaCompletarea spirei scurte de catre ADN polimeraza virala

ADNssARN m pregenomic incapsidat

HBeAg HBsAg HBcAg

cccDNA

mRNA Nucleu Hepatocyte

Precore/core

cccDNA, covalently closed circular DNA

Adaptat dupa Lai CL, et al. J Med Virol. 2000;61:367-373.

Caracteristic pentru VHB este sinteza disproporionat ntre particulele virale complete (particulele Dane) cu genom ( 108 ) si cele vide (1014).

Semnificatia clinica a markerilor VHB AgHBs prezent in infectia acuta sau cronica persistenta > 6 luni indica cronicizarea exista atat in ser cat si in hepatocitAc. Anti-HBs indica imunitatea AgHBc nu exista in forma circulanta poate fi detectat prin PBH IgM anti-HBc crescut in infectia acuta / acutizari ale infectiei cronice Markeri ai replicarii virale si ai infectivitatii: - AgHBe, AND viral, AND-polimeraza Virusuri mutante: 1. Mutatii in regiunea pre-c inhiba expresia AgHBe pacienti infectati 2. sunt AgHBe (-), desi pot fi infectanti

Tabel I: Interpretarea prezentei Ag si Ac in hepatita cronica BTESTAg. HBs Ac. HBc

REZULTAT-

INTERPRETARESusceptibil la infectie / Neinfectat

Ag. HBs Ac. HBcAg. HBs Ac. HBc Ac. HBs Ag. HBe Ag. HBs Ac. HBc Ac. HBs Ag. HBe

+ + sau + + + + + -

Infectie acuta sau cronica

Infectie cronica (daca AgHBs=+ de peste 6 luni), foarte infectios

Infectie cronica (daca AgHBs=+ de peste 6 luni), mai putin infectios sau infectat cu virus mutant

Patogenie VHB nu este direct citopatic. Afectarea hepatica este cauzata de raspunsul imun celular distructia hepatocitelor infectate care exprima antigene ale VHB la suprafata lor. EPIDEMIOLOGIE Prevalenta infectiei cronice cu VHB: < 2%: America de Nord, Europa de Vest, Australia, Noua Zeelanda, Partea de sud a Americii de Sud 2-7%: Europa de Est, Fosta Uniune Sovietica, Asia Centrala, Japonia, Israel, Partea de nord a Americii de Sud 8-15%: Asia de sud-est, China, Orientul mijlociu, Africa 6,5%: Constanta (donatori sgv.) Mod de transmitere: sange sau produse sangvine contact sexual droguri i.v. mama-fat

Riscul de a dezvolta hepatita acuta B dupa un contact infectant depinde de: -marimea inoculului -starea de infectivitate a inoculului (prezenta sau nu a markerilor de replicare virala si de infectivitate) La adult, infectia cu VHB determina o hepatita acuta care nu are o expresie clinica in 60-70% dintre subiectii infectati. Restul pacientilor fac forme simptomatice care sunt de obicei autolimitate si rareori pun probleme deosebite.Probabilitatea cronicizarii dupa HA tip B: 90% la nastere 5-10% la adulti la adulti, c.m.m. cazuri apar la pacienti fara HA clinic recunoscuta in antecedente Infectia cronica cu VHB poate imbraca formele: Hepatita cronica B (de diferite grade histologice) Purtatori cronici asimptomatici de AgHBs - aproximativ 10-30% din HC tip B progreseaz catre ciroza, desi acest fapt este de obicei insidios si poate dura 5-20 ani. Ceilalti realizeaza seroconversia partiala si raman purtatori de AgHBs. Pe fondul cirozei sau la purtatori se dezvolta intr-o proportie nedeterminata carcinom hepatocelular.

Fig.2: Evolutia markerilor virali dupa infectia acuta

HEPATITA CRONICA B

DEFINITIE: Inflamatia cronica a parenchimului hepatic, necroza hepato-celulara si adesea fibroza hepatica care persista fara ameliorare cel putin 6 luni, cu potential evolutiv/asociere cu ciroza hepatica determinata de infectia cu VHB. Gradul afectarii hepatice = variabil absent - purtatori asimptomatici usor (HC persistenta) sever (HC activa)

Manifestari clinice - spectru clinic variabil: infectie asimptomatica ==> afectare severa - debut insidios - oboseala - stare de rau, inapetenta - icter intermitent / persistent - complicatii: -CH (ascita, edeme, HDS prin efractie de varice, E-p hep, hipersplenism), Cc. Hep. -depunere de CIC extrahepatic (artralgii, artrite, purpura, GN, vasculita generalizata - PAN)

