Insuficienta Insuficienta hepaticahepatica

Insuficienta hepaticaInsuficienta hepatica

DefinitieDefinitie sindrom clinico-biologic determinat de sindrom clinico-biologic determinat de

reducerea globală (reversibilă sau ireversibilă) reducerea globală (reversibilă sau ireversibilă) a funca functtiilor hepatice, datorită scăderii masei de iilor hepatice, datorită scăderii masei de hepatocite funchepatocite functtionaleionale (afectare intrinseca sau (afectare intrinseca sau secundara leziunilor vasculare/conjunctive)secundara leziunilor vasculare/conjunctive)

Clasificarea IH Clasificarea IH I. InsuficienI. Insuficientta hepatică acută (IHA)a hepatică acută (IHA) II. InsuficienII. Insuficientta hepatică cronică (IHC)a hepatică cronică (IHC)

I. InsuficienI. Insuficientta hepatică a hepatică acutăacută

Cauzele IHACauzele IHA1. formele fulminante ale hepatitelor acute, cu necroză 1. formele fulminante ale hepatitelor acute, cu necroză

hepatocitarăhepatocitară- - HAVHAV cu virusuri hepatitice B, C, D etc. cu virusuri hepatitice B, C, D etc.- - HAVHAV cu alte tipuri de virusuri (herpetic, citomegalic, Epstein- cu alte tipuri de virusuri (herpetic, citomegalic, Epstein-Barr)Barr)

2. hepatite acute toxice2. hepatite acute toxice

- paracetamol- paracetamol- antiinflamatoare-antireumatice (indometacin, fenilbutazonă, - antiinflamatoare-antireumatice (indometacin, fenilbutazonă, săruri de aur)săruri de aur)- antibiotice (penicilină, rifampicină, tetraciclină)- antibiotice (penicilină, rifampicină, tetraciclină)- anticonvulsivante (fenobarbital)- anticonvulsivante (fenobarbital)- citostatice (leukeran, metotrexat)- citostatice (leukeran, metotrexat)- tetraclorura de carbon- tetraclorura de carbon- intoxica- intoxicattia cu ciuperci (ia cu ciuperci (Amanita phalloidesAmanita phalloides))

3. necroze hepatice induse de hipoxie3. necroze hepatice induse de hipoxie- stări de - stări de ssococ- sindromul Budd-Chiari- sindromul Budd-Chiari- sindromul Reye- sindromul Reye

Cascada Cascada caspazelorcaspazelor

Caspazele - grup de Caspazele - grup de enzime intracelulare cu enzime intracelulare cu structurstructurăă cisteinic cisteinicăă, care , care au ca rol distrugerea unor au ca rol distrugerea unor proteine esentiale proteine esentiale celulare, ducând la celulare, ducând la moarte celularmoarte celularăă programatprogramatăă (apoptoz (apoptozăă))

Caspazele iniţiatoare (8, Caspazele iniţiatoare (8, 9) sunt activate prin 9) sunt activate prin stimuli pro-apoptotici si stimuli pro-apoptotici si activeaza caspazele activeaza caspazele efectorii (3, 6, 7), care efectorii (3, 6, 7), care produc apoptoza celulara.produc apoptoza celulara.

II. Insuficienta hepatică II. Insuficienta hepatică cronicăcronică

IHC apare în evoluIHC apare în evoluttia ia hepatopatiilor cronice hepatopatiilor cronice activeactive, mai frecvent a cirozei hepatice, sau în , mai frecvent a cirozei hepatice, sau în cursul evolucursul evoluttiei unor iei unor tumori maligne hepaticetumori maligne hepatice, , primitive sau secundareprimitive sau secundare..

Tulburări fiziopatologice în IHC Tulburări fiziopatologice în IHC 1.1. decompensarea parenchimatoasădecompensarea parenchimatoasă

((sindromul de insuficiensindromul de insuficienttă hepatocelularăă hepatocelulară), ), care poate apcare poate apareare, atât în formele acute, cât , atât în formele acute, cât ssi i în cele conice ale insuficienîn cele conice ale insuficienttei hepatice;ei hepatice;

2.2. decompensarea vascularădecompensarea vasculară ( (sindromul de sindromul de hipertensiune portalăhipertensiune portală), care apare în ), care apare în insuficienta hepatică cronică;insuficienta hepatică cronică;

3.3. alte tulburări fiziopatologice.alte tulburări fiziopatologice.

1. Decompensarea1. Decompensarea parenchimatoasăparenchimatoasă

InsuficienInsuficientta hepatocelularăa hepatocelulară este un sindrom clinico- este un sindrom clinico-biologic, reprezentat de biologic, reprezentat de consecinconsecinttele fiziopatologice ale ele fiziopatologice ale reducerii severe a masei de hepatocite funcreducerii severe a masei de hepatocite functtionale, ionale, ce ce poate apărea în cursul evolupoate apărea în cursul evoluttiei hepatopatiilor acute iei hepatopatiilor acute sau cronice.sau cronice.

Ciroza hepatică (CH)Ciroza hepatică (CH) - principala cauză de insuficienprincipala cauză de insuficienttă hepatocelulară cronică. ă hepatocelulară cronică. - distrugerea în diferite grade a masei hepatocitare, distrugerea în diferite grade a masei hepatocitare, - apariaparittia de benzi de ia de benzi de ttesut fibrosesut fibros si si nodulilor de nodulilor de

regenerareregenerare- dezorganizarea arhitecturii normale a lobulului hepatic, dezorganizarea arhitecturii normale a lobulului hepatic, - lezarea lezarea rerettelei vasculare hepatice, cu aparielei vasculare hepatice, cu aparittia ia

hipertensiunii portale (HTP)hipertensiunii portale (HTP)

EtiologieEtiologie- consumul cronic de alcool;- consumul cronic de alcool;- cauzele infec- cauzele infecttioaseioase: : virusurile hepatiticevirusurile hepatitice, , sifilisul sifilisul

congenitalcongenital, , paraziparazitti;i;- medicamente - medicamente ssi toxice;i toxice;- hepatita cronică autoimună activă;- hepatita cronică autoimună activă;- ciroza biliară- ciroza biliară

- ciroza biliară primitivă;- ciroza biliară primitivă;- ciroza biliară secundară- ciroza biliară secundară: : stenoza canaliculelor stenoza canaliculelor biliarebiliare, , scleroza colangiticăscleroza colangitică, , atrezia biliarăatrezia biliară, , tumorile tumorile tractului biliartractului biliar, , fibroza chistică;fibroza chistică;

- ciroza nutri- ciroza nutrittională (steatoza hepatică din malnutriională (steatoza hepatică din malnutrittia ia proteincalorică);proteincalorică);

- congestia hepatică cronică- congestia hepatică cronică: : sindromul Budd-Chiarisindromul Budd-Chiari, , insuficieninsuficientta cardiacă dreaptăa cardiacă dreaptă, , pericardita pericardita constrictivă;constrictivă;

- boli metabolice determinate genetic- boli metabolice determinate genetic: : hemocromatozahemocromatoza, , boala Wilsonboala Wilson, , deficitul de α1-antitripsinădeficitul de α1-antitripsină, , galactozemiagalactozemia, , glicogenoze;glicogenoze;

- cauze criptogenetice. - cauze criptogenetice.

CConsecinonsecinttele reducerii severe a masei ele reducerii severe a masei de hepatocite funcde hepatocite functtionale sunt:ionale sunt:

I. tulburările metabolice I. tulburările metabolice ssi i nutrinutrittionale;ionale;

II. tulburările endocrine;II. tulburările endocrine;III. sindromul hemoragic;III. sindromul hemoragic;IV. deficitul funcIV. deficitul functtiei de detoxifiere;iei de detoxifiere;V. sindromul de colestază.V. sindromul de colestază.

I. Tulburările metabolice I. Tulburările metabolice ssi i nutrinutrittionaleionale

Tulburările metabolismului proteicTulburările metabolismului proteic

reducerea reducerea sintezei proteice hepaticesintezei proteice hepatice (albumină, factori (albumină, factori de coagulare, enzime, apoproteine etc.), manifestată la de coagulare, enzime, apoproteine etc.), manifestată la nivel plasmatic prin nivel plasmatic prin hipoproteinemiehipoproteinemie (în special (în special hipoalbuminemie).hipoalbuminemie).

hiperamino-acidemiehiperamino-acidemie – catabolism proteic secundar – catabolism proteic secundar crescut screscut scădercăderiiii sintezelor proteice sintezelor proteice , asociat cu , asociat cu scăderea scăderea utilizării aminoacizilor în procesul de sinteză proteică utilizării aminoacizilor în procesul de sinteză proteică hepaticahepatica. .

reducerea aportului proteicreducerea aportului proteic datorită inapeten datorită inapetenttei ei pierderile proteice intestinalepierderile proteice intestinale datorită sindromului de datorită sindromului de

malabsorbmalabsorbttie (secundar stazei venoase în teritoriul port). ie (secundar stazei venoase în teritoriul port). reducerea progresivă a masei muscularereducerea progresivă a masei musculare..

1.1. Metabolismul aminoacizilor Metabolismul aminoacizilor ssi i amoniaculuiamoniacului

În sinteza proteică hepatică sunt utilizaÎn sinteza proteică hepatică sunt utilizatti i aminoacizi care provin din proteinele alimentare, aminoacizi care provin din proteinele alimentare, din din tournovertournover-ul proteinelor endogene, în special -ul proteinelor endogene, în special a celor musculare, precum a celor musculare, precum ssi aminoacizi i aminoacizi sintetizasintetizatti în ficat.i în ficat.

În ficat, aminoacizii sunt utilizaÎn ficat, aminoacizii sunt utilizatti pentru sinteza i pentru sinteza proteinelor celulare hepatice, a proteinelor proteinelor celulare hepatice, a proteinelor plasmatice plasmatice ssi ai altor compusi proteiciltor compusi proteici

.. Catabolizarea hepatică a aminoacizilorCatabolizarea hepatică a aminoacizilor este este

realizată prin două tipuri de reacrealizată prin două tipuri de reacttii:ii:- reac- reacttia de transaminare;ia de transaminare;- reac- reacttia de dezaminare oxidativă.ia de dezaminare oxidativă.

ReacReacttia de transaminareia de transaminare

proces catalizat de proces catalizat de aminotransferazeaminotransferaze (AST, ALT). (AST, ALT). important pentru sinteza aminoacizilor neesenimportant pentru sinteza aminoacizilor neesenttiali.iali.

Aminotransferazele se găsesc în concentraAminotransferazele se găsesc în concentrattii mari în ii mari în ficat, dar ficat, dar ssi în alte tipuri de i în alte tipuri de ttesuturi (rinichi, esuturi (rinichi, mumusschi, cord, plămân, creier etc.). chi, cord, plămân, creier etc.).

Transaminaza glutamic-oxalacetică (TGO), sau Transaminaza glutamic-oxalacetică (TGO), sau aspartat-aminotransferaza (AST), este prezentă în aspartat-aminotransferaza (AST), este prezentă în citosolul hepatocitelor citosolul hepatocitelor ssi în mitocondrii, iar i în mitocondrii, iar transaminaza glutamic-piruvică (TGP), sau alanin-transaminaza glutamic-piruvică (TGP), sau alanin-aminotransferaza (ALT), este prezentă doar în aminotransferaza (ALT), este prezentă doar în citosol. citosol.

Reactia de dezaminare oxidativăReactia de dezaminare oxidativă

transformarea transformarea aminoacizilor în aminoacizilor în cetoacizicetoacizi ssi i resturi resturi aminoamino ( (cu sinteza ulterioara decu sinteza ulterioara de ureeuree)) sub actiunea sub actiunea aminoacid-oxidazeaminoacid-oxidazelorlor (glicin-oxidază, glutamic- (glicin-oxidază, glutamic-dehidrogenază). dehidrogenază).

ccetoacizii părtund în ciclul Krebs unde pot fi oxidaetoacizii părtund în ciclul Krebs unde pot fi oxidatti i

complet la CO2 complet la CO2 ssi H2O, cu eliberare de energie, sau i H2O, cu eliberare de energie, sau pot fi pot fi utilizatiutilizati în gluconeogeneză, cetogeneză în gluconeogeneză, cetogeneză ssi sinteză i sinteză de lipide. de lipide.

iin insuficienn insuficientta hepatocelulară, scade intensitate a hepatocelulară, scade intensitate

procesului de dezaminare oxidativă, cu apariprocesului de dezaminare oxidativă, cu aparittia ia hiperaminoacidemiei,hiperaminoacidemiei, caracteristică în special caracteristică în special insuficieninsuficienttei hepatocelulare acute ei hepatocelulare acute ssi mai pui mai puttin celei in celei cronice. cronice.

Cauze deCauze de hiperaminoacidemi hiperaminoacidemiee in IHAin IHA::

- - deficitul de captaredeficitul de captare a aminoacizilor, datorat a aminoacizilor, datorat

- scăderii masei de hepatocite func- scăderii masei de hepatocite functtionale;ionale;

- scăderii fixării insulinei la nivel - scăderii fixării insulinei la nivel hepatocitar;hepatocitar;

- - deficitul de metabolizaredeficitul de metabolizare hepatică a hepatică a aminoacizilor datorită scăderii aminoacizilor datorită scăderii eficientei eficientei echipamentului enzimaticechipamentului enzimatic, ,

- - hepatocitolizahepatocitoliza intensă face ca hepatocitul să intensă face ca hepatocitul să devină sursă de aminoacizi;devină sursă de aminoacizi;

- mobilizarea excesivămobilizarea excesivă a aminoacizilor de la a aminoacizilor de la nivelul nivelul ttesutului muscular, sub acesutului muscular, sub acttiunea iunea cortizolului cortizolului ssi a altor hormoni de stres.i a altor hormoni de stres.

În În insuficieninsuficientta hepatocelulară cronicăa hepatocelulară cronică - - concentra concentrattia ia plasmatică a aminoacizilor plasmatică a aminoacizilor este redusa este redusa

- scaderea metabolizarii hepatice (reducere severa de - scaderea metabolizarii hepatice (reducere severa de masa hepatocitara si echipament enzimatic) masa hepatocitara si echipament enzimatic)

- scade aportul alimentarscade aportul alimentar- scade absorbtia intestinala a aminoacizilor (in scade absorbtia intestinala a aminoacizilor (in

hepatopatiile avansate cu HTP)hepatopatiile avansate cu HTP)- scade eliberarea aminoacizilor din depozite scade eliberarea aminoacizilor din depozite

Hiperaminoacidemia poate Hiperaminoacidemia poate apare izolat prin:apare izolat prin:- cre- cressterea aportului exogen de aminoacizi la pacienterea aportului exogen de aminoacizi la pacientti i

cu cu hemoragie digestivă superioarăhemoragie digestivă superioară prin ruperea prin ruperea varicelor esofagiene;varicelor esofagiene;

- nerespectarea indica- nerespectarea indicattiei referitoare la regimul iei referitoare la regimul alimentar hipoproteic.alimentar hipoproteic.

La pacienLa pacienttiiii cu ciroză hepatică, apari cu ciroză hepatică, aparittia ia hiperaminoacidemiei precipită instalarea hiperaminoacidemiei precipită instalarea encefalopatiei.encefalopatiei.

ProducProducttia de ureeia de uree depinde de func depinde de functtionarea normală a ionarea normală a căilor metabolice căilor metabolice ssi reprezintă modalitatea de i reprezintă modalitatea de eliminare a amoniacului, produs toxic al eliminare a amoniacului, produs toxic al metabolismului azotat.metabolismului azotat.

În boli hepatice severe sinteza ureei este scăzută, cu În boli hepatice severe sinteza ureei este scăzută, cu cresterea concentratiei plasmatice a amoniaculuicresterea concentratiei plasmatice a amoniacului (hiperamoniemie) (hiperamoniemie) si si scăderea concentratiei scăderea concentratiei plasmatice a ureeiplasmatice a ureei, semne de prognostic nefavorabil , semne de prognostic nefavorabil care anuntă instalarea insuficientei hepatice. care anuntă instalarea insuficientei hepatice.

Aceste semne pot fi mascate de existenta unei Aceste semne pot fi mascate de existenta unei insuficiente renale, situatie relativ frecvent întâlnită insuficiente renale, situatie relativ frecvent întâlnită la pacienti cu insuficientă hepatică.la pacienti cu insuficientă hepatică.

Mecanismele de producere a hiperamoniemiei pot Mecanismele de producere a hiperamoniemiei pot fi:fi:

- - producproducttia intestinală crescutăia intestinală crescută de amoniac de amoniac- aproximativ 25% din ureea plasmatică difuzează în - aproximativ 25% din ureea plasmatică difuzează în intestin unde, sub acintestin unde, sub acttiunea iunea ureazei ureazei bacterienebacteriene, , este transformată în amoniac;este transformată în amoniac;- dezaminarea bacteriană a aminoacizilor neabsorbi- dezaminarea bacteriană a aminoacizilor neabsorbitti, i, precum precum ssi a proteinelor ce provin din i a proteinelor ce provin din alimente, alimente, celule exfoliate sau sânge prezent în tractul celule exfoliate sau sânge prezent în tractul gastrointestinal (ruperea varicelor esofagiene); gastrointestinal (ruperea varicelor esofagiene); - produc- producttie bacteriană crescută de amoniac, prin ie bacteriană crescută de amoniac, prin prelungirea timpului de degradare a prelungirea timpului de degradare a proteinelor proteinelor ssi i aminoacizilor din lumenul intestinal, la pacienaminoacizilor din lumenul intestinal, la pacientti cu i cu constipaconstipattieie;;

- - afectarea funcafectarea functtiei renaleiei renale (sindromul hepatorenal) (sindromul hepatorenal) determină credetermină cressterea nivelului plasmatic al ureei, cu terea nivelului plasmatic al ureei, cu crecressterea difuziunii ei în lumenul intestinalterea difuziunii ei în lumenul intestinal;;

- - afectarea severă a funcafectarea severă a functtiei hepaticeiei hepatice, cu scăderea , cu scăderea eliminării amoniacului;eliminării amoniacului;

- - asocierea insuficienasocierea insuficienttei hepatocitare cu ei hepatocitare cu alcalozaalcaloza ssi cu i cu hipopotasemiahipopotasemia::

a) Alcaloza: a) Alcaloza: scscaade disponibilul de ioni de hidrogen la nivel de disponibilul de ioni de hidrogen la nivel renalrenal,, iar iar amoniacul (rezultat din glutamină, sub acamoniacul (rezultat din glutamină, sub acttiunea iunea glutaminazei renale) nu poate fi excretat ca ion de glutaminazei renale) nu poate fi excretat ca ion de amoniuamoniu si si trece în vena renală, cu cre trece în vena renală, cu cressterea terea amoniemieiamoniemiei; ;

Cu cât pH-ul sanguin este mai Cu cât pH-ul sanguin este mai alcalinalcalin, cu atât un anumit , cu atât un anumit nivel al amoniacului plasmatic este mai probabil să fie nivel al amoniacului plasmatic este mai probabil să fie toxic pentru sistemul nervos.toxic pentru sistemul nervos.

