Insuficienta Hepatica 2014

5/28/2018 Insuficienta Hepatica 2014

1/128

Insuficienta hepatica


2/128

Insuficienta hepatica

Definitie

sindrom clinico-biologic determinat de reducerea global(reversibil sau ireversibil) a functiilor hepatice, datoritscderii masei de hepatocite functionale (afectare intrinsecasau secundara leziunilor vasculare/conjunctive)


3/128


4/128


5/128


6/128

Mecanismele apoptozei

hepatocitareFas/CD95

- receptor proapoptotic

- codat de gena TNFRSF6 (tumor necrosis factor receptor superfamily member 6

- dupa atasarea ligandului, cpx TNF-R se internalizeaza si fixeaza FADD

- FADD permite legarea caspazei 8 si activarea acesteiadeclansarea cascadeicaspazelor cu degradarea ADN, porarea membranelor celulare si moartea celulei


7/128


hepatocitare JAKkinaza lui Janus/ just another kinase

- 2 domenii in oglinda tirozinkinazic si inhibitor al domeniuluitirozinkinazic

- Legarea JAK de R citokinici membranari determina activarea defactori transcriptionali citoplasmatici cu roluri diferite, in functie dedomeniul activ al JAK:

a) Protectoricresc sinteza de IGF 1 (mecanism similar cu STH-ul)

b) Apoptotici - stimuleaza sinteza de proteine proapoptotice din clasabcl cresc Cit C citoplasmatic se leaga de RIP3 al RE,determinand eliberare de Ca creste eliberarea de Cit C

!!! atingerea unui nivel prag de Cit C determina activarea

cascadei caspazelor cu moartea celulei


8/128


hepatocitareProteinele bcl-2

- codate la nivelul cz 14 si 18 (translocatii/mutatii la acest nivelincriminate in patologii neoplazice)

- Proteine proapoptoticeBax, Bak, Bid, Bim, Bad - induccresterea Ca si Cit C in citosol (poreaza membrana externamitocondriala) cu activarea secundara a caspazelor

- Proteine antiapoptoticeBcl-2, Bcl-xL, Mcl-1, CED-9, Bfl-1, A1stabilizeaza membrana mitocondriala si blocheaza eliberarea deCit C si activarea caspazelor


9/128

Cascada caspazelor

Caspazele - grup de enzimeintracelulare cu structurcisteinic, care au ca roldistrugerea unor proteine esentialecelulare, ducnd la moarte celularprogramat(apoptoz)

Caspazele iniiatoare(8, 9) suntactivate prin stimuli pro-apoptoticisi activeaza caspazele efectorii (3,6, 7), care produc apoptozacelulara prin: porarea membraneicelulare, porare mitocondriala,

instabilitate a membraneilizozomale


10/128


11/128


12/128

Consecintele inflamatiei hepatice:

1. Declansarea apoptozei hepatocitare (Fas-TNF, JAK, CitC)

2. Activarea celulelor stelate cu diferentierea in miofibroblaste

(DAMPsdamage associated mollecular pattern activeaza TLR4receptori toll like)- cresterea sintezei de matrice fibroasa- largirea spatiilor Disse urmata de:

- reducerea schimburilor capilar sinusoid- comprimarea sinusoidelor hepatice cu hipertensiune portal

sinusoidala

3. Stimularea diferentierii celulare (IL6) prin activarea JAK siMAPkinazei (cu aparitia de noduli de regenerare)


13/128


14/128

Regenerarea hepatica


15/128

Clasificarea IH

I.Insuficienta hepatic acut (IHA)

II. Insuficienta hepatic cronic (IHC)


16/128

I. Insuficienta hepatic acutCauzele IHA

1. formele fulminante ale hepatitelor acute, cu necroz hepatocitar- HAV cu virusuri hepatitice A, B (D), C etc.- HAV cu alte tipuri de virusuri (herpetic, citomegalic, Epstein-Barr)