Manifestari paraclinice Sd. de citoliza: TGP, TGO Sd. de colestaza: Bilirubina, FA Sd. hepatopriv: hipoalbuminemie, prelungirea TQ Sd. imunologic: H.gamaglobulinemie, AutoAc. (dar nu asa frecventi ca in HAI) Markeri virali

PARTICULARITATI: anamneza (expunere virala) manifestari clinice variabile hepato +/- splenomegalie aminotransferaze crescute AP: ground glass hepatocytes-(hepatocite in sticla mata) CRITERIU DE DIAGNOSTIC:

SEROLOGIE VHB POZITIVA (AgHBs, Ag HBe, AND-VHB)Tratament

Tratamentul igieno-dietetic include msuri complexe : repaus fizic, psihic diet echilibrat i folosirea de alimente proaspete, dietetice i bogate caloric, dup testarea toleranei individuale. Se vor evita conservele, alcoolul, condimentele i automedicaia. Este necesar dispensarizarea i suport psihologic. Interferon alfa 2a, 2b sau N 5-10 MUx3/sptmn, subcutanat sau intramuscular, 16-24 sptmni.

In caz de eec, recidiv sau factori predictivi de ineficien se pot folosi: - Thymozina (hormon timic) - Interleukina 2, Interleukina l2. -Analogi nucleozidici generaia II (Lamivudina 100 mg/zi oral, 1-2 ani)(monoterapie sau n combinaie cu interferon) - Interferon beta Rezultat: seroconversia in 40% cazuri; concomitent: ameliorare histologica. Recaderile sunt rare (1-2%).

Complicatii ale terapiei cu interferon: sd. pseudogripal, supresie medulara (L-p, Tb-p), labilitate emotionala (iritabilitate, depresie), reactii autoimune (tiroidita autoimuna), diaree, alopecie etc.Corticosteroizii contraindicati Transplant hepatic - la pacientii in stadiu terminal

Evolutia hepatitei B in functie de varsta100Infectia cronica (%)

Incubatie: medie 75 zile (45-180) Icter:Infectia Simptomatica (%)

100

80

8% - High 2-8% - Intermediate < 2% - Low

OMS global-VHB a 10-a cauza de mortalitate VHB este al doilea agent carcinoge tutun VHB este de 100 ori mai contagios~ 350,000 Africans

Numarul imigrantilor pe fiecare continent intre 1996-2006

Centers for Disease Control. Hepatitis B fact sheet. Available at: http://www.cdc.gov/hepatitis. 2008. Mahoney FJ. Clin Microbiol Hepatitis WHO. Hepatitis B. 2002. 2. Maynard JE, et al. In: Viral Hepatitis and Liver Disease. New York: Alan R. Liss, Inc. 1988. 3. CDC. Epidemiolo of vaccine-preventable diseases. The Pink Book. 8th ed. 4. CDC. MMWR. 2001;50:RR-11

Hepatita cronica TIP B+D HDV = virus defectiv care necesita prezenta HBV pentru replicare (foloseste proteinele de suprafata ale HBV pentru invelisul virionului delta)

DEFINITIE - HEPATITA CRONICA B+D: Inflamatia cronica a parenchimului hepatic, necroza hepato-celulara si adesea fibroza hepatica care persista fara ameliorare cel putin 6 luni, cu potential evolutiv/asociere cu ciroza hepatica determinata de infectia cu VHB si D

Dg. infectiei - detectarea HDV-RNA sau AgHD in ser sau in tesutul hepatic; screening: Anti-HDV seric.Gravitatea infectiei cu HDV depinde de momentul infectiei: coinfectia cu HBV / HDV ==> infectia acuta are curs variabil; cronicizare in 2% cazuri suprainfectia HDV la un pacient deja infectat cu HBV ==> infectie ac. severa cu HDV; cronicizare = 70-80% pacienti Manifestari clinice + paraclinice = similare cu HC tip B De regula este o HC activa + / - ciroza Evolutia HC tip D poate fi foarte rapida

VIRUSUL HEPATITEI DELTA = virus DEFECTIV antigen

HBsAg

RNA HDV

1977 Mario Rizzetto

Coinfectie VHB - VHDSimptome ALT crescute BOALA ACUTA SEVERA RISC SCAZUT DE CRONICIZARE PROFILAXIA HEPATITEI B

TitruIgM anti-HDV + IgM anti HBc HDV RNA AgHBs; ADN VHB

Ac anti-HBs

Ac anti-VHD totali

Timp dupa expunere

SUPRAINFECTIA VHB - VHDIcter Simptome ALT

BOALA ACUTA ? RISC CRESCUT DE CRONICIZARE IN FORME SEVERE TRATAMENT VHB/REDUCERE RISC TRANSMITERE VHD

Titru

Ac Totali anti-HDV anti HBc IgG

ARN VHD AgHBs IgM anti-HDV

Timp dupa expunere

PARTICULARITATI anamneza (expunere virala) manifestari clinice variabile hepato +/- splenomegalie aminotransferaze crescute elemente de insuficienta hepatica CRITERIU DE DIAGNOSTIC: SEROLOGIE VHD+VHB POZITIVA Tratament: imprecis definit Interferon alfa in doze mari (9 M.U. x 3 / sapt., 16-24 saptamani) Rezultat: pana la 50% cazuri raspuns sustinut - CS: contraindicati - Transplant hepatic: in stadiul terminal