Modificări minore ale pH-ului sanguin determină Modificări minore ale pH-ului sanguin determină afectarea raportului amoniu-amoniacafectarea raportului amoniu-amoniac::

pH alcalin – predomina componenta NH3; pH acid – pH alcalin – predomina componenta NH3; pH acid – predomina componenta NH4predomina componenta NH4

Alcaloza determină Alcaloza determină secundar cresteriisecundar cresterii nivelului plasmatic nivelului plasmatic al NH3 al NH3 si cresterea la nivel tisular (NH3 difuzeaza si cresterea la nivel tisular (NH3 difuzeaza transmembranar) transmembranar)

Modificările pH-ului continutului intestinal afectează Modificările pH-ului continutului intestinal afectează echilibrul NH4 - NH3: mediul intestinal alcalin se echilibrul NH4 - NH3: mediul intestinal alcalin se asociaza cu o absorbtie intestinală crescută a asociaza cu o absorbtie intestinală crescută a amoniacului. (pentru reducerea absorbtiei – se amoniacului. (pentru reducerea absorbtiei – se administreaza subst acidifiante in scop terapeutic – ex administreaza subst acidifiante in scop terapeutic – ex lactuloza) lactuloza)

b) Pentru echilibrarea hipopotasemiei, K iese din celula la b) Pentru echilibrarea hipopotasemiei, K iese din celula la schimb cu H, determinand aparitia alcalozei schimb cu H, determinand aparitia alcalozei metabolicemetabolice;;

- hipertensiunea portalăhipertensiunea portală ssi i anastomozele portosistemiceanastomozele portosistemice - - amoniacul ocoleamoniacul ocolesteste mecanismul de detoxifiere hepatică mecanismul de detoxifiere hepatică

CCreressterea nivelului plasmatic al amoniacului se corelează terea nivelului plasmatic al amoniacului se corelează cu cu gradul encefalopatieigradul encefalopatiei la pacien la pacienttiiii cu hepatopatii cu hepatopatii severe (aproximativ 10% dintre acesevere (aproximativ 10% dintre acessti pacienti pacientti pot avea i pot avea un nivel plasmatic normal al amoniacului).un nivel plasmatic normal al amoniacului).

2.2. Sinteza Sinteza ssi degradarea i degradarea proteinelorproteinelor

Ficatul sintetizează Ficatul sintetizează proteine propriiproteine proprii ssi i proteine de proteine de exportexport. Dintre proteinele de export, . Dintre proteinele de export, albuminaalbumina este cea este cea mai importantă, ea fiind produsă cu o rată de sinteză de mai importantă, ea fiind produsă cu o rată de sinteză de aproximativ 12 gaproximativ 12 g//zi, ceea ce reprezintă 25% din sinteza zi, ceea ce reprezintă 25% din sinteza proteică hepatică totală proteică hepatică totală ssi 50% din totalul proteinelor de i 50% din totalul proteinelor de export.export.

Timpul de înjumătăTimpul de înjumătăttireire a all albuminei serice este de 17-20 albuminei serice este de 17-20 de zile. Proporde zile. Proporttia hepatocitelor care participă la sinteza ia hepatocitelor care participă la sinteza albuminei variază între 10% albuminei variază între 10% ssi 60%, în funci 60%, în functtie de ie de necesitănecesitătti. Hipoalbuminemia apare la o distruci. Hipoalbuminemia apare la o distructtie a ie a masei hepatocitare care depămasei hepatocitare care depăsseesste 60%te 60%..

În insuficienÎn insuficientta hepatocitară cronicăa hepatocitară cronică, distruc, distructtia ia hepatocitară progresivă, permite aparihepatocitară progresivă, permite aparittia unor modificări ia unor modificări adaptative care permit supravieadaptative care permit supraviettuirea pacientului uirea pacientului (hipoalbuminemia apare uneori când masa hepatocitară (hipoalbuminemia apare uneori când masa hepatocitară scade sub 40% din valoarea normală).scade sub 40% din valoarea normală).

În insuficienÎn insuficientta hepatocitară a hepatocitară fulminantafulminanta, distruc, distructtia ia hepatocitară rapidă, severă, nu permite aparihepatocitară rapidă, severă, nu permite aparittia unor ia unor mecanisme adaptative mecanisme adaptative ssi, de aceea, evolui, de aceea, evoluttia este, de ia este, de multe ori, spre exitusul bolnavului.multe ori, spre exitusul bolnavului.

Cantitatea totală de albumină din organism Cantitatea totală de albumină din organism este repartizată astfel:este repartizată astfel:

- - 40% intravascular (40% intravascular (albumina plasmaticăalbumina plasmatică););- 60% extravascular, în compozi60% extravascular, în compozittia ia lichidului lichidului

interstiinterstittialial Pe măsură ce scade producPe măsură ce scade producttia hepatocitară de ia hepatocitară de

albumină, scăderea concentraalbumină, scăderea concentrattiei plasmatice a iei plasmatice a albuminei poate fi compensată albuminei poate fi compensată partial partial prin prin intensificarea drenajului limfaticintensificarea drenajului limfatic..

ConsecinConsecinttele fiziopatologice ale ele fiziopatologice ale hipoproteinemiei:hipoproteinemiei:

- scăderea presiunii coloidosmotice a plasmei, - scăderea presiunii coloidosmotice a plasmei, cucu apariaparittia ia edemeloredemelor ssi i asciteiascitei;;

- scăderea sintezei factorilor de coagulare, cu - scăderea sintezei factorilor de coagulare, cu apariaparittia ia manifestărilor hemoragicemanifestărilor hemoragice (agravate de (agravate de hiper-fibrinoliză hiper-fibrinoliză ssi trombocitopenie);i trombocitopenie);

- scăderea sintezei proteinelor de fază acută, cu - scăderea sintezei proteinelor de fază acută, cu scăderea intensităscăderea intensităttii răspunsului inflamator;ii răspunsului inflamator;

- - scăderea substratului de transportscăderea substratului de transport pentru unele pentru unele substansubstantte (acizi grae (acizi grassi, bilirubină indirectă, i, bilirubină indirectă, medicamente etc.), cu aparimedicamente etc.), cu aparittia unor modificări în ia unor modificări în metabolizarea acestor substanmetabolizarea acestor substanttee..

* Scăderea presiunii coloidosmotice * Scăderea presiunii coloidosmotice ssi a substratului i a substratului transportortransportor

Frecvent secundare scaderii sintezei de albumina – rol Frecvent secundare scaderii sintezei de albumina – rol principal in mentinerea preprincipal in mentinerea presiunii coloidosmotice a siunii coloidosmotice a plasmei plasmei ssi transportul unor substani transportul unor substantte (hormoni, acizi e (hormoni, acizi gragrassi, metale, triptofan, bilirubină, medicamente etc.). i, metale, triptofan, bilirubină, medicamente etc.).

Mecanismele de producere a hipoalbuminemieiMecanismele de producere a hipoalbuminemiei în în IHCIHC::- scăderea sintezei, prin - scăderea sintezei, prin

- reducerea importantă a masei hepatocitare;- reducerea importantă a masei hepatocitare;- apari- aparittia modificărilor ia modificărilor functionalefunctionale în hepatocitele în hepatocitele restante;restante;- malnutri- malnutrittia cronică (sindroame de malabsorbia cronică (sindroame de malabsorbttie, ie, pacienpacientti cu ciroza alcoolică, la i cu ciroza alcoolică, la care necesarul care necesarul zilnic de calorii este acoperit prin ingestia de alcoolzilnic de calorii este acoperit prin ingestia de alcool – – 1 g alcool 29 KJ – glucide – 17kj, proteine 17 kj, lipide 1 g alcool 29 KJ – glucide – 17kj, proteine 17 kj, lipide 37 kj37 kj););

- pierderea de albumină plasmatică în lichidul de ascită.- pierderea de albumină plasmatică în lichidul de ascită.

* Scăderea sintezei factorilor de coagulare* Scăderea sintezei factorilor de coagulare

Factorii coagularii precFactorii coagularii precum um ssi factorii inhibitori ai i factorii inhibitori ai coagulării coagulării ssi fibrinolizei sunt proteine sintetizate în i fibrinolizei sunt proteine sintetizate în ficat. ficat.

Factorii II, VII, IX Factorii II, VII, IX ssi X sunt dependeni X sunt dependentti de vitamina K. i de vitamina K. La nivel hepatic vitaminaLa nivel hepatic vitamina vitaminei K este transformată vitaminei K este transformată

din forma naftochinonică (inactivă) în din forma naftochinonică (inactivă) în epoxidul de epoxidul de vitamină Kvitamină K (forma activă), sub ac (forma activă), sub acttiunea iunea carboxilaz-carboxilaz-epoxidazeiepoxidazei de la nivelul microsomilor hepatocitari. de la nivelul microsomilor hepatocitari.

Rolul vitaminei K la nivelul ficatului este acela de Rolul vitaminei K la nivelul ficatului este acela de cofactor pentru carboxilarea enzimatică a factorilor cofactor pentru carboxilarea enzimatică a factorilor II, VII, IX, X. Acesti factori de coagulare, care II, VII, IX, X. Acesti factori de coagulare, care necesită necesită calciucalciu si si vitamina Kvitamina K pentru a deveni activi pentru a deveni activi biologic, prezintă o asemănare structurală. Ei contin biologic, prezintă o asemănare structurală. Ei contin spre capătul amino-terminal al moleculei spre capătul amino-terminal al moleculei resturi de resturi de acid glutamicacid glutamic (secventele de activare). (secventele de activare).

Vitamina K activează o carboxilază hepatică Vitamina K activează o carboxilază hepatică ((carboxilaza-vitamina K-dependentă)carboxilaza-vitamina K-dependentă) care realizează care realizează insertia unei insertia unei grupări carboxilgrupări carboxil suplimentare în suplimentare în pozitia pozitia gammagamma a fiecărui rest de acid glutamic. a fiecărui rest de acid glutamic. Resturile de acid glutamic sunt înlocuite de Resturile de acid glutamic sunt înlocuite de resturi resturi gamma-carboxiglutamicegamma-carboxiglutamice. Acestea leagă . Acestea leagă ioni de ioni de calciucalciu care, la rândul lor, fixează factorii de care, la rândul lor, fixează factorii de coagulare de suprafete fosfolipidice negative si, coagulare de suprafete fosfolipidice negative si, astfel, le conferă astfel, le conferă activitate proteazicăactivitate proteazică. .

La pacienLa pacienttiiii cu afec cu afecttiuni hepatice severe poate iuni hepatice severe poate apapareare un deficit de vitamina K, explicat prin: un deficit de vitamina K, explicat prin:

- malnutri- malnutrittie;ie;- administrarea de antibiotice cu spectru larg ce - administrarea de antibiotice cu spectru larg ce

determină distrugerea florei bacteriene intestinale determină distrugerea florei bacteriene intestinale (sursă endogenă de vitamina K);(sursă endogenă de vitamina K);

- malabsorbtie lipidică prin deficit de săruri biliare la - malabsorbtie lipidică prin deficit de săruri biliare la pacienti cu colestază.pacienti cu colestază.

In coagulopatiile prin deficit de vitamina K asociate cu In coagulopatiile prin deficit de vitamina K asociate cu functie hepatocitara sever afectata , administrarea de functie hepatocitara sever afectata , administrarea de vitamina K nu amelioreaza timpii de coagulare. vitamina K nu amelioreaza timpii de coagulare.

Factorii de coagulare dependenFactorii de coagulare dependentti de vitamina K au un i de vitamina K au un T1/2 mai mic decât cel al albuminei. De aceea, apariT1/2 mai mic decât cel al albuminei. De aceea, aparittia ia hipoalbuminemiei este, de obicei, precedată de hipoalbuminemiei este, de obicei, precedată de modificarea timpilor de coagularemodificarea timpilor de coagulare..

În ciroza hepatică însoÎn ciroza hepatică însottită de hipertensiune portală ită de hipertensiune portală ssi i hipersplenism, sindroamele hemoragice induse de hipersplenism, sindroamele hemoragice induse de coagulopatie sunt agravate de trombocitopenie.coagulopatie sunt agravate de trombocitopenie.

Lezarea hepatocelulară severă poate duce Lezarea hepatocelulară severă poate duce ssi la i la alterarea calitativa si cantitativa a alterarea calitativa si cantitativa a sintezei factorilor de sintezei factorilor de coagulare independencoagulare independentti de vitamina Ki de vitamina K..

Scăderea semnificativă a Scăderea semnificativă a fibrinogenuluifibrinogenului plasmatic (FI) plasmatic (FI) apare, de obicei, în cazul asocierii insuficienapare, de obicei, în cazul asocierii insuficienttei ei hepatocitare cu sindromul de coagulare intravasculară hepatocitare cu sindromul de coagulare intravasculară diseminatădiseminată, iar cresterea lui brusca si importanta poate , iar cresterea lui brusca si importanta poate sugera aparitia unui proces proliferativsugera aparitia unui proces proliferativ..

* Scăderea sintezei proteinelor de fază acută* Scăderea sintezei proteinelor de fază acută

Ficatul lezat poate produce cantităFicatul lezat poate produce cantitătti crescute de i crescute de proteine de fază acută atât ca răspuns la proteine de fază acută atât ca răspuns la lezarea lezarea hepatică de tip inflamatorhepatică de tip inflamator (hepatită activă), cât (hepatită activă), cât ssi în i în situasituattia unor asocieri cu ia unor asocieri cu afecafecttiuni sistemice diverseiuni sistemice diverse (boli maligne, artrita reumatoidă, infec(boli maligne, artrita reumatoidă, infecttii bacteriene, ii bacteriene, arsuri, înfarctul miocardic acut etc.). arsuri, înfarctul miocardic acut etc.).

Stimulii majori ai sintezei hepatice de factori de fază Stimulii majori ai sintezei hepatice de factori de fază acută sunt reprezentaacută sunt reprezentatti de i de citokine citokine (interleukinele 1 (interleukinele 1 ssi i 6).6).

În În afectarile severeafectarile severe, insuficien, insuficientta hepatocitară se a hepatocitară se caracterizează prin scăderea sintezei de proteine de caracterizează prin scăderea sintezei de proteine de fază acută, cu fază acută, cu scăderea intensităscăderea intensităttii răspunsului ii răspunsului inflamatorinflamator; ; sscăderea sintezei de căderea sintezei de transferinătransferină poate poate explica explica ssi aparii aparittia ia anemiei hipocrome microcitareanemiei hipocrome microcitare..

* Tulburările metabolismului glucidic* Tulburările metabolismului glucidic

InsuficienInsuficientta hepatocitară duce la o a hepatocitară duce la o utilizare utilizare scăzută a glucozeiscăzută a glucozei, explicată prin:, explicată prin:

- scăderea aportului hepatic de glucoză prin - scăderea aportului hepatic de glucoză prin vena portă;vena portă;

- scăderea pătrunderii glucozei în hepatocit;- scăderea pătrunderii glucozei în hepatocit; - scăderea capacită- scăderea capacităttii de metabolizare a ii de metabolizare a

glucozei.glucozei.

* Scăderea aportului hepatic de glucoză prin vena * Scăderea aportului hepatic de glucoză prin vena portăportă

scscaadd dimensiunildimensiunile e patului capilarpatului capilar hepatic, în hepatic, în condicondittiile dezorganizării arhitecturii normale a iile dezorganizării arhitecturii normale a structurii ficatului în boli hepatice cronicestructurii ficatului în boli hepatice cronice;;

aapariparittiia dea de ssunturi porto-caveunturi porto-cave - - permit trecerea permit trecerea glucozei (absorbită la nivel digestiv) din vena portă glucozei (absorbită la nivel digestiv) din vena portă direct în circuladirect în circulattia sistemică, cu ocolirea ficatului.ia sistemică, cu ocolirea ficatului.

* Scăderea pătrunderii glucozei în hepatocit* Scăderea pătrunderii glucozei în hepatocit

scscaade activitde activitatea atea glucokinazeiglucokinazei hepatocitare hepatocitare datorita: datorita:- - reduceriireducerii cantită cantităttii de glucozăii de glucoză/unitatea de volum /unitatea de volum

sanguin port, în condisanguin port, în condittiile scăderii aportului hepatic iile scăderii aportului hepatic de glucoză prin vena portă;de glucoză prin vena portă;

- - scăderscăderiiii cantită cantităttii de insulinăii de insulină fixată la nivel fixată la nivel hepatocitar, în condihepatocitar, în condittiile trecerii acesteia direct în iile trecerii acesteia direct în circulacirculattia sistemică prin ia sistemică prin ssunturile porto-cave. unturile porto-cave.

* Scăderea capacită* Scăderea capacităttii de metabolizare a glucozei ii de metabolizare a glucozei

secresecrettia ia crescuta crescuta de de glucagonglucagon si glucocorticoizi si glucocorticoizi stimuleazastimuleaza gluconeogenez gluconeogenezaa ssi glicogenolizi glicogenoliza sa si i inhibinhibaa glicolizglicolizaa..

Aceste modificări în metabolismul glucidic explică Aceste modificări în metabolismul glucidic explică faptul că insuficienfaptul că insuficientta hepatocitară se caracterizează a hepatocitară se caracterizează prin creprin cressterea nivelului plasmatic al glucozei terea nivelului plasmatic al glucozei (hiperglicemie),(hiperglicemie), cu excep cu excepttia stadiilor avansate ia stadiilor avansate (terminale) ale IH în care se constată hipoglicemie.(terminale) ale IH în care se constată hipoglicemie.

Hiperglicemia din insuficienHiperglicemia din insuficientta hepatocitară apare inia hepatocitară apare inittial ial postprandialpostprandial ssi este explicată prin crei este explicată prin cressterea secreterea secrettiei de iei de glucagon glucagon ssi scăderea fixării insulinei la nivel i scăderea fixării insulinei la nivel hepatocitarhepatocitar, cu , cu apariaparittia ia hiperinsulinismului secundarhiperinsulinismului secundar..

- Efectul favorabil al hiperinsulinismului secundar Efectul favorabil al hiperinsulinismului secundar este este crecressterea utilizării perifericeterea utilizării periferice (extrahepatice) a (extrahepatice) a glucozei, la nivelul glucozei, la nivelul ttesutului adipos esutului adipos ssi muscular, cu i muscular, cu menmenttinerea unor valori normale ale glicemiei în inerea unor valori normale ale glicemiei în perioadele interprandiale.perioadele interprandiale.

- Efectul defavorabil al hiperinsulinismului secundar Efectul defavorabil al hiperinsulinismului secundar este este scăderea sintezei receptorilorscăderea sintezei receptorilor specifici pentru specifici pentru insulină de la nivelul celulelor adipoase insulină de la nivelul celulelor adipoase ssi i musculare, cu instalarea fenomenului de musculare, cu instalarea fenomenului de insulinorezisteninsulinorezistenttăă..

Dacă producDacă producttia de glucoză este crescută, iar ia de glucoză este crescută, iar utilizarea ei periferică este scăzută, apare utilizarea ei periferică este scăzută, apare hiperglicemia permanentăhiperglicemia permanentă ce caracterizează ce caracterizează diabetul diabetul zaharat secundarzaharat secundar insuficien insuficienttei hepatocitare. ei hepatocitare.