2. hepatite acute toxice

- paracetamol- antiinflamatoare-antireumatice (indometacin, fenilbutazon, sruri de aur)- antibiotice (penicilin, rifampicin, tetraciclin)- anticonvulsivante (fenobarbital)- citostatice (leukeran, metotrexat)

- tetraclorura de carbon- intoxicatia cu ciuperci (Amanita phalloides)

3. necroze hepatice induse de hipoxie- stri de soc- sindromul Budd-Chiari

- sindromul Reye


17/128

II. Insuficienta hepatic cronic

IHC apare n evolutia hepatopatiilor cronice active, maifrecvent a cirozei hepatice, sau n cursul evolutiei unortumori maligne hepatice, primitive sau secundare.

Ciroza hepatic (CH)- principala cauz de insuficient hepatocelular cronic.- distrugerea n diferite grade a masei hepatocitare,

- aparitia de benzi de tesut fibros si nodulilor deregenerare- dezorganizarea arhitecturii normale a lobulului hepatic,- lezarea retelei vasculare hepatice, cu aparitia

hipertensiunii portale (HTP)


18/128

Etiologie

- consumul cronic de alcool;

- cauzele infectioase: virusurile hepatitice, sifilisul congenital,paraziti;- medicamente si toxice;- hepatita cronic autoimun activ;- ciroza biliar

- ciroza biliar primitiv;- ciroza biliar secundar: stenoza canaliculelor biliare, sclerozacolangitic, atrezia biliar, tumorile tractului biliar, fibrozachistic;

- ciroza nutritional (steatoza hepatic din malnutritiaproteincaloric);

- congestia hepatic cronic: sindromul Budd-Chiari, insuficientacardiac dreapt, pericardita constrictiv;

- boli metabolice determinate genetic: hemocromatoza, boalaWilson, deficitul de 1-antitripsin, galactozemia, glicogenoze;

- cauze criptogenetice.


19/128

Tulburri fiziopatologice n IH

1.decompensarea parenchimatoas(sindromul deinsuficient hepatocelular), care poate apare, att nformele acute, ct si n cele conice ale insuficienteihepatice;

2.decompensarea vascular(sindromul de hipertensiuneportal), care apare n insuficienta hepatic cronic;

3.alte tulburri fiziopatologice.


20/128

Consecintele reducerii severe a masei de hepatocitefunctionale sunt:

I. tulburrile metabolice si nutritionale;II. tulburrile endocrine;III. sindromul hemoragic;

IV. deficitul functiei de detoxifiere;V. sindromul de colestaz.


21/128

I. Tulburrile metabolice si nutritionale

Tulburrile metabolismului proteic

reducerea sintezei proteice hepatice(albumin, factori de coagulare,enzime, apoproteine etc.), manifestat la nivel plasmatic prin

hipoproteinemie(n special hipoalbuminemie). hiperamino-acidemiecatabolism proteic secundar crescut scderii

sintezelor proteice , asociat cu scderea utilizrii aminoacizilor nprocesul de sintez proteic hepatica.

reducerea aportului proteicdatorit inapetentei pierderile proteice intestinaledatorit sindromului de malabsorbtie(secundar stazei venoase n teritoriul port).

reducerea progresiv a masei musculare.


22/128

1. Metabolismul aminoacizilor si amoniacului

n sinteza proteic hepatic sunt utilizati aminoacizi care provindin proteinele alimentare, din tournover-ul proteinelor endogene,n special a celor musculare, precum si aminoacizi sintetizati nficat.

n ficat, aminoacizii sunt utilizati pentru sinteza proteinelorcelulare hepatice, a proteinelor plasmatice si altor compusiproteici

. Catabolizarea hepatic a aminoaciziloreste realizat prin dou tipuri

de reactii:- reactia de transaminare;- reactia de dezaminare oxidativ.


23/128

Reactia de transaminare

proces catalizat de aminotransferaze(AST, ALT). important pentru sinteza aminoacizilor neesentiali.

Aminotransferazele se gsesc n concentratii mari n ficat, dar si nalte tipuri de tesuturi (rinichi, muschi, cord, plmn, creier etc.).