HEPATITA CRONICA VIRALA TIP CVirusul hepatic C identificat in 1989 este raspunzator de 90% din hepatitele posttransfuzionale NANB Structura: virus ARN monocatenar din fam. Flaviviridae anvelopa lipidica mai multe tipuri cu raspandire diferita, raspuns terapeutic diferit Depistarea (diagnosticul) infectiei: Ac. AntiVHC (ELISA generatia a II-a, III-a, RIBA generatia a II-a, III-a) ARN viral (PCR) Cai de transmitere si grupe de risc: parenteral sexual (rar) perinatal (rar) intrafamilial (?)

DESCOPERIREA VHC 1989- Clonare molecular- Choo Q-L., Science 244, 359-362

Prevalenta infectiei: Europa de Nord, SUA: 0-1,6% Europa de Sud, Asia: 0-1,9% Africa: 1,7-5,2% Hepatita acuta C: in general asimptomatica risc de cronicizare > 60% din care 40-60% vor dezvolta CH in 7-20 ani din care 20% vor face Cc. Hepatic.

DEFINITIE: Inflamatie cronica determinata de infectia cu VHC, cu potential evolutiv/asocie cu ciroza hepatica Cronicizare dupa hepatita acuta C > 60% cazuri. Multe cazuri identificate la pacienti asimptomatici, fara istoric de HA. Dintre pacientii asimptomatici cu Ac. anti-HCV +, chiar cand transaminazele sunt normale, 30-50% au aspect de HC pe PBH. HC tip C tinde sa aibe o evolutie foarte lenta si insidioasa.

MANIFESTARI CLINICE - similare cu cele descrise la HC tip B - oboseala = c.m. frecvent simptom - icterul = rar -complicatiile extrahepatice = mai rare, cu exceptia crioglobulinemiei mixte esentiale MANIFESTARI PARACLINCE - similare cu cele descrise la HC tip B -transaminazele au o evolutie mai fluctuanta (caracteristica) si au valori mai mici -Auto Ac. (anti-LKM) PATICULARITATI: anamneza (expunere virala) manifestari clinice variabile, indolente hepato +/- splenomegalie aminotransferaze +/- crescute AP: modificari inflamatorii blande, steatoza, colangita non-supurativa, agregate limfoide

CRITERIU DIAGNOSTIC: SEROLOGIE VHC POZITIVA: Ac anti-VHC, ARN-VHC (RT-PCR) Overlap HAI Imunodeprimati anti-VHC negativi+anamneza evocatoare TRATAMENT -Interferon alfa, 3 M.U. x 3 / sapt, 48 saptamani sau terapie de inducie INT 10 MU zilnic l2 zile, apoi terapie de ntreinere 48 de sptmni. Raspuns: 50% cazuri ==> recaderi = 50% ==> Raspuns sustinut = 25% cazuri Se preconizeaz terapia combinat Interferon alfa+ Ribavirin 10 mg/kgc/zi n 2 prize orale pe toat durata Interferonului. Rspunsul combinaiei este mai bun i durabil (chiar pentru genotipul 1b), care rspunde mai slab la interferon. Genotipul lb (Simmonds) domin epidemiologic n ara noastr - CS = contraindicati - Transplant hepatic: stadiile terminale

HEPATITA CRONICA CU ETIOLOGIE VIRALA MIXTA DEFINITIE Inflamatie cronica determinata de infectia cu VHC, cu potential evolutiv/ asociere cu ciroza hepatica PARTICULARITATI Variate caracteristici, posibil mixte, determinate de asocierea virala manifestari clinice variabile, aminotransferaze crescute, his: infiltrat inflamator modularea cursului evolutiv datorita asocierii virale CRITERIU DIAGNOSTIC: SEROLOGIE POZITIVA PENTRU ASOCIEREA VIRALA (VHB+VHC+VHD; VHB+VHC)

HEPATITA AUTOIMUNA DEFINITIE Inflamatie idiopatica predominant periportala determinata de pierderea tolerantei imune pentru antigene tisulare hepatice autologe, asociata, de regula, cu hiper-gamaglobulinemie si prezenta autoanticorpilor, cu raspuns favorabil la tratamentul imunosupresor.Afectiune cronica, caracterizata prin inflamatie si necroza hepatocelulara, de obicei si fibroza, ce tinde sa progreseze catre CH si I. Hep.Alte caracteristici: H.gamaglobulinemie si Auto Ac. Specifici predomina la femei raspunde la tratament imunosupresor teren genetic (HLA B8, DR 3 sau DR4) absenta infectiei virale