La apariLa aparittia hiperglicemiei (caracteristică stadiilor ia hiperglicemiei (caracteristică stadiilor medii alemedii ale insuficieninsuficienttei hepatice) participă următoarele tulburări ei hepatice) participă următoarele tulburări fiziopatologice:fiziopatologice:

- - scăderea toleranscăderea toleranttei la glucozăei la glucoză - - crecresste rezistente rezistentata tisular tisularaa la la acacttiunea insulineiiunea insulinei (downregulation pe Rins) (downregulation pe Rins);;

- - intensificarea gluconeogenezeiintensificarea gluconeogenezei hepatice datorită hepatice datorită hipercorticismului hipercorticismului ssi în condii în condittiile în care scăderea iile în care scăderea utilizării hepatice a aminoacizilor în sinteza proteică utilizării hepatice a aminoacizilor în sinteza proteică favorizează utilizarea lor în producfavorizează utilizarea lor în producttia de glucoză;ia de glucoză;

- - distrugerea progresivă a hepatocitelordistrugerea progresivă a hepatocitelor determină, pe lângă determină, pe lângă scăderea depozitelor hepatice de glicogen, eliberarea unor scăderea depozitelor hepatice de glicogen, eliberarea unor cantităcantitătti importante de glucoză în plasmă;i importante de glucoză în plasmă;

- - stimularea glicogenolizeistimularea glicogenolizei hepatice prin hipercorticism hepatice prin hipercorticism ssi i prin exces de glucagon;prin exces de glucagon;

- scăderea capacită- scăderea capacităttii hepatocitelor de a depozita excesul de ii hepatocitelor de a depozita excesul de glucoză plasmatică glucoză plasmatică (scade glicogenogeneza);(scade glicogenogeneza);

- - tratamentele cortizonicetratamentele cortizonice (pentru reducerea procesului (pentru reducerea procesului inflamator cronic hepatic) sau cu inflamator cronic hepatic) sau cu diuretice tiazidicediuretice tiazidice (pentru reducerea ascitei (pentru reducerea ascitei ssi a edemelor sistemice) la i a edemelor sistemice) la pacienpacientti cu insuficientă hepatică au, printre alte efecte i cu insuficientă hepatică au, printre alte efecte secundare, efect hiperglicemiant.secundare, efect hiperglicemiant.

În stadiile terminale ale insuficienÎn stadiile terminale ale insuficienttei hepatocitare ei hepatocitare cronice apare cronice apare hipoglicemia,hipoglicemia, care poate fi explicată care poate fi explicată prin:prin:

- scăderea intensită- scăderea intensităttii procesului de gluconeogeneză, ii procesului de gluconeogeneză, datorită reducerii severe a mecanismelor de datorită reducerii severe a mecanismelor de dezaminare oxidativă a aminoacizilor;dezaminare oxidativă a aminoacizilor;

- scăderea rezervelor hepatice de glicogen, în condi- scăderea rezervelor hepatice de glicogen, în condittiile iile hiperhipercorticismuluicorticismului;;

- hiperinsulinismul secundar datorat existen- hiperinsulinismul secundar datorat existenttei ei ssunturilor unturilor porto-cave porto-cave ssi scăderii metabolizării insulinei la nivel i scăderii metabolizării insulinei la nivel hepatocitar;hepatocitar;

- scăderea aportului alimentar la pacien- scăderea aportului alimentar la pacientti în faze i în faze terminale ale insuficienterminale ale insuficienttei hepatice, cu greaei hepatice, cu greattă ă ssi i anorexie.anorexie.

Hipoglicemia caracteristică fazelor terminale ale Hipoglicemia caracteristică fazelor terminale ale insuficieninsuficienttei hepatocelulare cronice contribuieei hepatocelulare cronice contribuie la la agravarea disfunctiilor neuronale cu instalarea starii agravarea disfunctiilor neuronale cu instalarea starii de comade coma..

Tulburările metabolismului lipidicTulburările metabolismului lipidic

1.1. Acizii graAcizii grassi (AG) i (AG) ssi trigliceridele (TG)i trigliceridele (TG)

AG AG hepatici:hepatici:- provin din provin din ttesutul adiposesutul adipos, , dietădietă sau sunt sintetizati de novo sau sunt sintetizati de novo

intrahepatocitarintrahepatocitar- pot fi transformapot fi transformatti în TG, esterificai în TG, esterificatti cu colesterol, i cu colesterol,

introduintrodussi în structura fosfolipidelor sau oxidai în structura fosfolipidelor sau oxidatti la CO2 sau i la CO2 sau corpi cetonici.corpi cetonici.

crecressterea nivelului plasmatic al AGterea nivelului plasmatic al AG se datorează se datorează intensificării lipolizei periferice la nivelul intensificării lipolizei periferice la nivelul ttesutului adipos, esutului adipos, ca efect al hipercorticismului ca efect al hipercorticismului ssi al excesului de glucagon.i al excesului de glucagon.

TG sintetizate în ficat (TG endogene) sunt TG sintetizate în ficat (TG endogene) sunt transportate transportate plasmaticplasmatic sub formă de sub formă de lipoproteine (VLDL)lipoproteine (VLDL)..

Ficatul Ficatul reglregleeaazza nivelula nivelul plasmatic al complexelor plasmatic al complexelor lipoproteicelipoproteice atât atât prinprin sinteza, cât sinteza, cât ssii catabolism. catabolism.

Datorită scăderii sintezelor proteice la nivelul Datorită scăderii sintezelor proteice la nivelul ficatului, ficatului, scade sinteza de apoproteinescade sinteza de apoproteine ssi secundar, i secundar, ceacea de de lipoproteine lipoproteine în general. în general.

Scaderea sintezei de lipoproteine hepatice se Scaderea sintezei de lipoproteine hepatice se asociaza cu scaderea lipidelor circulante si asociaza cu scaderea lipidelor circulante si acumularea de lipide intrahepatocitar si aparitia acumularea de lipide intrahepatocitar si aparitia steatozei hepaticesteatozei hepatice, cu agravarea hepatocitolizei , cu agravarea hepatocitolizei datorita destabilizarii membranare hepatocitare.datorita destabilizarii membranare hepatocitare.

SSinteza VLDL inteza VLDL in fazele initiale ale IH in fazele initiale ale IH se intensifică se intensifică datorită hiperinsulinismului.datorită hiperinsulinismului.

VLDL transportă VLDL transportă in principal in principal trigliceridetrigliceride in nucleul in nucleul lipidic, generandlipidic, generand hipertrigliceridemihipertrigliceridemiee..

CreCressterea sintezei hepatice de TGterea sintezei hepatice de TG, in fazele initiale ale , in fazele initiale ale IHIH poate fi explicată prin: poate fi explicată prin:

- - aport hepatic crescut de AGaport hepatic crescut de AG secundar lipolizei secundar lipolizei perifericeperiferice;;

- intensificarea sintezei hepatice de AG;- intensificarea sintezei hepatice de AG;- scăderea β-oxidării mitocondriale a acizilor grasi;- scăderea β-oxidării mitocondriale a acizilor grasi;- cresterea nivelului de α-glicerofosfat, implicat în cresterea nivelului de α-glicerofosfat, implicat în

esterificarea acizilor grasi, cu formare de trigliceride esterificarea acizilor grasi, cu formare de trigliceride (în conditiile excesului de etanol). (în conditiile excesului de etanol).

AlcoolulAlcoolul este agentul cel mai frecvent incriminat în este agentul cel mai frecvent incriminat în aparitia steatozei hepaticeaparitia steatozei hepatice (la consum de peste (la consum de peste 60g/zi)60g/zi), desi mecanismele intime prin care acesta , desi mecanismele intime prin care acesta determină cresterea trigliceridelor hepatice sunt determină cresterea trigliceridelor hepatice sunt incomplet cunoscuteincomplet cunoscute – vasodilatatie, alterarea – vasodilatatie, alterarea permeabilitatii membranelor hepatocitare, permeabilitatii membranelor hepatocitare, cresterea nivelului de glicerol 3 fosfat, etccresterea nivelului de glicerol 3 fosfat, etc..

2.2. Colesterolul Colesterolul

Sinteza colesterolului este reglată prin numeroase Sinteza colesterolului este reglată prin numeroase mecanisme, în care un rol important îl are enzima de mecanisme, în care un rol important îl are enzima de limitare a ratei de sinteză, 3-hidroxi-3-metilglutaril limitare a ratei de sinteză, 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A-reductaza (coenzima A-reductaza (HMG-CoA-reductazaHMG-CoA-reductaza). Plasma ). Plasma si ficatul contin si enzima implicată în esterificarea si ficatul contin si enzima implicată în esterificarea colesterolului, lecitin-colesterol acil-transferază colesterolului, lecitin-colesterol acil-transferază ((LCATLCAT).).

Colesterolul plasmatic poate fi liber sau combinat cu Colesterolul plasmatic poate fi liber sau combinat cu acizi grasi, sub formă de esteri de colesterol, ambele acizi grasi, sub formă de esteri de colesterol, ambele forme fiind prezente în special în structura forme fiind prezente în special în structura β-β-lipoproteinelor (LDL).lipoproteinelor (LDL).

Leziunile hepatice severe se caracterizează prin Leziunile hepatice severe se caracterizează prin scăderea colesterolului plasmatic totalscăderea colesterolului plasmatic total, atât a fractiunii , atât a fractiunii libere, cât si a colesterolului esterificat, datorită:libere, cât si a colesterolului esterificat, datorită:

- scăderii sintezei hepatice de colesterol si esteri de - scăderii sintezei hepatice de colesterol si esteri de colesterol;colesterol;

- scăderii sintezei de apoproteine.- scăderii sintezei de apoproteine.

Scăderea sintezei hepatice de HDLScăderea sintezei hepatice de HDL determina determina reducereareducerea procesului de maturare a VLDL, cu scăderea procesului de maturare a VLDL, cu scăderea cantitătii de LDL care provine din metabolizarea VLDL.cantitătii de LDL care provine din metabolizarea VLDL.

SScăderea nivelului plasmatic al LDLcăderea nivelului plasmatic al LDL, va determina , va determina cresterea productiei extrahepatice de colesterolcresterea productiei extrahepatice de colesterol, care, care alături de scăderea nivelului plasmatic al HDL, duc la alături de scăderea nivelului plasmatic al HDL, duc la aparitia unui aparitia unui risc crescut de ateroscleroză. risc crescut de ateroscleroză.

Scăderea nivelului plasmatic al colesterolului poate Scăderea nivelului plasmatic al colesterolului poate explica aparitia unor modificări importante în structura explica aparitia unor modificări importante în structura membranelor eritrocitare, cu alterarea morfologiei membranelor eritrocitare, cu alterarea morfologiei (celule în formă de “pinten”(celule în formă de “pinten” - acantocite - acantocite), la pacienti cu ), la pacienti cu boală hepatică avansată. boală hepatică avansată.

În afectiuni hepatice însotite de În afectiuni hepatice însotite de colestazăcolestază (ciroza biliara (ciroza biliara primitiva) primitiva) există tulburări importante ale metabolismului există tulburări importante ale metabolismului lipoproteinelor:lipoproteinelor:

- cresterea colesterolului liber si a LDL;- cresterea colesterolului liber si a LDL;- scăderea HDL;- scăderea HDL;- aparitia lipoproteinei X (contine colesterol liber- aparitia lipoproteinei X (contine colesterol liber 22% 22% si si

fosfolipidefosfolipide 66% 66%).).Lipoproteina XLipoproteina X apare si în alte situatii patologice apare si în alte situatii patologice

caracterizate prin cresterea colesterolului liber si a caracterizate prin cresterea colesterolului liber si a fosfolipidelor, cum este fosfolipidelor, cum este deficitul de LCATdeficitul de LCAT. Acest deficit . Acest deficit poate fi poate fi congenitalcongenital sau sau dobânditdobândit (în insuficienta (în insuficienta hepatică).hepatică).

In fazele avansate ale IH lipidele si lipoproteinele sunt In fazele avansate ale IH lipidele si lipoproteinele sunt reduse prin:reduse prin:

- lipoliza cu epuizarea grasimilor de depozitlipoliza cu epuizarea grasimilor de depozit- reducerea absorbtiei intestinale – secundar stazei reducerea absorbtiei intestinale – secundar stazei

portale si reducerii excretiei de lichid biliar – pierderi portale si reducerii excretiei de lichid biliar – pierderi prin scaun (steatoree)prin scaun (steatoree)

* Tulburările echilibrului * Tulburările echilibrului acido-bazicacido-bazic

Alcaloza metabolicăAlcaloza metabolică apare în contextul apare în contextul hiperaldosteronismului secundarhiperaldosteronismului secundar din IHC, ce din IHC, ce stimulează la nivelul tubilor renali contorti si distali stimulează la nivelul tubilor renali contorti si distali reabsorbtia de sodiu si bicarbonat, la schimb cu reabsorbtia de sodiu si bicarbonat, la schimb cu eliminarea ionilor de hidrogen (alcaloză metabolică) eliminarea ionilor de hidrogen (alcaloză metabolică) si potasiu (hipopotasemie).si potasiu (hipopotasemie).

Hipopotasemia accentuează alcaloza metabolică prin Hipopotasemia accentuează alcaloza metabolică prin activactivareaarea sistemelor tampon celulare (K iese din sistemelor tampon celulare (K iese din celule, la schimb cu H). celule, la schimb cu H).

Alcaloza respiratorieAlcaloza respiratorie din IHC este caracterizată prin din IHC este caracterizată prin scăderea concentratiei plasmatice a acidului carbonic scăderea concentratiei plasmatice a acidului carbonic si se produce prin si se produce prin hiperventilatiehiperventilatie. Reducerea . Reducerea amplitudinii miscărilor respiratorii (disfunctie amplitudinii miscărilor respiratorii (disfunctie ventilatorie de tip restrictiv), datorită ascitei si ventilatorie de tip restrictiv), datorită ascitei si revărsatelor pleurale, determină revărsatelor pleurale, determină stimularea hipoxică stimularea hipoxică a centrilor respiratoria centrilor respiratori. .

AAcidoză mixtăcidoză mixtă (respiratorie si metabolică) (respiratorie si metabolică) – in formele severe de IH – in formele severe de IH prin:prin:

- - hipoventilatie alveolară generalizatăhipoventilatie alveolară generalizată (cu acidoză respiratorie), datorită (cu acidoză respiratorie), datorită deprimării activitătii centrului respirator prin intoxicatia amoniacală deprimării activitătii centrului respirator prin intoxicatia amoniacală a sistemului nervos central;a sistemului nervos central;

- - acumulare de acid lacticacumulare de acid lactic (acidoză metabolică), datorită scăderii (acidoză metabolică), datorită scăderii utilizării lactatului în gluconeogeneză (scăderea masei de hepatocite utilizării lactatului în gluconeogeneză (scăderea masei de hepatocite functionale si hipoxia hepatică indusă de afectarea circulatiei functionale si hipoxia hepatică indusă de afectarea circulatiei intrahepatice);intrahepatice);

- instalarea - instalarea sindromului hepatorenalsindromului hepatorenal cucu scăderea secretiei tubulare a H, scăderea secretiei tubulare a H, a amoniogenezei renale, precum si a reabsorbtiei renale a a amoniogenezei renale, precum si a reabsorbtiei renale a bicarbonatului (cu acidoză metabolică);bicarbonatului (cu acidoză metabolică);

- - cresterea productiei de corpi cetonicicresterea productiei de corpi cetonici datorită excesului de AGL datorită excesului de AGL rezultati din intensificarea lipolizei periferice. Din β-oxidarea AGL rezultati din intensificarea lipolizei periferice. Din β-oxidarea AGL rezultă cantităti mari de acetil-CoA, care, în conditii de hipoxie rezultă cantităti mari de acetil-CoA, care, în conditii de hipoxie hepatică, nu poate fi folosită în ciclul Krebs; în aceste conditii, hepatică, nu poate fi folosită în ciclul Krebs; în aceste conditii, predomină calea cetogenezei. predomină calea cetogenezei.

EEfecte nefavorabile:fecte nefavorabile:- scade tonusul vascular;- scade tonusul vascular;- deprimă contractilitatea miocardică;- deprimă contractilitatea miocardică;- favorizează aparitia hiperpotasemiei (prin activitatea sistemelor - favorizează aparitia hiperpotasemiei (prin activitatea sistemelor

tampon celulare);tampon celulare);- inhibă sisteme enzimatice, inclusiv neuronale (rol în aparitia - inhibă sisteme enzimatice, inclusiv neuronale (rol în aparitia

encefalopatiei).encefalopatiei).

* Tulburările echilibrului * Tulburările echilibrului hidroelectrolitichidroelectrolitic HHiperhidratare normotonăiperhidratare normotonă - r - retentia renală de apă si etentia renală de apă si

sodiu în proportii echivalente sodiu în proportii echivalente datoritadatorita hiperaldosteronismului secundarhiperaldosteronismului secundar si si excesului de ADHexcesului de ADH (insuficientă catabolizare prin insuficientă (insuficientă catabolizare prin insuficientă hepatocelulară).hepatocelulară).

Hiperhidratarea extracelulară normotonă favorizează Hiperhidratarea extracelulară normotonă favorizează aparitia aparitia edemeloredemelor si si asciteiascitei, prin cresterea presiunii , prin cresterea presiunii hidrostatice în capilare.hidrostatice în capilare.

Scaderea sintezei proteice in IH avansate cu scaderea Scaderea sintezei proteice in IH avansate cu scaderea presiunii coloidosmotice accentueaza migrarea apei in presiunii coloidosmotice accentueaza migrarea apei in intersitiu cu aparitia edemelor si asciteiintersitiu cu aparitia edemelor si ascitei

Datorită edemelor, ascitei si stazei sangvine portale, Datorită edemelor, ascitei si stazei sangvine portale, volumul sanguin circulator eficace (VSCE) este redusvolumul sanguin circulator eficace (VSCE) este redus, , chiar în conditiile cresterii cantitătii totale de apă din chiar în conditiile cresterii cantitătii totale de apă din organism prin retentie renală hidrosalină importantă.organism prin retentie renală hidrosalină importantă.

Scăderea VSCE determină reflex (prin stimularea Scăderea VSCE determină reflex (prin stimularea voloreceptorilor sinocarotidieni) voloreceptorilor sinocarotidieni) stimulare stimulare simpatoadrenergicăsimpatoadrenergică dar si o dar si o stimulare directă a stimulare directă a secretiei de reninăsecretiei de renină. Secretia de renină este stimulată si . Secretia de renină este stimulată si de scăderea fluxului sanguin renal (prin de scăderea fluxului sanguin renal (prin vasoconstrictie adrenergică si prin reducerea VSCE). vasoconstrictie adrenergică si prin reducerea VSCE). Intensificarea activitătii sistemului renină-Intensificarea activitătii sistemului renină-angiotensină-aldosteron contribuie la angiotensină-aldosteron contribuie la întretinerea si întretinerea si agravarea edemelor si asciteiagravarea edemelor si ascitei..

Cantitatea totală a sodiului din organism poate fi Cantitatea totală a sodiului din organism poate fi crescută (crescută (hipernatremiehipernatremie), prin hiperaldosteronism ), prin hiperaldosteronism secundar. Uneori, poate apărea secundar. Uneori, poate apărea hiponatremiahiponatremia prin: prin:

- regim hiposodat;- regim hiposodat;- tratament intensiv cu diuretice la pacienti cu edeme si - tratament intensiv cu diuretice la pacienti cu edeme si

ascită;ascită;- aport crescut (oral sau parenteral) de lichide hipotone - aport crescut (oral sau parenteral) de lichide hipotone

(cu hiponatremie relativă, prin efect dilutional)(cu hiponatremie relativă, prin efect dilutional) si si secundar secundar hiperhidratare hiperhidratare intraintracelulară (celulară (hiperhidratare hiperhidratare globalăglobală). ).

Hiperaldosteronism secundar

Retentie renala de Na si H2O

Edeme + Ascita

Hipoproteinemie

Presiune coloidosmotica redusa

Insuficienta hepatica

Presiune hidrostatica crescuta

Reducerea VSCEHipoperfuzie

În functie de stadiul evolutiv al IH, În functie de stadiul evolutiv al IH, potasemia poate fi potasemia poate fi scăzută, normală sau crescută.scăzută, normală sau crescută.

HipopotasemiaHipopotasemia apare inapare in::

- alcaloz- alcalozaa metabolice severe; metabolice severe;

- - hhiperaldosteronismuliperaldosteronismul secundar; secundar;

- administrare de diuretice- administrare de diuretice,, pierderi digestive, la pacienti cu pierderi digestive, la pacienti cu sindroame diareice;sindroame diareice;

- - sscădercăderea ea absorbtiei intestinale a K, datorită stazei în teritoriul absorbtiei intestinale a K, datorită stazei în teritoriul portalportal;;

- - crestercrestereaea utilizării celulare a K în conditiile unui regim alimentar utilizării celulare a K în conditiile unui regim alimentar hiperglucidic (metabolizarea intracelulară a glucozei creste fixarea hiperglucidic (metabolizarea intracelulară a glucozei creste fixarea K).K).

Hipopotasemia implică următoarele riscuri:Hipopotasemia implică următoarele riscuri:

- cresterea excretiei renale de H duce la cresterea sintezei de NH3 la - cresterea excretiei renale de H duce la cresterea sintezei de NH3 la nivelul nefrocitelor terminale; nivelul nefrocitelor terminale; cucu riscul retrodifuziunii NH3 riscul retrodifuziunii NH3 sisi aparitia aparitia encefalopatiei hepaticeencefalopatiei hepatice;;

- modificări structurale la nivelul nefrocitelor distale (- modificări structurale la nivelul nefrocitelor distale (nefropatia nefropatia kaliopenicăkaliopenică) ce duc la scăderea capacitătii de concentrare a urinei, ) ce duc la scăderea capacitătii de concentrare a urinei, cu poliurie si accentuarea dezechilibrului hidroelectrolitic.cu poliurie si accentuarea dezechilibrului hidroelectrolitic.

HiperpotasemiaHiperpotasemia apărută în stadii avansate ale IH apărută în stadii avansate ale IH poate fi explicată prin:poate fi explicată prin:

- - iesirea K din celuleiesirea K din celule, la schimb cu ionii de H, în , la schimb cu ionii de H, în conditii de acidoză metabolică;conditii de acidoză metabolică;

- - hipercatabolismul proteichipercatabolismul proteic (fenomen accentuat si de (fenomen accentuat si de dieta hipoproteică) determină eliberarea K din dieta hipoproteică) determină eliberarea K din compozitia proteinelor intracelulare si migrarea lui compozitia proteinelor intracelulare si migrarea lui extracelulară, pe baza gradientului de concentratie;extracelulară, pe baza gradientului de concentratie;

- - scăderea eliminărilor renalescăderea eliminărilor renale de K datorită de K datorită insuficientei renale functionale ce complică IH insuficientei renale functionale ce complică IH (sindromul hepato-renal). (sindromul hepato-renal).

* Deficitul vitaminic* Deficitul vitaminicÎn IH apare relativ frecvent În IH apare relativ frecvent scăderea nivelului plasmatic al scăderea nivelului plasmatic al

vitaminelor liposolubilevitaminelor liposolubile si si hidrosolubilehidrosolubile

Deficitul vitaminelor liposolubile (A, D, E, K) Deficitul vitaminelor liposolubile (A, D, E, K) - - se datorează scăderii se datorează scăderii absorbtiei intestinale a lipidelor, secundară stazei portaleabsorbtiei intestinale a lipidelor, secundară stazei portale si si reducerii excretiei biliarereducerii excretiei biliare. .

Deficitul vitaminelor hidrosolubileDeficitul vitaminelor hidrosolubile (B1, B2, B6, B12) se datorează:(B1, B2, B6, B12) se datorează:- scăderii absorbtiei intestinale (secundară stazei portale);- scăderii absorbtiei intestinale (secundară stazei portale);- reducerii masei de hepatocite, cu reducerea depozitelor hepatice reducerii masei de hepatocite, cu reducerea depozitelor hepatice

(B2, B6, B12, acid folic) si deficit de activare (B6, D, K).(B2, B6, B12, acid folic) si deficit de activare (B6, D, K).

Deficitul vitaminic determină manifestări frecvent întâlnite la Deficitul vitaminic determină manifestări frecvent întâlnite la pacienti cu IH:pacienti cu IH:

- - uscăciunea tegumentelor si mucoaseloruscăciunea tegumentelor si mucoaselor prin deficit de vitamina A; prin deficit de vitamina A;- - manifestări hemoragicemanifestări hemoragice prin deficit de vitamina K; prin deficit de vitamina K;- - anemie macrocitară / megaloblasticăanemie macrocitară / megaloblastică prin deficit de vitamina B12 si prin deficit de vitamina B12 si

acid folic;acid folic;- - osteoporozăosteoporoză/osteopenie/osteopenie prin deficit de vitamina D. prin deficit de vitamina D.

II. Tulburările endocrineII. Tulburările endocrine La nivelul ficatului are loc inactivarea unor La nivelul ficatului are loc inactivarea unor

hormoni, astfel încât, insuficienta hepatocitară hormoni, astfel încât, insuficienta hepatocitară cronică se caracterizează prin aparitia unor cronică se caracterizează prin aparitia unor disfunctii hormonale. disfunctii hormonale.

1. Scăderea inactivării hepatice a aldosteronului1. Scăderea inactivării hepatice a aldosteronului Hiperaldosteronismul secundarHiperaldosteronismul secundar ce apare la ce apare la

pacienti cu afectiuni hepatice cronice poate fi pacienti cu afectiuni hepatice cronice poate fi explicat prin:explicat prin:

- - scăderea inactivăriiscăderea inactivării aldosteronului la nivel aldosteronului la nivel hepatocitar;hepatocitar;

- - activarea sistemului renină-angiotensină-aldosteronactivarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron datorită scăderii fluxului sangvin renal la pacienti datorită scăderii fluxului sangvin renal la pacienti cu ciroză hepatică si hipertensiune portală.cu ciroză hepatică si hipertensiune portală.

- hhipertensiunea portală determină scăderea întoarcerii ipertensiunea portală determină scăderea întoarcerii venoase la nivelul cordului drept si scăderea debitului venoase la nivelul cordului drept si scăderea debitului cardiac. cardiac.

- eedemeledemele, ascita, ascita determină scăderea VSCE. determină scăderea VSCE.

- debitdebitulul cardiac redus si VSCE redus cardiac redus si VSCE redus determina determina activarea activarea sistemului simpatoadrenergic sistemului simpatoadrenergic cu cu vasoconstrictie vasoconstrictie periferică si redistribuirea circulatiei sanguine spre periferică si redistribuirea circulatiei sanguine spre organele vitale. organele vitale.

- ccentralizarea circulatiei duce la vasoconstrictie renală, cu entralizarea circulatiei duce la vasoconstrictie renală, cu scăderea fluxului sangscăderea fluxului sangvvin renal si posibilitatea aparitiei in renal si posibilitatea aparitiei sindromului hepato-renal. sindromului hepato-renal.

Hiperaldosteronismul determină tulburări Hiperaldosteronismul determină tulburări hidroelectrolitice, cu hidroelectrolitice, cu retentie hidrosalinăretentie hidrosalină (edeme (edeme sistemice si ascită), cresterea eliminării renale de K si sistemice si ascită), cresterea eliminării renale de K si hipopotasemiehipopotasemie, precum si secretie tubulară crescută de , precum si secretie tubulară crescută de ioni de H ioni de H (cu cresterea sintezei de NH3) (cu cresterea sintezei de NH3) si si alcaloză alcaloză metabolicămetabolică..

2. Scăderea inactivării hepatice a cortizolului 2. Scăderea inactivării hepatice a cortizolului

scăderea catabolizăriiscăderea catabolizării hepatice si hepatice si tratamentetratamentelele prelungite cu corticoiziprelungite cu corticoizi determina cresterea nivelului determina cresterea nivelului plasmatic al acestoraplasmatic al acestora..

Hipercorticismul se manifestă rar clinicHipercorticismul se manifestă rar clinic, cel mai , cel mai frecvent apar frecvent apar tulburăritulburărilele metabolice metabolice caracteristice caracteristice excesului de glucocorticoizi: stimularea lipolizei excesului de glucocorticoizi: stimularea lipolizei periferice si a catabolismului proteic, stimularea periferice si a catabolismului proteic, stimularea glicogenolizei si gluconeogenezei hepatice.glicogenolizei si gluconeogenezei hepatice.

Scăderea inactivării hepatice a cortizolului, cu Scăderea inactivării hepatice a cortizolului, cu aparitia hipercortizolemiei, determină în timp aparitia hipercortizolemiei, determină în timp scăderea sintezei de ACTHscăderea sintezei de ACTH la nivelul hipofizei. la nivelul hipofizei. Stimularea redusă a corticosuprarenalei duce la Stimularea redusă a corticosuprarenalei duce la atrofia zonei fasciculate, cu scăderea secretiei de atrofia zonei fasciculate, cu scăderea secretiei de cortizol si hipocortizolemiecortizol si hipocortizolemie in fazele tardive in fazele tardive ((insuficientă corticosuprarenalăinsuficientă corticosuprarenală). ).

3. Scăderea inactivării hormonilor sexuali3. Scăderea inactivării hormonilor sexuali

scade catabolizarea hepatică a androgenilor si scade catabolizarea hepatică a androgenilor si estrogenilor. estrogenilor. TestosteronulTestosteronul nu se acumulează, el fiind nu se acumulează, el fiind transformat în transformat în estradiolestradiol la nivelul tesuturilor la nivelul tesuturilor periferice (în special tesuturile muscular si adipos) si periferice (în special tesuturile muscular si adipos) si la nivelul corticosuprarenalei. la nivelul corticosuprarenalei.

Deficitul de catabolizare hepatică a hormonilor Deficitul de catabolizare hepatică a hormonilor sexuali determină acumulare plasmatică de sexuali determină acumulare plasmatică de estrogeni, la ambele sexe. estrogeni, la ambele sexe. Hiperestrogenismul Hiperestrogenismul apare apare si datorită scăderii eliminării biliare a estrogenilor si datorită scăderii eliminării biliare a estrogenilor (explicată prin colestaza apărută în insuficienta (explicată prin colestaza apărută în insuficienta hepatică).hepatică).

Testosteronul este metabolizat la 17-OH-steroizi, Testosteronul este metabolizat la 17-OH-steroizi, excretati prin urină sub formă de produsi sulfatati excretati prin urină sub formă de produsi sulfatati conjugati. Estrogenii (estradiolul) sunt transformati conjugati. Estrogenii (estradiolul) sunt transformati în în estriolestriol si si estronăestronă si apoi conjugati cu acid si apoi conjugati cu acid glucuronic sau sulfat.glucuronic sau sulfat.

La pacienti cu insuficientă hepatocitară, tulburările La pacienti cu insuficientă hepatocitară, tulburările metabolismului estrogenilor si a testosteronului metabolismului estrogenilor si a testosteronului determinadetermina::

- aparitia de - aparitia de stelute vascularestelute vasculare;;- - pierderea pilozitătiipierderea pilozitătii axilare si pubiene; axilare si pubiene;- - eritemul palmo-plantareritemul palmo-plantar;;- scăderea libidoului;- scăderea libidoului;- - hipotensiunehipotensiune (prin efect vasodilatator al estrogenilor, cu (prin efect vasodilatator al estrogenilor, cu

reducerea rezistentei vasculare periferice) si reducerea rezistentei vasculare periferice) si tahicardietahicardie reflexă, cu cresterea debitului sistolic si a vitezei de circulatie reflexă, cu cresterea debitului sistolic si a vitezei de circulatie a sângelui (a sângelui (sindrom circulator hiperkineticsindrom circulator hiperkinetic explicat si prin explicat si prin existenta sunturilor porto-cave);existenta sunturilor porto-cave);

LaLa femei cu insuficientă hepatocitară si hiperestrogenism pot femei cu insuficientă hepatocitară si hiperestrogenism pot apapareare tulburări ale ciclului menstrualtulburări ale ciclului menstrual, iar la bărbati pot ap, iar la bărbati pot apareare ginecomastieginecomastie, , impotentăimpotentă, atrofia testiculară, atrofia testiculară..

La pacienti cu ciroză alcoolică si hipertensiune portală, suntarea La pacienti cu ciroză alcoolică si hipertensiune portală, suntarea porto-sistemică a testosteronului si androstendionei poate porto-sistemică a testosteronului si androstendionei poate explica aparitia ginecomastiei, prin transformarea periferică a explica aparitia ginecomastiei, prin transformarea periferică a acestor substante în estradiol si estronă. acestor substante în estradiol si estronă.

În consumul cronic de alcool, efectul de “feminizare” poate fi În consumul cronic de alcool, efectul de “feminizare” poate fi explicat si prin efectele toxice directe ale alcoolului asupra explicat si prin efectele toxice directe ale alcoolului asupra axei gonado-pituitaro-hipotalamice, cu reducerea globală a axei gonado-pituitaro-hipotalamice, cu reducerea globală a testosteronului seric. testosteronului seric.

4. Excesul de glucagon si insulină4. Excesul de glucagon si insulină

stimularea adrenergică îndelungată (apărută reflex ca stimularea adrenergică îndelungată (apărută reflex ca urmare a tendintei de scădere a VSCE) a urmare a tendintei de scădere a VSCE) a celulelor α-celulelor α-pancreaticepancreatice determină aparitia unui exces plasmatic de determină aparitia unui exces plasmatic de glucagon. glucagon. HiperglucagonemiaHiperglucagonemia duce la stimularea duce la stimularea lipolizei periferice, la hipercatabolism proteic, precum lipolizei periferice, la hipercatabolism proteic, precum si la intensificarea glicogenolizei si neoglucogenezei si la intensificarea glicogenolizei si neoglucogenezei (hiperglicemia din fazele initiale ale insuficientei (hiperglicemia din fazele initiale ale insuficientei hepatocitare cronice).hepatocitare cronice).

Hiperglicemia caracteristică fazelor initiale ale Hiperglicemia caracteristică fazelor initiale ale insuficientei hepatocitare cronice explică stimularea insuficientei hepatocitare cronice explică stimularea celulelor β-pancreatice, cu aparitia celulelor β-pancreatice, cu aparitia hiperinsulinemieihiperinsulinemiei. . Datorită unui nivel plasmatic crescut al hormonilor cu Datorită unui nivel plasmatic crescut al hormonilor cu efect antagonist insulinei (glucocorticoizi, cortizol etc.), efect antagonist insulinei (glucocorticoizi, cortizol etc.), apare o apare o rezistentă tisulară crescută la actiunea rezistentă tisulară crescută la actiunea insulinei, chiar în conditiile unui exces de insulină insulinei, chiar în conditiile unui exces de insulină plasmatică.plasmatică.

III. Sindromul hemoragicIII. Sindromul hemoragicMecanismele fiziopatologice implicate în tulburarea Mecanismele fiziopatologice implicate în tulburarea

hemostazei si fibrinolizeihemostazei si fibrinolizei

* Scăderea capacitătii de sinteză proteică* Scăderea capacitătii de sinteză proteică la nivelul la nivelul ficatului determină scăderea sintezei factorilor ficatului determină scăderea sintezei factorilor plasmatici ai coagulării vitamina K-dependenti (II, plasmatici ai coagulării vitamina K-dependenti (II, VII, IX, X) si vitaminVII, IX, X) si vitaminoo K-independenti (I, K-independenti (I, V, V, XII).XII).

* Deficitul de vitamina K* Deficitul de vitamina K * Trombocitopenia* Trombocitopenia apare ca efect al splenomegaliei si apare ca efect al splenomegaliei si

hipersplenismului, în conditiile hipertensiunii portale. hipersplenismului, în conditiile hipertensiunii portale.

* Hiperfibrinoliza primară* Hiperfibrinoliza primară secundar scaderii ratei desecundar scaderii ratei de metabolizare hepatică a activatorilor tisulari ai metabolizare hepatică a activatorilor tisulari ai plasminogenului si scăderii capacitătii de sinteză a plasminogenului si scăderii capacitătii de sinteză a inactivatorilor fibrinolizei (α1-antitripsina, α2-inactivatorilor fibrinolizei (α1-antitripsina, α2-antiplasmina, α2-macroglobulina).antiplasmina, α2-macroglobulina).

Excesul de plasmină are efect litic asupra unor factori Excesul de plasmină are efect litic asupra unor factori plasmatici ai coagulării (I, II, V, VIII), cu agravarea plasmatici ai coagulării (I, II, V, VIII), cu agravarea coagulopatiei, iar produsii de degradare a fibrinei coagulopatiei, iar produsii de degradare a fibrinei (fibrinopeptizii) inhibă trombina, cu afectarea (fibrinopeptizii) inhibă trombina, cu afectarea suplimentară a procesului de coagulare.suplimentară a procesului de coagulare.

* Hiperfibrinoliza secundară* Hiperfibrinoliza secundară sau sau coagularea coagularea intravasculară diseminatăintravasculară diseminată (CID) (CID) -- hiperactivarea hiperactivarea procesului de coagulare (cu caracter sistemic) ca procesului de coagulare (cu caracter sistemic) ca urmare a leziunilor endoteliale întinseurmare a leziunilor endoteliale întinse secundar secundar agresiunii agresiunii endotoxinelor bacterieneendotoxinelor bacteriene intestinale în intestinale în exces (datorită sunturilor porto-cave si scăderii exces (datorită sunturilor porto-cave si scăderii functiei antitoxice a ficatului).functiei antitoxice a ficatului).

Hiperactivarea procesului de coagulare apare si ca urmare a Hiperactivarea procesului de coagulare apare si ca urmare a deficitului de sinteză a anticoagulantilor proteici naturali deficitului de sinteză a anticoagulantilor proteici naturali (antitrombina III, proteina C, proteina S). (antitrombina III, proteina C, proteina S).

Aparitia leziunilor endoteliale întinse duce la stimularea Aparitia leziunilor endoteliale întinse duce la stimularea fenomenului de aderare trombocitară, cu aparitia fenomenului de aderare trombocitară, cu aparitia trombocitopeniei (explicată si prin splenomegalia si trombocitopeniei (explicată si prin splenomegalia si hipersplenismul secundare HTP).hipersplenismul secundare HTP).

Scăderea nivelului plasmatic al factorilor coagulării, datorită Scăderea nivelului plasmatic al factorilor coagulării, datorită consumului exagerat de factori (coagulopatie de consum), în consumului exagerat de factori (coagulopatie de consum), în conditiile unui ficat insuficient, duce la aparitia sângerărilor conditiile unui ficat insuficient, duce la aparitia sângerărilor (agravate de trombocitopenie si hiperfibrinoliză).(agravate de trombocitopenie si hiperfibrinoliză).

În CID, hiperfibrinoliza secundară este declansată de eliberarea În CID, hiperfibrinoliza secundară este declansată de eliberarea din leziunile endoteliale a unor cantităti mari de activator din leziunile endoteliale a unor cantităti mari de activator tisular al plasminogenului.tisular al plasminogenului.