PARTICULARITATI: sex feminin conditii extrahepatice autoimune asociate absenta Ag HBs anamneza negativa pentru etanol, droguri hepatotoxice, afectiuni metabolice genetic-determinate icter, febra, hepatosplenomegalie gamaglobuline crescute aminotransferaze crescute AP: infiltrat plasmocitar, rozete

CRITERIU DE DIAGNOSTIC: PREZENTA AUTOANTICORPILOR TIP 1 (lupoida): ANA, SMA TIP 2 - 2a: anti-LKM I - 2b: anti-LKM1+anti-HCV (5%) OVERLAP HCV TIP 3: anti-SLA TIP 4: anti-LKM III+anti-HDV OVERLAP HDV

CLASIFICAREA HAI - in functie de tipul de Auto Ac. HAI tip I: HAI clasica (femei tinere, H.gama-globulinemie marcata) Ac. Anti Nucleari (AAN) Ac. Anti fibra musculara neteda Se poate asocia si cu alte boli autoimune Raspund bine la tratamentul imunosupresor (Prednison Imuran) HAI tip II: IIa. Ac. Anti LKM 1 Ac. Anti liver cytosol 1 (10-20%) Raspund bine la tratamentul cu steroizi

IIb. Titru mic de autoAc.(LKM ?) Ac. Anti liver cytosol 1 absenti Ac. Anti GOR prezenti Se asociaza cu infectie cu virus C Nu raspund la tratamentul cu steroizi Raspund la tratamentul cu interferon

HAI tip III: Ac. Anticytosol prezenti (=SLA) Raspunde la tratamentul cu corticoizi Are multe caracteristici comune cu HAI tip I HAI tip IV: Ac LKM3 + antiHDV (suprapunere Hepatita D) Cauza bolii: necunoscuta. Mecanismul patogenic: autoimunitatea. IMUNOPATOGENEZA mec. imun celular (procesele intrahepatice) mec. imun umoral (procesele extrahepatice: artralgii, artrite, vasculite cutanate, GN)

SIMPTOMATOLOGIE - in general similara cu cea din HC virale - debut insidios / abrupt -femeie cu HAI, tanara + H.globulinemie marcata + AAN = hepatita lupoida (alte manif. autoimune = frecv.) - oboseala, anorexie, amenoree, artralgii, icter - frecvent -artrite, eruptii maculopapulare (inclusiv de tip vasculitic), eritem nodos, colita, pleurezie, pericardita, anemie, azotemie, sd. sicca (keratoconjunctivita, xerostomie) - ocazional -uneori se prezinta cu complicatii ale CH: ascita, edeme, E-p, H.splenism, coagulopatie, sangerare variceala -alte boli autoimune: tiroidiene, AR, sd. Guillain-Barre, lichen plan, sd. CREST, PTI

PARACLINIC similar cu HC virale multi pacienti au Bilirubina, FA, Globuline = N in alte cazuri Cresterea AST, ALT = 100 - 1000 u. Bilirubina = 3 - 10 mg/dl; cresterea FA hipoalbuminemie; TQ adeea perlungit H.gamaglobulinemia (> 2.5 g/dl) = frecventa FR, CIC = frecvente Auto Ac.

EVOLUTIE - variabila (remisiuni si exacerbari spontane) -la pacientii cu leziuni histologice limitate (80% cazuri) (ex: piecemeal necrosis fara bridging), progresiunea catre CH este limitata -la pacientii cu HC activa severa (20% cazuri), simptomatica, cu transaminaze > 10xN, Hgamaglobulinemie marcata, leziuni histologice agresive - bridging necrosis sau colaps mmultilobular, ciroza), mortalitate la 6 luni = 40% (in absenta terapiei) Decesul survine prin: I.Hep., coma hep., sangerare variceala, infectii intercurente

TRATAMENT - CORTICOTERAPIE raspuns: ameliorare clinica, biochimica si histologica; scaderea Mo. (80% cazuri). Prednison. Initial: 20 mg/zi sau 60 mg/zi cu scadere progresiva in decurs de 1 luna pana la 20 mg/zi Durata terapiei = 12 - 18 luni Dupa intreruperea terapiei, recaderi = 50% cazuri Majoritatea pacientilor necesita doze de intretinere pe timp nelimitat. Alternativa: Prednison (30 mg/zi) + Azathioprina (50 mg/zi), 18 luni Avantaj: scaderea RA ale CS-terapiei Azathioprina singura nu este eficace in obtinerea remisiunii. Transplant hepatic: in stadiile terminale