* Ruperea varicelor esofagiene* Ruperea varicelor esofagiene si/sau gastrice apare ca si/sau gastrice apare ca urmare a cresterii suplimentare a presiunii în vena urmare a cresterii suplimentare a presiunii în vena portă, după o masă bogată sau după un efort fizic. portă, după o masă bogată sau după un efort fizic.

- h- hemoragia digestivă superioară se poate complica emoragia digestivă superioară se poate complica prinprin soc hipovolemic sau poate precipita instalarea soc hipovolemic sau poate precipita instalarea encefalopatiei portale. encefalopatiei portale.

IV. Deficitul functiei de IV. Deficitul functiei de detoxifiere detoxifiere

Functia antitoxică a ficatului este asigurată de hepatocite, Functia antitoxică a ficatului este asigurată de hepatocite, macrofage si celule Kupmacrofage si celule Kupfffer. fer.

La pacienti cu insuficientă hepatocitară cronică pot apLa pacienti cu insuficientă hepatocitară cronică pot apareare tulburări în functia de detoxifiere, explicate prin:tulburări în functia de detoxifiere, explicate prin:

- reducerea numărului de hepatocite functionale;- reducerea numărului de hepatocite functionale;- scăderea capacitătii de detoxifiere a hepatocitelor restante;- scăderea capacitătii de detoxifiere a hepatocitelor restante;- aparitia sunturilor portocave functionale;- aparitia sunturilor portocave functionale;- hipoalbuminemia care permite medicamentelor (legate în - hipoalbuminemia care permite medicamentelor (legate în

mod normal de albumine) să fie prezente în concentratii mod normal de albumine) să fie prezente în concentratii crescute, sub formă nelegată, în plasmă si intracelular, cu crescute, sub formă nelegată, în plasmă si intracelular, cu posibilitatea cresterii activitătii farmacologice a acestora;posibilitatea cresterii activitătii farmacologice a acestora;

- hemodinamica intrahepatică alterată (prin modificarea - hemodinamica intrahepatică alterată (prin modificarea arhitecturii normale a ficatului) care duce la scăderea arhitecturii normale a ficatului) care duce la scăderea clearanceclearance-ului hepatic pentru diferite substante.-ului hepatic pentru diferite substante.

Sediul majoritătii proceselor de detoxifiere este Sediul majoritătii proceselor de detoxifiere este reprezentat de reprezentat de reticulul endoplasmicreticulul endoplasmic hepatocitar hepatocitar, , în în special prin reactii de special prin reactii de oxidare oxidare si si glucuronoconjugareglucuronoconjugare. În insuficienta hepatică sunt . În insuficienta hepatică sunt afectate ambele procese, consecintele fiind afectate ambele procese, consecintele fiind tulburarea metabolizării tulburarea metabolizării de de medicamente, compusi medicamente, compusi toxici (fenoli, indoli, scatoli, aminoacizi aromatici, toxici (fenoli, indoli, scatoli, aminoacizi aromatici, amoniac),amoniac), hormoni. hormoni.

sunturile porto-cave permit ocolirea macrofagelor sunturile porto-cave permit ocolirea macrofagelor hepatice de către hepatice de către endotoxineendotoxine si si bacterii gram-bacterii gram-negativenegative absorbite la nivelul intestinului, astfel încât, absorbite la nivelul intestinului, astfel încât, acestea ajung în circulatia generală si determină acestea ajung în circulatia generală si determină endotoxinemie sau bacteriemie. endotoxinemie sau bacteriemie.

Alterarea Alterarea metabolizării medicamentemetabolizării medicamentelorlor în în insuficienta hepaticăinsuficienta hepatică

ClearanceClearance-ul hepatic al unui medicament depinde -ul hepatic al unui medicament depinde de:de:

- fluxul sanguin hepatic;- fluxul sanguin hepatic;- capacitatea de legare de proteine;- capacitatea de legare de proteine;- - capacitatea intrinsecă a ficatului de a elimina capacitatea intrinsecă a ficatului de a elimina

medicamentul respectiv. medicamentul respectiv.

Rolul ficatului în metabolizarea medicamentelor si Rolul ficatului în metabolizarea medicamentelor si a hormonilor endogeni depinde de:a hormonilor endogeni depinde de:

- sistemele enzimatice implicate în transformările - sistemele enzimatice implicate în transformările biochimice ale acestor produsi;biochimice ale acestor produsi;

- efectul de “primă trecere” (prin vena portă) a - efectul de “primă trecere” (prin vena portă) a fluxului sanguin provenit de la nivelul tractului fluxului sanguin provenit de la nivelul tractului gastrointestinal.gastrointestinal.

La nivelul ficatului, există două tipuri de reactii.La nivelul ficatului, există două tipuri de reactii.

* Reactiile fazei I* Reactiile fazei I

modificări chimice ale grupelor reactive din compozitia modificări chimice ale grupelor reactive din compozitia substantelor supuse procesului de detoxifiere hepatică, substantelor supuse procesului de detoxifiere hepatică, prin prin procese de oxidareprocese de oxidare, reducere, hidroxilare, , reducere, hidroxilare, sulfoxidare, dezaminare, dezalchilare sau metilare. sulfoxidare, dezaminare, dezalchilare sau metilare.

Aceste procese sunt realizate de sisteme enzimatice Aceste procese sunt realizate de sisteme enzimatice hepatocitare:hepatocitare:

- oxidazele cu functie mixtă, citocromii B5 si P 450 - oxidazele cu functie mixtă, citocromii B5 si P 450 (microzomal);(microzomal);

- glutation S-aciltransferazele (citoplasmatice).- glutation S-aciltransferazele (citoplasmatice).

Enzimele responsabile pentru reactiile fazei I, în special cele care Enzimele responsabile pentru reactiile fazei I, în special cele care implică functionarea sistemului Citocromului P 450, pot fiimplică functionarea sistemului Citocromului P 450, pot fi::

* induse de: etanol, barbiturice, haloperidol, glutetimida;* induse de: etanol, barbiturice, haloperidol, glutetimida;* inhibate de: cloramfenicol, cimetidina, disulfiram, allopurinol, * inhibate de: cloramfenicol, cimetidina, disulfiram, allopurinol,

etanol.etanol.

Administrarea concomitentă a două substante metabolizate de Administrarea concomitentă a două substante metabolizate de aceeasi enzimă microzomală poate determina potentarea sau aceeasi enzimă microzomală poate determina potentarea sau scăderea eficacitătii farmacologice a ambelor substante sau a scăderea eficacitătii farmacologice a ambelor substante sau a uneia dintre ele.uneia dintre ele.

Reactiile biochimice ale fazei I au ca rezultat:Reactiile biochimice ale fazei I au ca rezultat:- inactivarea unor medicamente (barbiturice, benzodiazepinice) - inactivarea unor medicamente (barbiturice, benzodiazepinice)

sau a altor produsi;sau a altor produsi;- activarea unor produsi- activarea unor produsi

- cortizonul este activat la cortizol (mai activ decât cortizonul);- cortizonul este activat la cortizol (mai activ decât cortizonul);- prednisonul este activat la prednisolon (mai activ decât - prednisonul este activat la prednisolon (mai activ decât prednisonul)prednisonul)- imipramina (agent depresiv) este transformată în - imipramina (agent depresiv) este transformată în dismetilimipramină (agent antidepresiv); dismetilimipramină (agent antidepresiv);

- transformarea unui compus netoxic într-unul toxic - transformarea unui compus netoxic într-unul toxic - izoniazida;- izoniazida;- acetaminofenul;- acetaminofenul;

* Reactiile fazei a II-a* Reactiile fazei a II-a

pot urma reactiilor fazei I sau pot fi independente. pot urma reactiilor fazei I sau pot fi independente. implică transformarea substantelor lipofile în derivati implică transformarea substantelor lipofile în derivati

hidrosolubili, prin hidrosolubili, prin glucuronoconjugareglucuronoconjugare ((catalizată de UDP catalizată de UDP (uridin-difosfat)–glucuroniltransferazele de la nivel (uridin-difosfat)–glucuroniltransferazele de la nivel microzomalmicrozomal)), cu formare de derivati glucuronid, sulfat, , cu formare de derivati glucuronid, sulfat, acetil, taurin sau glicin, care se excretă prin bilă sau urină.acetil, taurin sau glicin, care se excretă prin bilă sau urină.

substantele conjugate sunt mai solubile în apă decât substantele conjugate sunt mai solubile în apă decât compusii de origine si sunt inactive din punct de vedere compusii de origine si sunt inactive din punct de vedere farmacologic. farmacologic.

La pacienti cu insuficientă hepatocitară, scăderea functiilor La pacienti cu insuficientă hepatocitară, scăderea functiilor enzimelor microzomale, duce la enzimelor microzomale, duce la scăderea ratei de inactivare scăderea ratei de inactivare si eliminaresi eliminare a medicamentelor, precum si a altor produsi: a medicamentelor, precum si a altor produsi:

- anticonvulsivante (fenitoin, fenobarbital);- anticonvulsivante (fenitoin, fenobarbital);- antiinflamatoare (acetaminofen, fenilbutazonă, - antiinflamatoare (acetaminofen, fenilbutazonă,

glucocorticoizi etc.);glucocorticoizi etc.);- tranchilizante;- tranchilizante;- substante cardioactive (lidocaină, chinidină, propranolol);- substante cardioactive (lidocaină, chinidină, propranolol);- antibiotice (cloramfenicol, tetraciclină, clindamicină, - antibiotice (cloramfenicol, tetraciclină, clindamicină,

rifampicină, trimetoprim etc.).rifampicină, trimetoprim etc.).

Scăderea ratei de inactivare si eliminare a medicamentelor, Scăderea ratei de inactivare si eliminare a medicamentelor, la pacienti cu insuficientă hepatocitară, duce la necesitatea la pacienti cu insuficientă hepatocitară, duce la necesitatea reducerii dozelor si la reducerea intervalului dintre reducerii dozelor si la reducerea intervalului dintre nivelurile plasmatice terapeutice si cele toxice.nivelurile plasmatice terapeutice si cele toxice.

Pot apare modificări ale efectelor farmacologice ale Pot apare modificări ale efectelor farmacologice ale medicamentelor - exemplu este medicamentelor - exemplu este cresterea sensibilitătii cresterea sensibilitătii sistemului nervos central la opiaceesistemului nervos central la opiacee si alte sedative. (în si alte sedative. (în bolile hepatice cronice apare bolile hepatice cronice apare coma hepaticăcoma hepatică precipitată de precipitată de administrarea de benzodiazepine)administrarea de benzodiazepine)

Este dificil de stabilit dacă la pacienti cu insuficientă Este dificil de stabilit dacă la pacienti cu insuficientă hepatocitară starea de agitatie, confuzia si comportamentul hepatocitară starea de agitatie, confuzia si comportamentul irational sunt datorate irational sunt datorate encefalopatiei hepaticeencefalopatiei hepatice sau sau administrării administrării benzodiazepinelor, opiaceelorbenzodiazepinelor, opiaceelor, precum si a , precum si a altor substante cu efect depresor la nivelul sistemului altor substante cu efect depresor la nivelul sistemului nervos central. nervos central.

Mecanismele prin care diferite substante exercită un Mecanismele prin care diferite substante exercită un efect efect hepatotoxichepatotoxic pot implica pot implica utilizarea unor căi metabolice comuneutilizarea unor căi metabolice comune responsabile pentru detoxifierea normală a medicamentelor. Un responsabile pentru detoxifierea normală a medicamentelor. Un exemplu este mecanismul hepatotoxicitătii acetaminofenului.exemplu este mecanismul hepatotoxicitătii acetaminofenului.

AcetaminofenulAcetaminofenul este metabolizat si detoxifiat hepatic de sistemul este metabolizat si detoxifiat hepatic de sistemul enzimatic de oxidaze cu functie mixtă. Unul dintre produsii enzimatic de oxidaze cu functie mixtă. Unul dintre produsii intermediari este un radical liber activ (metabolitul N-intermediari este un radical liber activ (metabolitul N-acetilimidochinonă) care poate inactiva numeroase enzime si acetilimidochinonă) care poate inactiva numeroase enzime si proteine prin legarea lui (ireversibilă) de grupările sulfhidril ale proteine prin legarea lui (ireversibilă) de grupările sulfhidril ale acestora.acestora.

În conditii normale, această interactiune poate fi evitată în În conditii normale, această interactiune poate fi evitată în prezenta prezenta glutationului redusglutationului redus. În prezenta unor cantităti excesive . În prezenta unor cantităti excesive de radicali liberi de acetaminofen, glutationul hepatocitar este de radicali liberi de acetaminofen, glutationul hepatocitar este consumat, iar excesul de radicali liberi poate duce la inactivarea consumat, iar excesul de radicali liberi poate duce la inactivarea proteinelor celulare, cu proteinelor celulare, cu necroză hepatocitarănecroză hepatocitară..

În caz de supradozare a acetaminofenului, administrarea În caz de supradozare a acetaminofenului, administrarea precoce de grupări sulfhidril, sub formă de precoce de grupări sulfhidril, sub formă de N-acetilcisteinăN-acetilcisteină, , poate preveni lezarea hepatică.poate preveni lezarea hepatică.

V. Sindromul de colestazăV. Sindromul de colestază

tulburarea eliminării bilei, începând de la nivelul hepatocitului tulburarea eliminării bilei, începând de la nivelul hepatocitului ssi până la nivelul duodenului, ci până la nivelul duodenului, cuu încetinirea sau opirea fluxului încetinirea sau opirea fluxului biliar biliar ssi crei cressterea în circulaterea în circulattie a componentelor bilei ie a componentelor bilei (bilirubină, săruri biliare, colesterol liber etc.). Manifestare(bilirubină, săruri biliare, colesterol liber etc.). Manifestare clinică clinică principala -principala - icterulicterul. .

mecanismele fiziopatologice ale sindromului de colestază suntmecanismele fiziopatologice ale sindromului de colestază sunt dependente de tipul agentului etiologic al bolii. dependente de tipul agentului etiologic al bolii.

Cauze de producere a colestazei în insuficienCauze de producere a colestazei în insuficientta hepatică sunta hepatică sunt::

- - insuficieninsuficientta hepatocelularăa hepatocelulară;;- - obstrucobstructtia căilor biliare intrahepaticeia căilor biliare intrahepatice;;- defectele de captare a bilirubinei neconjugate;- defectele de captare a bilirubinei neconjugate;- defecte ale transportului intrahepatocitar al bilirubinei - defecte ale transportului intrahepatocitar al bilirubinei

indirecte;indirecte;- defecte de conjugare a bilirubinei indirecte (deficit de - defecte de conjugare a bilirubinei indirecte (deficit de UDP–UDP–

glucuroniltransferaze);glucuroniltransferaze);- hiperhemoliză prin splenomegalie si hipersplenism, cu cresterea - hiperhemoliză prin splenomegalie si hipersplenism, cu cresterea

bilirubinei indirectebilirubinei indirecte

CConsecinonsecinttele colestazei:ele colestazei:

- malabsorb- malabsorbttia lipidelor, cu steatoree;ia lipidelor, cu steatoree;- deficitul de absorb- deficitul de absorbttie a vitaminelor liposolubile (A, D, E, K);ie a vitaminelor liposolubile (A, D, E, K);- infec- infecttii biliareii biliare - - favorizate de staza biliară; favorizate de staza biliară;- - mmodificăriodificări de culoare ale urinde culoare ale urinei sei si materiilor fecale;i materiilor fecale;- prurit;- prurit;- sindromul icteric- sindromul icteric – la o – la o valoare a bilirubinei totale serice de valoare a bilirubinei totale serice de

peste 2,5-3 mg/dl.peste 2,5-3 mg/dl.

Sindromul icteric din insuficienSindromul icteric din insuficientta hepatică se datorează în a hepatică se datorează în principal colestazei care permite trecerea principal colestazei care permite trecerea bilirubinei directebilirubinei directe (bilirubină conjugată) în sânge, fie la nivelul polului sanguin (bilirubină conjugată) în sânge, fie la nivelul polului sanguin al hepatocitului, fie prin comunicări anormale între al hepatocitului, fie prin comunicări anormale între canaliculele biliare canaliculele biliare ssi sinusoidele hepatice, în contextul i sinusoidele hepatice, în contextul procesului de remaniere fibroasă hepatică.procesului de remaniere fibroasă hepatică.

2. Decompensarea 2. Decompensarea vascularavasculara

secundarasecundara distructiilor hepatocitare si remanierilor distructiilor hepatocitare si remanierilor citoarhitectonice secundare citoarhitectonice secundare

HTP explică formarea ascitei, deschiderea sunturilor HTP explică formarea ascitei, deschiderea sunturilor porto-sistemice care poate induce hemoragii digestive porto-sistemice care poate induce hemoragii digestive superioare (HDS), modificări cardio-hemodinamice si superioare (HDS), modificări cardio-hemodinamice si encefalopatie hepatică. encefalopatie hepatică.

Există o relatie strânsă între Există o relatie strânsă între decompensarea decompensarea parenchimatoasăparenchimatoasă si si decompensarea vasculară:decompensarea vasculară:

- decompensarea parenchimatoasă determină - decompensarea parenchimatoasă determină decompensare vasculară si ambele tulburări decompensare vasculară si ambele tulburări fiziopatologice induc encefalopatia hepatică;fiziopatologice induc encefalopatia hepatică;

- decompensarea vasculară reprezintă poate agrava - decompensarea vasculară reprezintă poate agrava decompensarea parenchimatoasă, la rândul ei factor decompensarea parenchimatoasă, la rândul ei factor ce agravează decompensarea vasculară;ce agravează decompensarea vasculară;

HTP - HTP - cresterea presiunii hidrostatice în vena portăcresterea presiunii hidrostatice în vena portă peste peste 30 cm solutie salină (presiunea normală în vena portă este 30 cm solutie salină (presiunea normală în vena portă este 10-15 cm solutie salină; rezistenta vasculară la nivelul 10-15 cm solutie salină; rezistenta vasculară la nivelul sinusoidelor hepatice este mică) sau sinusoidelor hepatice este mică) sau cresterea gradientului cresterea gradientului presional porto-cavpresional porto-cav peste 10 mmHg (în conditii normale, peste 10 mmHg (în conditii normale, acest gradient este 10 mm Hg la nivelul venei porte si de 8 acest gradient este 10 mm Hg la nivelul venei porte si de 8 mm Hg la nivelul sinusoidelor hepatice).mm Hg la nivelul sinusoidelor hepatice).

Gradientul presional porto-cav depinde de Gradientul presional porto-cav depinde de debitul sanguindebitul sanguin în sistemul port si de în sistemul port si de rezistenta vascularărezistenta vasculară în sistemul port. în sistemul port.

HTP poate fi rezultatul cresterii debitului sanguin în sistemul HTP poate fi rezultatul cresterii debitului sanguin în sistemul port (splenomegalie importantă, fistule arteriovenoase) sau port (splenomegalie importantă, fistule arteriovenoase) sau al cresterii rezistentelor în acest teritoriu venos. al cresterii rezistentelor în acest teritoriu venos.