HEPATITA CRONICA NECLASIFICABILA CA VIRALA/AUTOIMUNA DEFINITIE Inflamatie cronica determinata viral sau autoimun, fara a se putea distinge elementele de diagnostic caracteristice celor doua afectiuni criptogenetica? posibil alte virusuri (VHG)? PARTICULARITATI Variate caracteristici, posibil mixte, determinate de asocierea virala manifestari clinice variabile, aminotransferaze crescute, histologic: infiltrat inflamator modularea cursului evolutiv datorita asocierii virale CRITERIU DE DIAGNOSTIC: SEROLOGIE NEGATIVA ATAT PENTRU DETEMINANTII VIRALI CAT SI PENTRU AUTOANTICORPI

HC INDUSE DE MEDICAMENTE

DEFINITIE Boli inflamatorii ale ficatului cu durata mai mare de 6 luni care au ca mecanism actiunea toxica directa a medicamentelor sau prin intermediul unor metaboliti, precum si o reactie idiosincrazica la medicamente si metaboliti. PARTICULARITATI anamneza pozitiva manifestari clinice variabile disparitia manifestarilor la intreruperea tratamentului biochimic: colestaza, aminotransferaze crescute histologic: colestaza, granuloame non-cazeoase, steatoza CRITERII DE DIAGNOSTIC: ANAMNEZA POZITIVA + REZOLUTIA MANIFESTARILOR LA INTRERUPEREA TRATAMENTULUI Esential: orice pacient cu icter sau functie hepatica alterata trebuie chestionat cu privire la expunerea la substante chimice sau medicamente Sunt recunoscute 2 tipuri majore de hepatotoxicitatea chimica: (1) toxicitate directa

HEPATITELE PRIN TOXICITATE DIRECTA - apar cu o regularitate previzibila la pacienti expusi la agentul toxic - este dependenta de doza - perioada de latenta dintre expunere si aparitia injuriei hepatice = scurta (ore) - exemple: CCl4, acetaminophen, tetraciclina, citostatice HEPATITELE PRIN IDIOSINCRAZIE - sunt imprevizibile - nu sunt dependente de doza -pot apare in orice moment al tratamentului sau putin dupa expunerea la agentul toxic -pot apare manifestari extrahepatice de H.sensibilitate (rash, artralgii, febra, leucocitoza, eozinofilie). - mecanism imunologic (?)

HEPATITELE ASOCIATE CU DEFICITE GENETICE METABOLICE 1. BOALA WILSON DEFINITIE Afectiune metabolica autosomal recesiva ( chr 13) caracterizata prin anomalii ale metabolismului cuprului ce determina tezaurizarea acestuia in tesuturi; depunerea hepatica a cuprului este asociata cu modificari de steato-hepatita cu potential evolutiv catre ciroza hepatica sau insuficienta hepatica fulminanta

PARTICULARITATI tineri antecedente HC pozitive pentru afectiuni hepatice/neuropsihice manifestari clinice variabile (icter, hepatomegalie, manifestari neuro-psihiatrice) inel Kayser-Fleischer aminotranferaze si gamaglobuline crescute hist: depozite granulare de cupru (rodanina+), modificari inflamatorii, steatozaCRITERII DE DIAGNOSTIC: INEL KAYSER-FLEISCHER GRANULE RODANIN + Cu > 250 micrograme/gram tesut hepatic uscat

2. DEFICITUL DE ALFA 1-AT Defect genetic in metabolismul proteic cu transmitere autosomal recesiva. Nivelul seric al alfa 1-AT = foarte scazut. Poate determina hepatita cronica si ciroza hepatica. DEFINITIE Afectiune genetic determinata (AR legat de chr 14), caracterizata printr-o anomalie a metabolismului proteic ce determina scaderea alfa-1 antitripsinei serice (potenta anti-proteaza), afectare hepatica si respiratorie cronica PARTICULARITATI afecteaza copii/tineri manifestari clinice: colestaza, hepato-splenomegalie, afectiuni respiratorii cronice (pneumopatie cronica obstructiva, emfizem valori serice scazute ale alfa-1 AT ( 160 micrograme/dl -saturatia transferinei > 90% -aminotransferaze si teste functionale hepatice cvasi-normale -TC: hepatomegalie si tomodensitate > UH -histologic: depozite de fier (coloratia Perls), fier tisular crescut, leziuni de fibroza, modofocari inflamatorii blande

CRITERII DE DIAGNOSTIC: SIDEREMIE, SATURATIA TRANSFERINEI CRESCUTE

4. HEPATITA ETANOLICA DEFINITIE Necroza hepatocitara, inflamatie caracterizata prin infiltrat neutrofilic si fibroza cu distributie predilecta in zona peri-centrovenulara determinate de consumul cronic de etanol.

PARTICULARITATI face parte din spectrul alcoholic liver disease ce cuprinde steatoza si ciroza hepatica consum cronic de etanol (>80g/zi, >8-10 ani) stigmate etilism cronic manifestari clinice variabile his: infiltrat acut neutofilic PMN intralobular, necroza hepatocitara fibroza perisinusoidala, pericelulara si perivenulara, corpii Mallory CRITERII DE DIAGNOSTIC: - ANAMNEZA POZITIVA - ABSENTA MARKERILOR SEROLOGICI PENTRU INFECTIA VIRALA B, C, D - MODIFICARI HISTOLOGICE SPECIFICE

Mecanisme patogenice in HEPATITA ALCOOLICA -efect toxic direct al alcoolului sau al produsilor sai intermediari (acetaldehida) -activarea imunitatii -stress oxidativ

Aspecte histologice particulare: -steatoza -corpusculi Mallory -megamitocondrii etc.

DEFINITIE Afectiune inflamatorie cronica idiopatica, cu patogenie autoimuna, distructiva si colestatica, interesand ductele biliare septale si interlobulare, cu potential evolutiv/asociere cu ciroza hepatica

PARTICULARITATI -sex feminin (90%) -varsta medie (40-45 ani) -asocierea cu afectiuni autoimune extrahepatice (70%) -markeri serologici virali negativi, anamneza negativa pentru etanol, medicamente hepatotoxice, afectiuni metabolice genetic-determinate -markeri subclinici: HLA-B8, DR3, DRw52, DR7 -lunga perioada asimptomatica apoi manifestari clinice variabile (prurit, icter), hepato-splenomegalie -aminotransferaze crescute variabil, teste colestaza (FALC), IgM crescut -his: inflamatie portala si periportala, distructie ductala-ductopenie CRITERII DE DIAGNOSTIC: PRURIT + ICTER FAL + IgM CRESCUTE ANTICORPII ANTI-MITOCONDRIALI MODIFICARI HISTOLOGICE SPECIFICE (inflamatia granulomatoasa periductala ductopenia)

DEFINITIE Afectiune progresiva idiopatica, cu patogenie autoimuna, caracterizata prin inflamatia cronica si fibroza ductelor biliare intra- si extrahepatice, obliterarea si distructia acestora, conducand in stadiile finale la ciroza biliara si insuficienta hepatica. PARTICULARITATI sex masculin varsta tanara (25-40 ani) asociere cu IBD (RCUH) (2/3 pacienti) clinic: astenie, icter, prurit, febra, hepatomegalie (50%) teste colestaza (FALC) colangiografia: stenoze/dilatatii ductale his: inflamatie, fibroza si distructie de ducte biliare (colangita obliteranta fibrozanta) CRITERIUL DE DIAGNOSTIC: COLESTAZA, MODIFICARI COLANGIOGRAFICE SI HISTOLOGICE CARACTERISTICE, MARKERI SEROLOGICI VIRALI NEGATIVI, ANCA POZITIVI (75%)

Definitie: Complex de semne si simptome clinice si umoral- biochimice determinate de acuta/cronica a numarului sau/si capacitatii functionale a hepatocitelor sub limita critica compatibila cu realizarea integrala si adecvata a functiilor ficatului Instalarea insuficientei hepatice (IH) la 7/8 din numarul hepatocitelor

INSUFICIENTA HEPATICA ACUTA (IHA) Definitie: sindrom clinic si bioumoral determinat de necroza acuta hepatocitara sau afectarea functionala a hepatocitelor, cu potential reversibilEtiologie hepatite virale acute hepatite medicamentoase acute (halotan, acetaminofen, HIN) hepatite acute toxice (CCl4, Pb, ciuperci) soc chirurgical ficat gras de sarcina septicemie cu germeni GSimptome si semne clinice in IHA semne generale Astenie severa Tulburari neuropsihice( insomnie / somnolenta, nervozitate, coma tulburari dispeptice (inapetenta,greata,eructatii,balonare,diaree,constipatie) icter brusc instalat + agravare rapida (evolutie supraacuta a IH) semne cutanate: stelute vasculare, palme hepatice (daca apare pe IHC ) sdr. circulator hiperkinetic: extremitati calde, puls saltaret, TA diferentiala accentuata, DC ,tahicardie

manifestari hemoragipare: epistaxis, echimoze, purpura, gingivoragii, hemoragii digestive (melena, hematemeza) ,metroragii foetor hepaticus (miros de ficat crud + ridiche): metabolismul incomplet al aminoacizilor metilmercaptani, sulfoxid de metionina, scatoli, indoli, fenoli Semne paraclinice sange exces de NH3 (toxic pentru celulele nervoase) sindrom hipoglicemic: nivelul insulinei plasmatice tulburarile metabolismului hidroelectrolitic si acidobazic: Na, K, agravand toxicitatea NH3 (EHP coma), acidoza metabolica lactica (vicierea metabolismului glucidic) urina: cristale de tirozina si leucina substrat morfologic cerebral: hiperplazia astrocitelor + EC rigiditate de decerebrare