HTP apare cel mai frecvent ca urmare a unei rezistente HTP apare cel mai frecvent ca urmare a unei rezistente crescute ce se opune curgerii sângelui portal. O rezistentă crescute ce se opune curgerii sângelui portal. O rezistentă la orice nivel între cordul drept si vasele splahnice la orice nivel între cordul drept si vasele splahnice determină transmiterea retrogradă a unei presiuni determină transmiterea retrogradă a unei presiuni sanguine crescute.sanguine crescute.

* Obstructia la nivel venos presinusoidal* Obstructia la nivel venos presinusoidalaa::- extrahepatic- extrahepaticaa (tromboza venei porte); (tromboza venei porte); - - intrahepaticintrahepatica.a.

* Obstructia postsinusoidală:* Obstructia postsinusoidală:- extrahepatic- extrahepaticaa, de exemplu la nivelul venelor , de exemplu la nivelul venelor

suprahepatice, venei cave inferioaresuprahepatice, venei cave inferioare..- - intrahepaticintrahepaticaa (boală venoocluzivă în care sediul (boală venoocluzivă în care sediul

principal al leziunii sunt venulele hepatice).principal al leziunii sunt venulele hepatice).

* Obstructia sinusoidală este caracteristică cirozei * Obstructia sinusoidală este caracteristică cirozei hepatice.hepatice.

- - rezistenta sinusoidală la curgerea sângelui portal rezistenta sinusoidală la curgerea sângelui portal poate fi prezentă la mai multe niveluri în acelasi poate fi prezentă la mai multe niveluri în acelasi timp.timp.

* Clasificarea HTP în functie de sediul blocajului* Clasificarea HTP în functie de sediul blocajului

a. HTP prin blocaj prehepatic, a. HTP prin blocaj prehepatic, în care RVP este crescută în care RVP este crescută în în sectorul presinusoidalsectorul presinusoidal (vena portă, vena splenică), (vena portă, vena splenică), poate avea drept cauze afectiuni care tulbură fluxul poate avea drept cauze afectiuni care tulbură fluxul portal prin portal prin procese intravasculareprocese intravasculare sau prin sau prin compresiuni compresiuni de vecinătate:de vecinătate:

- - obstructia congenitală a venei porteobstructia congenitală a venei porte (atrezii, stenoze, (atrezii, stenoze, cavernomul portal);cavernomul portal);

- - compresiuni la nivelul trunchiului spleno-portalcompresiuni la nivelul trunchiului spleno-portal prin prin adenopatii, pancreatite cronice, abcese, chisturi, tumoriadenopatii, pancreatite cronice, abcese, chisturi, tumori;;

- - tromboza venei porte sau a venei splenicetromboza venei porte sau a venei splenice în procese în procese inflamatoare, interventii chirurgicale, inflamatoare, interventii chirurgicale, hipercoagulabilitate, fistule arterioportale.hipercoagulabilitate, fistule arterioportale.

În cazul blocajelor prehepatice presiunea este crescută în În cazul blocajelor prehepatice presiunea este crescută în vena portă si ramurile acesteia. Presiunile sinusoidală si vena portă si ramurile acesteia. Presiunile sinusoidală si postsinusoidală sunt normale, iar functia hepatică este postsinusoidală sunt normale, iar functia hepatică este normală (dacă blocajul prehepatic nu este secundar unei normală (dacă blocajul prehepatic nu este secundar unei hepatopatii).hepatopatii).

b. HTP prin blocaj intrahepatic b. HTP prin blocaj intrahepatic HTP prin blocaj intrahepatic poate fi rezultatul unui blocaj HTP prin blocaj intrahepatic poate fi rezultatul unui blocaj

presinusoidal, sinusoidal sau postsinusoidal.presinusoidal, sinusoidal sau postsinusoidal.

1. HTP presinusoidală 1. HTP presinusoidală -- ppresiunile sinusoidale si resiunile sinusoidale si postsinusoidale sunt normale, iar ficatul poate fi normal postsinusoidale sunt normale, iar ficatul poate fi normal din punct de vedere functional sau poate fi afectat, în din punct de vedere functional sau poate fi afectat, în functie de etiologia HTP presinusoidale. functie de etiologia HTP presinusoidale.

Cauzele obstructiilor sunt:Cauzele obstructiilor sunt:- - schistosomiazaschistosomiaza;;- - anevrismele arteriovenoaseanevrismele arteriovenoase hepatice hepatice;;- - granulomatoza hepaticăgranulomatoza hepatică (sarcoidoză); (sarcoidoză);- - boala Wilsonboala Wilson;;- - steatoza hepaticăsteatoza hepatică;;- - amiloidoza hepaticăamiloidoza hepatică;;- - scleroza hepatoportalăscleroza hepatoportală (HTP idiopatică) etc. (HTP idiopatică) etc.

2. HTP sinusoidală 2. HTP sinusoidală - creste- creste rezistent rezistentaa la curgerea sângelui la curgerea sângelui portal în sectorul sinusoidal datorită remanierilor portal în sectorul sinusoidal datorită remanierilor parenchimului hepaticparenchimului hepatic - - frecvent în frecvent în ciroza hepaticăciroza hepatică. .

Ciroza hepatică (80% dintre cazurile de HTP sinusoidală) Ciroza hepatică (80% dintre cazurile de HTP sinusoidală) - - modificări ale parenchimului hepatic (necroze modificări ale parenchimului hepatic (necroze hepatocitare, fibroză, noduli de regenerare hepatică) ce hepatocitare, fibroză, noduli de regenerare hepatică) ce duc la modificări ale irigatiei hepatice:duc la modificări ale irigatiei hepatice:

- comprimarea sinusoidelor hepatice de către nodulii de - comprimarea sinusoidelor hepatice de către nodulii de regenerare si tesutul fibros perisinusoidal, cu cresterea regenerare si tesutul fibros perisinusoidal, cu cresterea presiunii sinusoidale si presinusoidale;presiunii sinusoidale si presinusoidale;

- modificările structurale hepatice (zonele de necroză - modificările structurale hepatice (zonele de necroză hepatocitară) determină distrugeri ale sinusoidelor hepatocitară) determină distrugeri ale sinusoidelor hepatice, cu reducerea patului vascularhepatice, cu reducerea patului vascular;;

- formarea de sunturi între ramificatiile intrahepatice ale - formarea de sunturi între ramificatiile intrahepatice ale venei porte si venele hepatice mici care rezultă din venei porte si venele hepatice mici care rezultă din sinusoidele indemne, cu reducerea cantitătii de sânge la sinusoidele indemne, cu reducerea cantitătii de sânge la nivelul hepatocitelor.nivelul hepatocitelor.

Modificările irigatiei hepatice determină o tulburare a Modificările irigatiei hepatice determină o tulburare a fluxului sanguin si în sectoarele presinusoidal si fluxului sanguin si în sectoarele presinusoidal si postsinusoidal.postsinusoidal.

3. HTP postsinusoidală 3. HTP postsinusoidală poate fi produsă prin:poate fi produsă prin:

- fibroza congenitală hepaticăfibroza congenitală hepatică (HTP este consecinta (HTP este consecinta scăderii dimensiunilor patului venular scăderii dimensiunilor patului venular postsinusoidal, în conditiile fibrozei postsinusoidal, în conditiile fibrozei perisinusoidale si ale distrugerii / hipoplaziei perisinusoidale si ale distrugerii / hipoplaziei primare a venulelor postsinusoidale);primare a venulelor postsinusoidale);

- endoflebita hepaticăendoflebita hepatică (apare în conditii patologice (apare în conditii patologice diverse: tumori, policitemie, contraceptive orale si diverse: tumori, policitemie, contraceptive orale si poate obstrua venele suprahepatice);poate obstrua venele suprahepatice);

- boala Hodgkinboala Hodgkin si si sarcoidozasarcoidoza (comprimarea (comprimarea venulelor postsinusoidale prin granuloamele venulelor postsinusoidale prin granuloamele periportale caracteristice).periportale caracteristice).

c. HTP prin blocaj posthepatic c. HTP prin blocaj posthepatic (suprahepatic)(suprahepatic)

- sindromul Budd-Chiarisindromul Budd-Chiari - - obliterarea obliterarea totală sau partială a venelor totală sau partială a venelor suprahepatice: boli hematologice, suprahepatice: boli hematologice, boli inflamatorii (angiocolite, stări boli inflamatorii (angiocolite, stări septice), boli neoplazice (hepatice, septice), boli neoplazice (hepatice, suprarenaliene), stări postiradiere, suprarenaliene), stări postiradiere, stări postchirurgicale, administrare stări postchirurgicale, administrare de contraceptive oralede contraceptive orale..

-staza venoasă sistemicăstaza venoasă sistemică din insuficienta cardiacă dreaptă si pericardita constrictivă, din insuficienta cardiacă dreaptă si pericardita constrictivă, cu cresterea presiunii în vena cavă inferioară si teritoriul portcu cresterea presiunii în vena cavă inferioară si teritoriul port, fara varice esofagiene;, fara varice esofagiene;

- - invazia venei cave inferioareinvazia venei cave inferioare de formatiuni tumorale de vecinătate. de formatiuni tumorale de vecinătate.

Consecinte fiziopatologice ale HTPConsecinte fiziopatologice ale HTP

Agravarea decompensării parenchimatoase preexistenteAgravarea decompensării parenchimatoase preexistente

Necroza hepatocitară Necroza hepatocitară - - eliberare de citokine si factori de eliberare de citokine si factori de crestere (FGF, TGF) ccrestere (FGF, TGF) cuu stimul stimulareaarea sintez sintezeiei de tesut fibros, de tesut fibros, cu aparitia de septuri si membrane fibroase care cu aparitia de septuri si membrane fibroase care dezorganizează arhitectura normală a ficatului. dezorganizează arhitectura normală a ficatului.

capilarele sinusoide sunt obstruatecapilarele sinusoide sunt obstruate// distrus distruse/e/formează formează legături directe între circulatia portă si venele legături directe între circulatia portă si venele centrolobulare (centrolobulare (anastomoze porto-sistemiceanastomoze porto-sistemice), cu ), cu reducerea aportului hepatic de sânge portal. Apar, de reducerea aportului hepatic de sânge portal. Apar, de asemenea, si asemenea, si anastomoze arterio-portaleanastomoze arterio-portale care determină care determină cresterea suplimentară a presiunii în sistemul port. cresterea suplimentară a presiunii în sistemul port.

Cresterea presiunii la nivelul sinusoidelor duce la o Cresterea presiunii la nivelul sinusoidelor duce la o extravazare lichidiană ce afectează structura hepatocitară extravazare lichidiană ce afectează structura hepatocitară si difuziunea oxigenului, cu aparitia fenomenelor de si difuziunea oxigenului, cu aparitia fenomenelor de hipoxie hepatică. hipoxie hepatică.

Scăderea fluxului sanguin portal hepatic duce la atrofie Scăderea fluxului sanguin portal hepatic duce la atrofie hepatică, indusă si de fenomenele distructive si hepatică, indusă si de fenomenele distructive si proliferativ-conjunctive hepatice. proliferativ-conjunctive hepatice.

Scăderea aportului de sânge portal la nivelul ficatului, Scăderea aportului de sânge portal la nivelul ficatului, duce la scăderea sintezei hepatice si afectatea structurilor duce la scăderea sintezei hepatice si afectatea structurilor membranare celulare si subcelulare, precum si a matricei membranare celulare si subcelulare, precum si a matricei lipoproteice a reticulului endoplasmic lipoproteice a reticulului endoplasmic cu afectarea cu afectarea functiei defunctiei de detoxifiere detoxifiere..

Hipovolemia relativă în conditiile ascitei, edemelor Hipovolemia relativă în conditiile ascitei, edemelor sistemice, tratamentelor diuretice si modificărilor de sistemice, tratamentelor diuretice si modificărilor de distributie a sângelui circulant, poate induce ischemie distributie a sângelui circulant, poate induce ischemie hepatică si afectarea suplimentară a functiei hepatocitare. hepatică si afectarea suplimentară a functiei hepatocitare.

Deschiderea sunturilor portosistemiceDeschiderea sunturilor portosistemice

- prin ramuri ale sistemului port- prin ramuri ale sistemului port- venele gastrice, venele esofagiene, vena azygos minor, vena - venele gastrice, venele esofagiene, vena azygos minor, vena cavă superioară;cavă superioară;- vena mezenterică inferioară, venele hemoroidale, vena cavă - vena mezenterică inferioară, venele hemoroidale, vena cavă inferioară;inferioară;

- prin canale embrionare portosistemice neobliterate- prin canale embrionare portosistemice neobliterate- vena ombilicală, sistemul cav (circulatia colaterală - vena ombilicală, sistemul cav (circulatia colaterală abdominală superficială, “capul abdominală superficială, “capul de meduză”);de meduză”);- anastomoze splenorenale;- anastomoze splenorenale;- anastomoze portopulmonare.- anastomoze portopulmonare.

Deschiderea sunturilor portosistemice are avantaje si Deschiderea sunturilor portosistemice are avantaje si dezavantaje. dezavantaje.

AvantajAvantaj: sunturile portosistemice reprezintă căi de derivatie : sunturile portosistemice reprezintă căi de derivatie prin care sângele portal ocoleste barajul vascular.prin care sângele portal ocoleste barajul vascular.

DezavantajeDezavantaje::- cresterea riscului de hemoragie digestivă superioară;- cresterea riscului de hemoragie digestivă superioară;- aparitia modificărilor cardiohemodinamice;- aparitia modificărilor cardiohemodinamice;- favorizează aparitia encefalopatiei hepatice. - favorizează aparitia encefalopatiei hepatice.

AscitaAscita

acumulare excesivă de lichid la nivelul cavitătii acumulare excesivă de lichid la nivelul cavitătii peritoneale. Evenimentul care declansează această peritoneale. Evenimentul care declansează această acumulare lichidiană nu a fost clar precizat. acumulare lichidiană nu a fost clar precizat.

Există trei teorii care încearcă să explice patogenia ascitei.Există trei teorii care încearcă să explice patogenia ascitei.a. Teoria “umplerii deficitare”a. Teoria “umplerii deficitare” - - sechestrarea crescută de sechestrarea crescută de

lichid la nivelul patului vascular splanhnic datorită HTP, cu lichid la nivelul patului vascular splanhnic datorită HTP, cu scăderea volumului sanguin circulator eficace (VSCE). scăderea volumului sanguin circulator eficace (VSCE).

b. Teoria “prea-plinului” b. Teoria “prea-plinului” -- de retentia renală inadecvată de de retentia renală inadecvată de apă si sodiu, în absenta hipovolemiei.apă si sodiu, în absenta hipovolemiei.

c. Teoria vasodilatatiei arteriale periferice c. Teoria vasodilatatiei arteriale periferice - - hipotensiunhipotensiunee arterialarterialaa si si debitdebit cardiac crescutcardiac crescut

HTP determină vasodilatatie arteriolară splanhnică, cHTP determină vasodilatatie arteriolară splanhnică, cuu scăderea umplerii patului arterial, la stimularea sistemului scăderea umplerii patului arterial, la stimularea sistemului renină-angiotensină-aldosteron, a tonusului simpatic si a renină-angiotensină-aldosteron, a tonusului simpatic si a eliberării de ADHeliberării de ADH cu reabsorbtie secundara de apa si cu reabsorbtie secundara de apa si sodiu.sodiu.

Mecanisme fiziopatologice cu rol în aparitia ascitei Mecanisme fiziopatologice cu rol în aparitia ascitei

Cresterea presiunii hidrostaticeCresterea presiunii hidrostatice - - creste forta care se creste forta care se opune intravazării lichidiene la capătul venos al opune intravazării lichidiene la capătul venos al capilaruluicapilarului

Hipoalbuminemia Hipoalbuminemia cu cu scădere scădere a presiunii a presiunii coloidosmotice plasmatice coloidosmotice plasmatice

Cresterea permeabilitătii capilare Cresterea permeabilitătii capilare la nivelul seroasei la nivelul seroasei peritoneale peritoneale datoritadatorita stazei prelungite stazei prelungite

Intensificarea reabsorbtiei renale de apă si sodiu Intensificarea reabsorbtiei renale de apă si sodiu apare în evolutia HTP ca rezultat al cresterii barajului apare în evolutia HTP ca rezultat al cresterii barajului venos între teritoriul splanhnic si cel al venei cave venos între teritoriul splanhnic si cel al venei cave inferioare. inferioare.

Când sunturile portocave nu mai pot realiza Când sunturile portocave nu mai pot realiza compensarea vasculară apare sechestrarea sângelui compensarea vasculară apare sechestrarea sângelui în teritoriul splanhnic, cu scăderea VSCE (în teritoriul splanhnic, cu scăderea VSCE (hipovolemie hipovolemie relativărelativă).).

Hipovolemia, cu hipoperfuzie renală, determină modificări Hipovolemia, cu hipoperfuzie renală, determină modificări hemodinamice intrarenale:hemodinamice intrarenale:

- redistribuirea fluxului sanguin renal de la nivelul - redistribuirea fluxului sanguin renal de la nivelul nefronilor corticali spre nefronii juxtamedulari care au nefronilor corticali spre nefronii juxtamedulari care au ansă Henle lungă si capacitate mare de reabsorbtie a ansă Henle lungă si capacitate mare de reabsorbtie a apei;apei;

- stimularea aparatului juxtaglomerular si activarea - stimularea aparatului juxtaglomerular si activarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron sistemului renină-angiotensină-aldosteron (hiperaldosteronism secundar), cu crestera reabsorbtiei (hiperaldosteronism secundar), cu crestera reabsorbtiei renale de Na si secundar de apă.renale de Na si secundar de apă.

CresterCrestereea reabsorbtiei renale de Na este favorizată si de :a reabsorbtiei renale de Na este favorizată si de :- reducerea inactivării hepatice a aldosteronului în - reducerea inactivării hepatice a aldosteronului în

conditiile afectării hepatocitare;conditiile afectării hepatocitare;- scăderea sintezei si secretiei hormonului natriuretic atrial - scăderea sintezei si secretiei hormonului natriuretic atrial

în conditiile hipovolemiei sau reducerea sensibilitătiiîn conditiile hipovolemiei sau reducerea sensibilitătii renale la actiunea acestuia; renale la actiunea acestuia;

- cresterea descărcărilor simpatice de la nivel central (efect - cresterea descărcărilor simpatice de la nivel central (efect al tendintei la hipovolemie) al tendintei la hipovolemie) cucu activarea sistemului activarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron si scăderea sensibilitătii renină-angiotensină-aldosteron si scăderea sensibilitătii la actiunea peptidului natriuretic atrial.la actiunea peptidului natriuretic atrial.

Alti factori care contribuie la retentia hidrosalină:Alti factori care contribuie la retentia hidrosalină:

- cresterea nivelului plasmatic al- cresterea nivelului plasmatic al h. antidiuretic h. antidiuretic;;- hiperestrogenismul (deficit de catabolizare hepatică).- hiperestrogenismul (deficit de catabolizare hepatică).

Retentia hidrosalină poate duce la normalizarea VSCE. Retentia hidrosalină poate duce la normalizarea VSCE. Dacă edemele masive interstitiale se opun extravazării Dacă edemele masive interstitiale se opun extravazării

unor noi cantităti de lichid în interstitii, VSCE poate unor noi cantităti de lichid în interstitii, VSCE poate creste peste normal.creste peste normal.