INSUFICIENTA HEPATICA CRONICA (IHC) Sindrom caracterizat prin: reducerea brutala sau progresiva a functiilor hepatice, in functie de intensitatea si durata de actiune a agentului etiologic, precum si de resursele adaptive ale organismului, cu consecinte metabolice si functionale complexe.Etiologia IH Cuprinde cauze acute si cronice, de natura hepatica sau extrahepatica. a. Cauze hepatice: Hepatice acute virale: hepatita acuta virala A, B, C, E (boli cronice, la gravide) suprainfectia hepatitei B cu virus delta Hepatite acute cu alte virusuri: herpes, Ebstein Barr, citomegalovirus, varicella zooster, sincitial, adenovirusuri Hepatite acute toxice si medicamentoase: CCl4, cloroform, ciuperci, supradozaj de paracetamol, tetracicline, antiinflamatoare nesteroidice b. Cauze vasculare: Obstructia venelor hepatice: boala veno-ocluziva, sindrom Budd Chiari Necroza hepatocelulara hipoxica

c. Cauze biliare: Obstructii totale: biliare, litiazice si tumorale Colangiocolecistita severa d. Alte cauze: Boala Wilson Afectiune ereditara legata de o acumulare de cupru in tesuturi si organe in special in ficat si in encefal ciroza cu acumulari de cupru Hepatita autoimuna - dominand HLA-B8 DR3 si DR4. Steatoza microveziculara- acumularea de lipide neutre (trigliceride) in citoplasma celulelor organelor parenchimatoase (ex: ficat, cord, rinichi). Vezicule de trigliceridesituate in jurul nucleului-leziune reversibila

Patogeneza insuficientei hepatice A. Tulburarile metabolice a. tulburarile metabolismului proteic - proteosinteza - scaderea ureogenezei (perturbarea ciclului Krebs - Henseleit) - perturbarea sintezei de creatinina din creatina rezultata din travaliul muscular, cu aparitia creatinemiei si creatinuriei b. tulburarile metabolismului lipidic: - scade captarea AGL din plasma - scade betaoxidarea acizilor grasi si patrunderea in ciclul Krebs - cresterea TG , cresc VLDL, ce induc, alaturi de scaderea lecitinelor, aparitia steatozei hepatice - scaderea colesterolemiei PRIN SCADEREA SINTEZEI -sinteza excesiva de corpi cetonici-cetonemie

c. tulburarile metabolismului glucidic: - se perturba glicogenogeneza, in timp ce glicoliza se desfasoara cvasinormal; -piruvicemia impreuna cu lactacidemia crescuta produc acidoza; -hipoglicemia se produce prin cresterea insulinei circulante, scadere gluconegenezei si a stocurilor de glicogen,prin necroza masiva hepatocelulare

B. Tulburarile echilibrului acido-bazic: -in primul stadiu exista alcaloza respiratorie, datorata hiperventilatiei produsa prin edem cerebral ce duce la hipocapnie - alcaloza devine mixta, ca urmarea acumularii amoniacului -acidoza metabolica rezulta din acumularea de acizi organici in urma necrozei hepatocitare si din hipoperfuzia tisulara determinata de tulburarule microcirculatiei: innoirea vaselor mici, edem interstitial, modificarea tonusului Vasomotor C. Tulburarile echilibrului hidroelectrolitic: -datorita alcalozei respiratorii si a excretiei renale de potasiu se intaleaza hipopotasemie, hipomagneziemie,hipocalcemie, hipofosfatemie -hipertensiunea portala se produce prin reducerea patului vascular intrahepatic, datorita colapsului sinusoidal, prin necroza hepatocelulara masiva -ascita apare datorita scaderii presiunii coloidosmotice si datorita cresterii hipertensiunii portale D. Tulburarile neurologice: - encefalopatia hepatica - edemul cerebral citotoxic

E. Alte manifestari: - icter, intotdeauna prezent, intens si progresiv infectii frecvente-disfunctia sistemului reticuloendotelial al ficatului, disfunctiei neutrofilelor, deficit de opsonizare. coagulopatia de consum-scaderea sintezei factorilor plasmatici ai coagularii, disfunctie plachetara, scaderea trombocitogenezei,scaderea inhibitorilor coagularii,hipersplenism Alte semne si simptome: -astenie (fizica, psihica, sexuala ) -slabire, masei musculare, randamentului fizic si intelectual Semne cutanate -stelute vasculare, eritem palmar, buze carminate -unghii albe, piele sidefie, cu laxitate

Semne endocrine - libidoului, ginecomastie simetrica, dureroasa -areole mamare hiperpigmentate -atrofie testiculara / sani si uter, modificari de ciclu menstrual -forme avansate: disparitia pilozitatii axilare, orizontalizarea pilozitatii pubiene

-Sdr. hiperkinetic: extremitati calde, TA diferentiala mare, pulsatii capilare - Cianoza, degete hipocratice: sunturi portopulmonare - Subfebrilitate / febra: compromiterea functiei de filtru a celulelor Kupffer -Manifestari hemoragipare: Tr, factorilor coagularii; uneori se asociaza CID cu prezenta in plasma si eliminarea in urina a PDF - Splenomegalie + hipersplenism - Anemie hemolitica autoimuna -Dezvoltarea edemului cerebral poate determina manifestari ale presiunii intracraniene crescute: edemul papilar la fundul de ochi, hipertensiune si bradicardie. -Instalarea rapida a ascitei sugereaza sindromul Budd-Chiari. -Hematemeza sau melena pot complica prezentarea insuficientei hepatice prin hemoragie digestiva. In mod tipic pacientii sunt hipotensivi si tahicardici. Coma hepatica se datoreaza necrozei acute si masive a parenchimului hepatic, avand un prognostic rezervat. -Tulburarile neuropsihice cuprind: indispozitie, cefalee, lentoare intelectuala, paranoia in faza mai inaintata dezorientare temporo-spatiala, episoade scurte de obnubilare, delir si halucinatii-precoma hepatica in stadiu si mai avansat apare torpoarea progresiva ce precede starea comatoasa.

-Tulburarile neurologice cuprind: -asterix, semnul rotii dintate, reflexe osteotendinoase vii in precoma si abolite in starea comatoasa, cu semnul Babinski pozitiv. Odata instalata coma hepatica este linistita, calma cu ritm respirator de tip Kussmaul, febra, tahicardie si hipotensiune arteriala.

Tratament: Masuri generale: intubatie orotraheala, plasarea unei sonde nazo-gastrice Terapia encefalopatiei si a edemului cerebral: Evitarea sedarii capul va fi pozitionat intrun unghi superior de 30 de grade. administrarea parenterala de lactuloza pentru a reduce efectele amoniacului. -Monitorizara cardiocirculatorie: administrarea de fluide parenteral controlul instalarii bacteriemiei sau sepsisului controlul hipotensiunii- dopamina sau adrenalina plasarea unui cateter Swan-Ganz pentru administrare de albumina. -Monitorizarea insuficientei renale prin hemofiltrare veno-venoasa. -Monitorizarea coagulopatiei: administrarea de plasma congelata, crioprecipitate de fibrinogen administrare de factor VIIA recombinat transfuzie de trombocite.

Tratamentul chirurgical presupune transplantul hepatic . Daca acesta nu este disponibil imediat se poate adopta ficatul artificial. Acesta este o masura pe termen scurt care duce la supravietuire daca este urmat de un transplant. Ficatul artificial poate fi clasificat in doua categorii majore: bioartificial si non-biologic. Ficatul bioartificial este constituit dintr-un dispozitiv de dializa cu hepatocite porcine care umplu niste spatii extracapilare Sangele pacientului traverseaza spatiile capilare si este filtrat si detoxifiat de aceste hepatocite. Ficatul non-biologic reprezinta dispozitive de hemodializa, hemofiltrare, hemoperfuzie cu carbune, plasmafereza si transfuzii.

Fibroza-coloratie cu Masson si rosu Sirrius

Necroza si septele conjunctive=coloratie cu reticulina(imagine cu necroza centrolobulara)

TESUT ELASTIC=ORCEINA

GRASIME=ACID OSMIC

FIBROZA PORTALA

FIBROZA STELATA

FIBROZA IN PODURI(POATE FI CENTROCENTRALA,PORTO-PORTALA SI PORTO CENTRALA)

CIROZA

HCVLegenda PT=spatiul portal H=hepatocit PI=inflamatie portala

LI=inflamatie lobulara

HEPATITA B: CITOPLASMA GROUNDGLASS SI NUCLEI NISIPOSI

HEPATITA C: DISTROFIE GRASA, FOLICULI LIMFOIZI IN SPATIUL PORT,LEZIUNI DE CANAL BILIAR

A)STEATOZA, FIBROZA, INFLAMATIE, DISTRUCTIE B)CORPI MALLORY C)FIBROZA PERICELULARA D)DEGENERESCENTA HEPATOCLELULARA , NEUTROFILE