Retentia hidrosalină poate reprezenta un factor de Retentia hidrosalină poate reprezenta un factor de crestere a presiunii hidrostatice la nivelul capilarelor crestere a presiunii hidrostatice la nivelul capilarelor porto-peritoneale, cu accentuarea edemelor si ascitei, porto-peritoneale, cu accentuarea edemelor si ascitei, tendintă de scădere a VSCE si întretinerea activitătii tendintă de scădere a VSCE si întretinerea activitătii crescute a sistemului renină-angiotensină-aldosteron crescute a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (instalarea unui cerc vicios).(instalarea unui cerc vicios).

Reducerea mobilizării lichidelor extravazateReducerea mobilizării lichidelor extravazate la nivel la nivel peritoneal se datorează peritoneal se datorează si si cresterii presiunii hidrostatice cresterii presiunii hidrostatice în sistemul limfatic hepatic prin:în sistemul limfatic hepatic prin:

- remanierile morfologice intrahepatice (procesul de - remanierile morfologice intrahepatice (procesul de fibroză afectează vasele sinusoidale si vasele limfatice);fibroză afectează vasele sinusoidale si vasele limfatice);

- - cresterea presiunii hidrostatice în sistemul port. cresterea presiunii hidrostatice în sistemul port.

Cresterea presiunii în sistemul limfatic hepatic Cresterea presiunii în sistemul limfatic hepatic favorizează extravazarea limfei prin capsula hepatică. favorizează extravazarea limfei prin capsula hepatică. Acumularea limfei întraperitoneal determină cresterea Acumularea limfei întraperitoneal determină cresterea presiunii coloidosmotice a lichidului de ascită si presiunii coloidosmotice a lichidului de ascită si favorizează retentiafavorizează retentia acestuia acestuia

Limfa hepatică poate trece în cavitatea peritoneală si în Limfa hepatică poate trece în cavitatea peritoneală si în

absenta hipoproteinemiei, deoarece, endoteliul absenta hipoproteinemiei, deoarece, endoteliul sinusoidelor hepatice este discontinuusinusoidelor hepatice este discontinuu

3. alte tulburări 3. alte tulburări fiziopatologicefiziopatologice Tulburări cardiovasculareTulburări cardiovasculare

* Modificări ale circulatiei periferice:* Modificări ale circulatiei periferice:

- - hipervolemiahipervolemia;;- - scăderea rezistentei vasculare perifericescăderea rezistentei vasculare periferice prin deschiderea prin deschiderea

sunturilor portocavesunturilor portocave si prin reducerea efectelor si prin reducerea efectelor vasoconstrictoare datorită depletiei de catecolamine la nivelul vasoconstrictoare datorită depletiei de catecolamine la nivelul terminatiilor nervoase simpatice în conditiile sintezei de falsi terminatiilor nervoase simpatice în conditiile sintezei de falsi neurotransmitători (octopamina, α-metildopa);neurotransmitători (octopamina, α-metildopa);

- - modificarea distributiei volumului sanguin totalmodificarea distributiei volumului sanguin total între sectorul între sectorul arterial si sectorul venos, efect al HTP (hipervolemie venoasă arterial si sectorul venos, efect al HTP (hipervolemie venoasă si hipovolemie arterială, cu scăderea VSCE)si hipovolemie arterială, cu scăderea VSCE)

- - sindromul circulator hiperkineticsindromul circulator hiperkinetic se caracterizează prin se caracterizează prin cresterea debitului cardiaccresterea debitului cardiac (efect al cresterii întoarcerii (efect al cresterii întoarcerii venoase datorită anastomozelor arteriovenoase si tahicardiei) venoase datorită anastomozelor arteriovenoase si tahicardiei) si si cresterea vitezei de circulatie a sângeluicresterea vitezei de circulatie a sângelui (efect al scăderii (efect al scăderii rezistentei vasculare periferice sub actiunea unor substante rezistentei vasculare periferice sub actiunea unor substante vasoactive ca histamina, hormonii estrogeni). vasoactive ca histamina, hormonii estrogeni).

* Modificări ale activitătii cardiace* Modificări ale activitătii cardiace

Activitatea ventriculului stâng în limite normale Activitatea ventriculului stâng în limite normale –– presarcina crescutapresarcina crescuta datorită sunturilor porto-cave datorită sunturilor porto-cave si si postsarcina este scăzută. postsarcina este scăzută.

Factorii care duc la afectarea functiei cardiace în HTP sunt:Factorii care duc la afectarea functiei cardiace în HTP sunt:- disproteinemia severă cu scăderea capacitătii de sinteză a - disproteinemia severă cu scăderea capacitătii de sinteză a

proteinelor contractile miocardice;proteinelor contractile miocardice;- hipokaliemia (efect al hiperaldosteronismului secundar);- hipokaliemia (efect al hiperaldosteronismului secundar);- deficitul de vitamine din grupul B - deficitul de vitamine din grupul B – cofactori in glicoliza – cofactori in glicoliza

oxidativa.oxidativa. În aceste conditii, se instalează insuficienta cardiacă În aceste conditii, se instalează insuficienta cardiacă

energometabolică (sindrom Hegglin), caracterizată prin:energometabolică (sindrom Hegglin), caracterizată prin:- cresterea duratei sistolei electrice;- cresterea duratei sistolei electrice;-- scăderea duratei sistolei mecanice;scăderea duratei sistolei mecanice;- scăderea fortei de contractie a miocardului ventricular, - scăderea fortei de contractie a miocardului ventricular,

chiar în conditiile unui volum telediastolic crescut (apare chiar în conditiile unui volum telediastolic crescut (apare decompensarea cardiacă desi cordul este favorizat din decompensarea cardiacă desi cordul este favorizat din punct de vedere hemodinamic). punct de vedere hemodinamic).

Activitatea ventriculului drept poate fi afectată Activitatea ventriculului drept poate fi afectată prin:prin:

- - cresterea presarcinii în conditiile deschiderii sunturilor cresterea presarcinii în conditiile deschiderii sunturilor porto-cave si ale cresterii retentiei hidrosaline;porto-cave si ale cresterii retentiei hidrosaline;

- cresterea postsarcinii datorită HT pulmonare apărută - cresterea postsarcinii datorită HT pulmonare apărută tardiv tardiv ca urmare cresterii fluxului sanguin si ca urmare cresterii fluxului sanguin si vasoconstrictiei pulmonare determinate de excesul de vasoconstrictiei pulmonare determinate de excesul de serotonină (inactivare hepatică redusă).serotonină (inactivare hepatică redusă).

Tulburări renale (sindromul hepato-renal)Tulburări renale (sindromul hepato-renal)

SSindromul hepato-renalindromul hepato-renal - - crestere progresivă a produsilor de crestere progresivă a produsilor de retentie azotată, oligurie progresivă si hiponatremie. IR este retentie azotată, oligurie progresivă si hiponatremie. IR este initial initial functionalăfunctională, apoi, prin persistenta ischemiei renale , apoi, prin persistenta ischemiei renale poate deveni IR poate deveni IR organicăorganică. .

* Sindromul hepato-renal de tip I* Sindromul hepato-renal de tip I apare la pacienti cu ciroză apare la pacienti cu ciroză hepatică si HTP, la care hepatică si HTP, la care VSCE este foarte scăzutVSCE este foarte scăzut, în mai multe , în mai multe etape:etape:

- remanierile structurale hepatice determină un - remanierile structurale hepatice determină un bloc bloc postsinusoidalpostsinusoidal sever cu sechestrarea sângelui în teritoriul sever cu sechestrarea sângelui în teritoriul splanhnic;splanhnic;

- trecerea lichidiană în cavitatea peritoneală duce la formarea - trecerea lichidiană în cavitatea peritoneală duce la formarea asciteiascitei, cu scăderea accentuată a VSCE (hipovolemie , cu scăderea accentuată a VSCE (hipovolemie arterialăarterială));;

- scăderea VSCE duce la scăderea fluxului sanguin renal:- scăderea VSCE duce la scăderea fluxului sanguin renal:- aparitia modificărilor hemodinamice intrarenale, cu - aparitia modificărilor hemodinamice intrarenale, cu redistribuirea fluxului sanguin redistribuirea fluxului sanguin renal dinspre corticală spre renal dinspre corticală spre medulară;medulară;- vasoconstrictia glomerulară, cu scăderea filtrării glomerulare - vasoconstrictia glomerulară, cu scăderea filtrării glomerulare (oligurie) si retentie (oligurie) si retentie de produsi azotati;de produsi azotati;

- mentinerea în timp a IR functionale duce la instalarea IR - mentinerea în timp a IR functionale duce la instalarea IR organice. organice.

* Sindromul hepato-renal de tip II* Sindromul hepato-renal de tip II apare la pacienti cu apare la pacienti cu decompensare parenchimatoasădecompensare parenchimatoasă severă severă cu cu rezistenta rezistenta vasculară periferică scăzută. vasculară periferică scăzută.

Decompensarea parenchimatoasă poate fi însotită de Decompensarea parenchimatoasă poate fi însotită de tulburări ale metabolismului aminoacizilor. Un tulburări ale metabolismului aminoacizilor. Un exemplu este exemplu este deficitul de fenildeficitul de fenil--alaninalanin--hidroxilazăhidroxilază (enzimă implicată în transformarea fenilalaninei în (enzimă implicată în transformarea fenilalaninei în tirozină)tirozină) cu cu transformarea fenilalaninei în transformarea fenilalaninei în tiraminătiramină (precursor al (precursor al falsilor neurotransmitători simpaticifalsilor neurotransmitători simpatici).).

Falsii neurotransmitători simpatici înlocuiesc Falsii neurotransmitători simpatici înlocuiesc noradrenalina la nivelul terminatiilor simpatice, cu noradrenalina la nivelul terminatiilor simpatice, cu aparitia unui aparitia unui deficit de catecolaminedeficit de catecolamine care explică care explică scăderea severă a rezistentei vasculare perifericescăderea severă a rezistentei vasculare periferice (tesut muscular si cutanat). (tesut muscular si cutanat).

Acest fenomen de Acest fenomen de “furt sanguin”“furt sanguin” determină determină tulburarea distributiei normale a volumului sanguin tulburarea distributiei normale a volumului sanguin total, cu reducerea VSCE, a fluxului sanguin renal si total, cu reducerea VSCE, a fluxului sanguin renal si instalarea IR functionale care poate deveni (în instalarea IR functionale care poate deveni (în conditiile persistentei ischemiei renale) IR organică conditiile persistentei ischemiei renale) IR organică

Tulburări respiratoriiTulburări respiratorii

disfunctie respiratorie de tip restrictiv, disfunctie respiratorie de tip restrictiv, cu scăderea cu scăderea capacitătii vitale si a compliantei pulmonare, explicată capacitătii vitale si a compliantei pulmonare, explicată prin:prin:

- - distensia abdominalădistensia abdominală determinată de prezenta lichidului de determinată de prezenta lichidului de ascită cu hipoventiltia lobilor pulmonari inferiori si ascită cu hipoventiltia lobilor pulmonari inferiori si reducerea miscărilor diafragmatice în timpul respiratiei;reducerea miscărilor diafragmatice în timpul respiratiei;

- - reducerea compliantei pulmonarereducerea compliantei pulmonare datorită HT pulmonare si datorită HT pulmonare si a cresterii rigiditătii pulmonare în conditiile stazei a cresterii rigiditătii pulmonare în conditiile stazei pulmonare;pulmonare;

- - revărsate pleuralerevărsate pleurale ce pot apărea în faze avansate ale HTP ce pot apărea în faze avansate ale HTP ca efect al hipoalbuminemiei si al factorilor localica efect al hipoalbuminemiei si al factorilor locali- HT venoasă în mica circulatie datorită deschiderii - HT venoasă în mica circulatie datorită deschiderii sunturilor dintre venele sunturilor dintre venele periesofagiene si venele periesofagiene si venele pulmonare;pulmonare;- cresterea permeabilitătii capilare datorită stazei si - cresterea permeabilitătii capilare datorită stazei si hipoxiei secundare;hipoxiei secundare;- scăderea drenajului limfatic în mica circulatie.- scăderea drenajului limfatic în mica circulatie.

Disfunctia ventilatorie de tip restrictiv explică Disfunctia ventilatorie de tip restrictiv explică prezenta prezenta dispneedispneei (în special la efort) la pacienti cu i (în special la efort) la pacienti cu HTP si ascită. HTP si ascită.

Disfunctia ventilatorie restrictivăDisfunctia ventilatorie restrictivă determina scăderea determina scăderea presiunii partiale a oxigenului în sângele arterial presiunii partiale a oxigenului în sângele arterial (insuficientă pulmonară). (insuficientă pulmonară).

Insuficienta pulmonarăInsuficienta pulmonară poate avea drept cauză si poate avea drept cauză si aparitia fenomenului de aparitia fenomenului de sunt intrapulmonarsunt intrapulmonar (deschiderea anastomozelor arteriolo-venulare (deschiderea anastomozelor arteriolo-venulare intrapulmonare datorită cresteriiintrapulmonare datorită cresterii presiunii din presiunii din circulatia pulmonară circulatia pulmonară -- parte din sângele neoxigenat parte din sângele neoxigenat provenit din VD ocoleste alveolele pulmonare. provenit din VD ocoleste alveolele pulmonare.

Tulburări digestiveTulburări digestive

Cavitatea bucalăCavitatea bucală::- modificări trofice determinate de deficitul de vitamina A - modificări trofice determinate de deficitul de vitamina A

(buze uscate, cheilite comisurale, depapilarea limbii);(buze uscate, cheilite comisurale, depapilarea limbii);- paloarea mucoasei dată de prezenta sindromului anemic;- paloarea mucoasei dată de prezenta sindromului anemic;- aspectul de “limbă zmeurie” datorită vasodilatatiei - aspectul de “limbă zmeurie” datorită vasodilatatiei

arteriolare indusă de hiperestrogenism.arteriolare indusă de hiperestrogenism.

EsofagulEsofagul prezintă leziuni de esofagită (favorizate de staza prezintă leziuni de esofagită (favorizate de staza venoasă din submucoasă), precum si varice esofagiene.venoasă din submucoasă), precum si varice esofagiene.

StomaculStomacul si si duodenulduodenul pot prezenta ulceratii, în conditiile pot prezenta ulceratii, în conditiile stazei sanguine care determină scăderea productiei de stazei sanguine care determină scăderea productiei de mucus.mucus.

IntestinulIntestinul poate prezenta tulburări functionale datorită HTP poate prezenta tulburări functionale datorită HTP care duce la stază sanguină si edem al mucoaseicare duce la stază sanguină si edem al mucoasei;; ddeficitul eficitul de săruri biliare explică tulburarea digestiei si absorbtiei de săruri biliare explică tulburarea digestiei si absorbtiei intestinale. intestinale.

Tulburări hematologiceTulburări hematologice

AnemiaAnemia apare prin: apare prin:- sindrom hemolitic în conditiile splenomegaliei si - sindrom hemolitic în conditiile splenomegaliei si

hipersplenismului;hipersplenismului;- scăderea productiei medulare de eritrocite prin scăderea - scăderea productiei medulare de eritrocite prin scăderea

elementelor necesare unei hematopoieze normale (fier, elementelor necesare unei hematopoieze normale (fier, vitamina B12, acid folic, proteine), în conditiile scăderii vitamina B12, acid folic, proteine), în conditiile scăderii absorbtiei intestinale;absorbtiei intestinale;

- pierderi sanguine în conditiile sindromului hemoragic - pierderi sanguine în conditiile sindromului hemoragic (ruperea varicelor esofagiene, trombocitopenie, activarea (ruperea varicelor esofagiene, trombocitopenie, activarea fibrinolizei patologice).fibrinolizei patologice).

Leucopenia Leucopenia si si trombocitopeniatrombocitopenia - - datorită hipersplenismuluidatorită hipersplenismului sau sau reducerii productiei (efect toxic – alcool, metaboliti).reducerii productiei (efect toxic – alcool, metaboliti).

Encefalopatia hepatică (EH)Encefalopatia hepatică (EH)

sindrom caracterizat prin semne si simptome de alterare sindrom caracterizat prin semne si simptome de alterare neuropsihică (modificări ale stării de constientă, ale neuropsihică (modificări ale stării de constientă, ale comportamentului si personalitătii) si semne neurologice comportamentului si personalitătii) si semne neurologice ((asterixisasterixis sau “ sau “flapping tremorflapping tremor”, modificări ale reflexelor ”, modificări ale reflexelor osteotendinoase, semnul Babinsky +, modificări osteotendinoase, semnul Babinsky +, modificări electroencefalografice) electroencefalografice)

Factori patogeni implicati în aparitia EH:Factori patogeni implicati în aparitia EH:- insuficienta hepatocelulară severă (deficitul capacitătii de - insuficienta hepatocelulară severă (deficitul capacitătii de

sinteză si detoxifiere hepatică);sinteză si detoxifiere hepatică);- sunturile intrahepatice si extrahepatice între circulatia - sunturile intrahepatice si extrahepatice între circulatia

portală si cea sistemică (substantele toxice absorbite la portală si cea sistemică (substantele toxice absorbite la nivel intestinal nu sunt detoxifiate în ficat si produc nivel intestinal nu sunt detoxifiate în ficat si produc tulburări ale metabolismului sistemului nervos central). tulburări ale metabolismului sistemului nervos central).

EH poate fi :EH poate fi :

- EH acută sau - EH acută sau coma hepatică coma hepatică (potential reversibilă), apărută (potential reversibilă), apărută în insuficienta hepatică acută (factorul patogen esential în insuficienta hepatică acută (factorul patogen esential este insuficienta hepatocelulară);este insuficienta hepatocelulară);

- EH cronică si progresivă (portosistemică), apărută în ciroza - EH cronică si progresivă (portosistemică), apărută în ciroza hepatică (factorii patogeni implicati sunt insuficienta hepatică (factorii patogeni implicati sunt insuficienta hepatocelulară si decompensarea vasculară, cu aparitia hepatocelulară si decompensarea vasculară, cu aparitia sunturilor porto-sistemice).sunturilor porto-sistemice).

Au fost formulate mai multe teorii care încearcă să explice Au fost formulate mai multe teorii care încearcă să explice patogenia EH:patogenia EH:

- teoria intoxicatiei amoniacale;- teoria intoxicatiei amoniacale;- teoria toxicitătii amino-acizilor;- teoria toxicitătii amino-acizilor;- teoria “falsilor” neurotransmitători sinaptici; - teoria “falsilor” neurotransmitători sinaptici; - teoria intoxicatiei cu acizi grasi cu lanturi scurte. - teoria intoxicatiei cu acizi grasi cu lanturi scurte.

Teoria intoxicatiei amoniacaleTeoria intoxicatiei amoniacale

cresterea NH3 la pacienti cu insuficientă hepatică apare cresterea NH3 la pacienti cu insuficientă hepatică apare datorită depăsirii capacitătii mecanismelor de detoxifiere datorită depăsirii capacitătii mecanismelor de detoxifiere hepatică hepatică

in conditii normale, ficatul transformă NH3, produs toxic, în in conditii normale, ficatul transformă NH3, produs toxic, în uree uree

Surse de NH3:Surse de NH3:- NH3 provine din procesul de - NH3 provine din procesul de dezaminaredezaminare a proteinelor la nivel a proteinelor la nivel

celular (sursă minoră); celular (sursă minoră); - - NH3 intestinal provine din NH3 intestinal provine din proteinele ingerateproteinele ingerate, din , din ureeaureea

eliminată intestinal (sub actiunea bacteriilor producătoare de eliminată intestinal (sub actiunea bacteriilor producătoare de urează) sau, în caz de hemoragie degestivă superioară urează) sau, în caz de hemoragie degestivă superioară (ruperea varicelor esofagiene), din (ruperea varicelor esofagiene), din proteinele sanguineproteinele sanguine (aproximativ 20g proteine la 100 ml sânge).(aproximativ 20g proteine la 100 ml sânge).

- - NH3 produs în NH3 produs în celula tubulară distalăcelula tubulară distală poate reprezenta o poate reprezenta o sursă importantă care să precipite instalarea EH.sursă importantă care să precipite instalarea EH.

- NH3 este produs în stomac prin desfacerea ureei sub actiunea - NH3 este produs în stomac prin desfacerea ureei sub actiunea ureazeiureazei eliberate de eliberate de Helicobacter pilori.Helicobacter pilori.

Detoxifierea NH3Detoxifierea NH3

se realizează în conditii normale prin mecanisme celulare si se realizează în conditii normale prin mecanisme celulare si hepatice.hepatice.

a. La nivel celular NH3 se cuplează cu componente ale ciclului a. La nivel celular NH3 se cuplează cu componente ale ciclului Krebs si pătrunde intramitocondrial:Krebs si pătrunde intramitocondrial:

- NH3 + acid α-cetoglutaric = glutamina care este eliberată în - NH3 + acid α-cetoglutaric = glutamina care este eliberată în circulatie; sub actiunea glutaminazei renale, glutamina este circulatie; sub actiunea glutaminazei renale, glutamina este transformată în glutamat si NH3 care se elimină urinar sub transformată în glutamat si NH3 care se elimină urinar sub formă de clorură de amoniu (NH4Cl);formă de clorură de amoniu (NH4Cl);

- NH3 + oxalacetat = aspartat care este eliberat în circulatie; la - NH3 + oxalacetat = aspartat care este eliberat în circulatie; la nivelul ficatului, aspartatul se transformă în uree în ciclul nivelul ficatului, aspartatul se transformă în uree în ciclul ureogenetic.ureogenetic.

b. NH3 intestinal este preluat de sângele venos si transportat prin b. NH3 intestinal este preluat de sângele venos si transportat prin vena portă la ficat. vena portă la ficat.

NH3 + CO2 + ATP = carbamilfosfat; NH3 + CO2 + ATP = carbamilfosfat; carbamilfosfat + ornitină = citrulină; carbamilfosfat + ornitină = citrulină; citrulină + aspartat = arginină; citrulină + aspartat = arginină; arginina, în prezenta arginazei hepatice, se transformă în arginina, în prezenta arginazei hepatice, se transformă în

ornitină, cu formare de ornitină, cu formare de ureeuree. .

Productia zilnică de uree este de 20-30 g, care se elimină 80% Productia zilnică de uree este de 20-30 g, care se elimină 80% urinar si 20% intestinal.urinar si 20% intestinal.

Ciclul de sinteza a ureeiCiclul de sinteza a ureei

La pacienti cu IHA hiperamoniemia este constant La pacienti cu IHA hiperamoniemia este constant prezentă, iar în IHC ea este inconstantă.prezentă, iar în IHC ea este inconstantă.

IHAIHA În conditiile unui aport normal de NH3, productia de În conditiile unui aport normal de NH3, productia de

uree este redusă datorită hepatocitolizei, cu scăderea uree este redusă datorită hepatocitolizei, cu scăderea concentratiei plasmatice de uree (sub 10 mg/dl) si concentratiei plasmatice de uree (sub 10 mg/dl) si hiperamoniemie corelată cu severitatea hepatocitolizei.hiperamoniemie corelată cu severitatea hepatocitolizei.

IHCIHC În IHC, hiperamoniemia este inconstantă. Sinteza de În IHC, hiperamoniemia este inconstantă. Sinteza de

uree poate fi mentinută în limite normale sau este uree poate fi mentinută în limite normale sau este moderat scăzută datorită fenomenelor de regenerare moderat scăzută datorită fenomenelor de regenerare hepatocitară prin care apar hepatocite neoformate care hepatocitară prin care apar hepatocite neoformate care pot prelua o parte din functia hepatocitelor distruse.pot prelua o parte din functia hepatocitelor distruse.

Hiperamoniemia poate apărea ca urmare a unor cresteri Hiperamoniemia poate apărea ca urmare a unor cresteri accidentale a aportului de amoniac:accidentale a aportului de amoniac:

- prezenta în intestin a unor cantităti crescute de - prezenta în intestin a unor cantităti crescute de substrat din care se poate forma NH3;substrat din care se poate forma NH3;

- aparitia sindromului hepato-renal;- aparitia sindromului hepato-renal;- alcaloza metabolică severă;- alcaloza metabolică severă;- HTP cu deschiderea sunturilor porto-sistemice permite - HTP cu deschiderea sunturilor porto-sistemice permite

(acest mecanism este important si în conditiile în care (acest mecanism este important si în conditiile în care productia intestinală de NH3 este normală). productia intestinală de NH3 este normală).

Efectele patogene ale NH3Efectele patogene ale NH3

NH3 este o substantă liposolubilă cu capacitate mare NH3 este o substantă liposolubilă cu capacitate mare de difuzibilitate, inclusiv prin bariera de difuzibilitate, inclusiv prin bariera hematoencefalică la nivelul SNC unde exercită efecte hematoencefalică la nivelul SNC unde exercită efecte toxice metabolice de tip deprimant. toxice metabolice de tip deprimant.

Principalul mecanism de detoxifiere a NH3 la nivelul Principalul mecanism de detoxifiere a NH3 la nivelul celulelor nervoase este cuplarea lui cu celulelor nervoase este cuplarea lui cu acidul α-acidul α-cetoglutariccetoglutaric, cu formare de , cu formare de acid glutamicacid glutamic. Acidul . Acidul glutamic consumă în exces glutamic consumă în exces ATPATP pentru a fixa în pentru a fixa în continuare NH3, cu formare de continuare NH3, cu formare de glutaminăglutamină. Prin acest . Prin acest mecanism se realizează o mecanism se realizează o depletie de acid glutamic depletie de acid glutamic si si ATP. ATP.

Ciclul acizilor Ciclul acizilor tricarboxilicitricarboxilici

Scăderea acidului α-cetoglutaric (component al Scăderea acidului α-cetoglutaric (component al ciclului Krebs) duce la ciclului Krebs) duce la deprimarea activitătii ciclului deprimarea activitătii ciclului KrebsKrebs la nivelul celulei nervoase, cu două consecinte: la nivelul celulei nervoase, cu două consecinte:

- scade productia intramitocondrială de ATP, cu - scade productia intramitocondrială de ATP, cu stimularea glicolizei anaerobe în celula nervoasă; stimularea glicolizei anaerobe în celula nervoasă;

- acidul piruvic rezultat din glicoliză este transformat - acidul piruvic rezultat din glicoliză este transformat integral în integral în acid lacticacid lactic, cu scăderea pH-ului , cu scăderea pH-ului intracelular; intracelular; acidozaacidoza favorizează intrarea NH3 în favorizează intrarea NH3 în celula nervoasă;celula nervoasă;

Scăderea acidului aspartic si acidului glutamic (rol în Scăderea acidului aspartic si acidului glutamic (rol în neurotransmisie) determină tulburări functionale la neurotransmisie) determină tulburări functionale la nivel cerebral. nivel cerebral.

Afectarea metabolismului energetic neuronal Afectarea metabolismului energetic neuronal favorizează acumularea de favorizează acumularea de acid α-aminobutiricacid α-aminobutiric, cu rol , cu rol inhibitor asupra neurotransmisiei. inhibitor asupra neurotransmisiei.

NH3 intervine în patogenia EH si prin NH3 intervine în patogenia EH si prin inhibarea inhibarea transportului de glucozătransportului de glucoză la nivelul membranei la nivelul membranei neuronale.neuronale.

Teoria toxicitătii amino-acizilorTeoria toxicitătii amino-acizilor

Aminoacizii în exces traversează bariera hematoencefalică Aminoacizii în exces traversează bariera hematoencefalică (BHE)(BHE)

În conditii normale, sistemul transportor al leucinei transportă În conditii normale, sistemul transportor al leucinei transportă prin BHE aminoacizi ramificati (AAR): leucină, izoleucină, prin BHE aminoacizi ramificati (AAR): leucină, izoleucină, metionină, valină si mai putin aminoacizi aromatici (AAA): metionină, valină si mai putin aminoacizi aromatici (AAA): triptofan si fenilalanină. triptofan si fenilalanină.

În IHC, predomină transportul prin BHE de metionină si În IHC, predomină transportul prin BHE de metionină si triptofan. triptofan.

Hiperinsulinismul secundarHiperinsulinismul secundar (insulina este hormon cu efect (insulina este hormon cu efect anabolizant) stimulează captarea si metabolizarea AAR la anabolizant) stimulează captarea si metabolizarea AAR la nivelul musculaturii striate, cu scăderea concentratiei lor nivelul musculaturii striate, cu scăderea concentratiei lor plasmatice. plasmatice.

Raportul AAR / AAA scade sub 1 în insuficienta hepatică Raportul AAR / AAA scade sub 1 în insuficienta hepatică (valoarea normală a raportului este aproximativ 3).(valoarea normală a raportului este aproximativ 3).

Metionina si triptofanul se acumulează la nivelul SNC, Metionina si triptofanul se acumulează la nivelul SNC, exercitând efecte toxice:exercitând efecte toxice:

* Triptofanul* Triptofanul exercită un efect excitant direct si indirect exercită un efect excitant direct si indirect (intestinal, triptofanul este transformat în (intestinal, triptofanul este transformat în indoli indoli si si scatoliscatoli cu efecte neurotoxice - inhibă procesul cu efecte neurotoxice - inhibă procesul respirator mitocondrial). Indolii pot fi transformati în respirator mitocondrial). Indolii pot fi transformati în indolamine indolamine (dimetiltriptamina) cu efect halucinogen. (dimetiltriptamina) cu efect halucinogen.

* Metionina* Metionina induce tulburări ale proceselor metabolice induce tulburări ale proceselor metabolice neuronale în mod direct (blocheaza ATP-ul) si indirect neuronale în mod direct (blocheaza ATP-ul) si indirect (intestinal se transformă în (intestinal se transformă în mercaptani cu mercaptani cu efect efect deprimant asupra procesului respirator mitocondrial) deprimant asupra procesului respirator mitocondrial)

Prezenta în aerul expirat a mercaptanilor, formati în Prezenta în aerul expirat a mercaptanilor, formati în intestin intestin din aa. din aa. care contin sulf (metionina) si ajunsi în care contin sulf (metionina) si ajunsi în circulatia generală prin anastomozele porto-sistemice, circulatia generală prin anastomozele porto-sistemice, explică halena fetidă (explică halena fetidă (foetor hepaticusfoetor hepaticus) a pacientilor cu ) a pacientilor cu IH.IH.

Teoria “falsilor” neurotransmitători sinaptici Teoria “falsilor” neurotransmitători sinaptici

În transmiterea influxului nervos intervin mediatori chimici: În transmiterea influxului nervos intervin mediatori chimici: noradrenalina, dopamina, acetilcolina, serotonina, noradrenalina, dopamina, acetilcolina, serotonina, aminoacizi cu aminoacizi cu rol excitatorrol excitator (acidul glutamic, acidul aspartic), (acidul glutamic, acidul aspartic), aminoacizi cu aminoacizi cu rol inhibitorrol inhibitor (glicocolul, acidul γ-aminobutiric, (glicocolul, acidul γ-aminobutiric, serotonina), prostaglandine, substanta P etc. serotonina), prostaglandine, substanta P etc.

în IH apare o în IH apare o depletie de neurotransmitătoridepletie de neurotransmitători care sunt care sunt înlocuiti de substante cu actiune slabă/nulă de înlocuiti de substante cu actiune slabă/nulă de neurotransmitător sau cu substante cu efect blocant al neurotransmitător sau cu substante cu efect blocant al transmiterii sinaptice.transmiterii sinaptice.

Efectul neurotransmitătorilor adevărati inhibitori (GABA, Efectul neurotransmitătorilor adevărati inhibitori (GABA, serotonina) este amplificat de prezenta “falsilor” serotonina) este amplificat de prezenta “falsilor” neurotransmitători (neurotransmitători (octopaminaoctopamina). ).

““Falsii” neurotransmitători se formează:Falsii” neurotransmitători se formează:- la nivel intestinal;- la nivel intestinal;- la nivel cerebral. - la nivel cerebral.

* La nivel intestinal* La nivel intestinal

IH - deficit de fenilalaninhidroxilază si o scădere a IH - deficit de fenilalaninhidroxilază si o scădere a dezaminării oxidative a fenilalaninei. În aceste conditii, din dezaminării oxidative a fenilalaninei. În aceste conditii, din decarboxilarea fenilalanineidecarboxilarea fenilalaninei rezultă rezultă tiraminatiramina care la nivelul care la nivelul terminatiilor simpatice este transformată în terminatiilor simpatice este transformată în octopaminăoctopamină care înlocuieste dopamina (depletie de dopamină). care înlocuieste dopamina (depletie de dopamină).

* La nivel cerebral* La nivel cerebral BHE devine permeabilă pentru AAA (fenilalanină, tirozină) BHE devine permeabilă pentru AAA (fenilalanină, tirozină)

care se acumulează în neuronii SNC. Cresterea care se acumulează în neuronii SNC. Cresterea fenilalanineifenilalaninei inhibă tirozinhidroxilaza si formarea inhibă tirozinhidroxilaza si formarea dioxifenilalaninei (DOPA), precursorul dioxifenilalaninei (DOPA), precursorul noradrenalinei.noradrenalinei.TirozinaTirozina, sub actiunea unei decarboxilaze , sub actiunea unei decarboxilaze trece în trece în tiraminătiramină si apoi si apoi octopaminăoctopamină. .

Depletia de dopamină si noradrenalină la nivelul SNC Depletia de dopamină si noradrenalină la nivelul SNC alterează functia căilor dopaminergice si noradrenergice.alterează functia căilor dopaminergice si noradrenergice.

* Afectarea căilor dopaminergice * Afectarea căilor dopaminergice - interesarea căilor dopaminergice determină afectarea - interesarea căilor dopaminergice determină afectarea

functiei căilor extrapiramidale (apar manifestări de tip functiei căilor extrapiramidale (apar manifestări de tip parkinsonian);parkinsonian);

- afectarea căilor dopaminergice tuberoinfundibulare, cu - afectarea căilor dopaminergice tuberoinfundibulare, cu modificări functionale ale axei hipotalamus-hipofiză;modificări functionale ale axei hipotalamus-hipofiză;

* Afectarea căilor noradrenergice din hipotalamus, sistemul * Afectarea căilor noradrenergice din hipotalamus, sistemul limbic, SRAA, cortex cerebral si cerebel.limbic, SRAA, cortex cerebral si cerebel.

- modificări neurovegetative si endocrine, cu scăderea - modificări neurovegetative si endocrine, cu scăderea capacitătii de adaptare la agresiuni diverse,capacitătii de adaptare la agresiuni diverse,

- tulburări neurologice;- tulburări neurologice;- diminuarea stării de constientă.- diminuarea stării de constientă.

GABA este sintetizat prin decarboxilarea acidului glutamic GABA este sintetizat prin decarboxilarea acidului glutamic sub actiunea glutamatdecarboxilazei. În EH, există două sub actiunea glutamatdecarboxilazei. În EH, există două surse de GABA:surse de GABA:

- - sursa endogenăsursa endogenă (sinteza GABA pleacă de la acidul glutamic (sinteza GABA pleacă de la acidul glutamic ce se formează din acidul α-cetoglutaric si NH3; în ce se formează din acidul α-cetoglutaric si NH3; în continuare, din acidul glutamic si NH3, în prezenta ATP, se continuare, din acidul glutamic si NH3, în prezenta ATP, se formează glutamina si apoi GABA);formează glutamina si apoi GABA);

- - sursa intestinalăsursa intestinală (din acidul glutamic din colon, sub (din acidul glutamic din colon, sub actiunea decarboxilazelor bacteriene; datorită sunturilor actiunea decarboxilazelor bacteriene; datorită sunturilor porto-sistemice, GABA trece direct în circulatia generală si porto-sistemice, GABA trece direct în circulatia generală si nu mai suferă procesul de transaminare hepatică).nu mai suferă procesul de transaminare hepatică).

RRGABAGABA reprezintă un reprezintă un complex format din trei receptori complex format din trei receptori diferitidiferiti cu efect inhibitor: cu efect inhibitor:

- receptorii GABAA (au ca ligand specific GABA);- receptorii GABAA (au ca ligand specific GABA);- receptorii benzodiazepinici (au ca ligand specific - receptorii benzodiazepinici (au ca ligand specific

benzodiazepinele endogene si exogene; benzodiazepinele endogene si exogene; benzodiazepinele endogenebenzodiazepinele endogene se formează în colon sub se formează în colon sub actiunea florei bacteriene asupra unor alimente); sinteza actiunea florei bacteriene asupra unor alimente); sinteza lor este stimulată de hiperamoniemie si mangan;lor este stimulată de hiperamoniemie si mangan;

- receptorii barbiturici (au ca ligand specific barbituricele).- receptorii barbiturici (au ca ligand specific barbituricele).

Efectul inhibitor al acestor substante se exercită prin Efectul inhibitor al acestor substante se exercită prin deschiderea canalelor de clor, cu pătrunderea deschiderea canalelor de clor, cu pătrunderea intracelulară a unei cantităti crescute de clor care duce intracelulară a unei cantităti crescute de clor care duce la hiperpolarizarea membranei si inducerea stării de la hiperpolarizarea membranei si inducerea stării de inhibitie.inhibitie.

Teoria intoxicatiei cu acizi grasi cu lanturi scurte Teoria intoxicatiei cu acizi grasi cu lanturi scurte

IH - crestere a concentratiei de acizi grasi cu lanturi IH - crestere a concentratiei de acizi grasi cu lanturi scurte (acid butiric, acid valeric si acid octanoic) - se scurte (acid butiric, acid valeric si acid octanoic) - se formează în colon prin degradarea bacteriană a formează în colon prin degradarea bacteriană a polizaharidelor - scad activitatea ATP-azei Na/K, cu polizaharidelor - scad activitatea ATP-azei Na/K, cu cresterea nivelului Na intracelular. cresterea nivelului Na intracelular.

EH apare ca efect al însumării efectelor toxice ale EH apare ca efect al însumării efectelor toxice ale aminoacizilor, amoniacului, acizilor grasi cu lanturi aminoacizilor, amoniacului, acizilor grasi cu lanturi scurte, excesului de GABA, benzodiazepinelor endogene si scurte, excesului de GABA, benzodiazepinelor endogene si sintezei de “falsi” neurotransmitători sinaptici, precum si sintezei de “falsi” neurotransmitători sinaptici, precum si ca urmare a dezechilibrelor acido-bazice, ca urmare a dezechilibrelor acido-bazice, hidroelectrolitice, cresterii permeabilitătii BHE pentru hidroelectrolitice, cresterii permeabilitătii BHE pentru anumite substante, modificărilor cardiohemodinamice si anumite substante, modificărilor cardiohemodinamice si renale ce caracterizează diversele forme de insuficientă renale ce caracterizează diversele forme de insuficientă hepatică.hepatică.