Transaminaza glutamic-oxalacetic (TGO), sau aspartat-aminotransferaza (AST), este prezent n citosolul hepatocitelorsi n mitocondrii, iar transaminaza glutamic-piruvic (TGP), saualanin-aminotransferaza (ALT), este prezent doar n citosol.


24/128

piruvat + glutamat alanina + a. ceto glutaricALT

oxalo-acetat + glutamat aspartat + ceto glutaratAST


25/128

Reactia de dezaminare oxidativ

transformarea aminoacizilor n cetoacizisi resturi amino(cu sintezaulterioara de uree) sub actiunea aminoacid-oxidazelor(glicin-oxidaz,glutamic-dehidrogenaz).

cetoacizii prtund n ciclul Krebs unde pot fi oxidati complet laCO2 si H2O, cu eliberare de energie, sau pot fi utilizati ngluconeogenez, cetogenez si sintez de lipide.

in insuficienta hepatocelular, scade intensitate procesului dedezaminare oxidativ, cu aparitia hiperaminoacidemiei,caracteristicn special insuficientei hepatocelulare acute si mai putin celeicronice.


26/128


27/128

Cauze de hiperaminoacidemie in IHA:

- deficitul de captarea aminoacizilor, datorat- scderii masei de hepatocite functionale;

- scderii fixrii insulinei la nivel hepatocitar;

- deficitul de metabolizarehepatic a aminoacizilor datoritscderii eficientei echipamentului enzimatic,

- hepatocitolizaintens face ca hepatocitul s devin surs de

aminoacizi;- mobilizarea excesiva aminoacizilor de la nivelul tesutuluimuscular, sub actiunea cortizolului si a altor hormonide stres.


28/128

n insuficienta hepatocelular cronic- concentratia plasmatic aaminoacizilor este redusa

- scaderea metabolizarii hepatice (reducere severa de masahepatocitara si echipament enzimatic)

- scade aportul alimentar- scade absorbtia intestinala a aminoacizilor (in hepatopatiile

avansate cu HTP)- scade eliberarea aminoacizilor din depozite

Hiperaminoacidemia poate apare izolat prin:- cresterea aportului exogen de aminoacizi la pacienti cu hemoragie

digestiv superioarprin ruperea varicelor esofagiene;- nerespectarea indicatiei referitoare la regimul alimentar

hipoproteic. La pacientii cu ciroz hepatic, aparitia hiperaminoacidemiei

precipit instalarea encefalopatiei.


29/128

Productia de ureedepinde de functionarea normal a cilormetabolice si reprezint modalitatea de eliminare a amoniacului,produs toxic al metabolismului azotat.

n boli hepatice severe sinteza ureei este sczut, cu cresterea

concentratiei plasmatice a amoniacului(hiperamoniemie) si scdereaconcentratiei plasmatice a ureei, semne de prognostic nefavorabil careanunt instalarea insuficientei hepatice.

Aceste semne pot fi mascate de existenta unei insuficiente renale,situatie relativ frecvent ntlnit la pacienti cu insuficienthepatic.


30/128

Mecanismele de producere a hiperamoniemiei pot fi:

-productia intestinal crescutde amoniac

- aproximativ 25% din ureea plasmatic difuzeaz n intestinunde, sub actiunea ureazei bacteriene, este transformat namoniac;- dezaminarea bacterian a aminoacizilor neabsorbiti, precum si a

proteinelor ce provin din alimente, celule exfoliate sau sngeprezent n tractul gastrointestinal (ruperea varicelor esofagiene);- productie bacterian crescut de amoniac, prin prelungireatimpului de degradare a proteinelor si aminoacizilor dinlumenul intestinal, la pacienti cu constipatie;

- afectarea functiei renale(sindromul hepatorenal) determin crestereanivelului plasmatic al ureei, cu cresterea difuziunii ei n lumenulintestinal;

- afectarea sever a functiei hepatice, cu scderea eliminrii amoniacului;


31/128

- asocierea insuficientei hepatocitare cu alcalozasi cu hipopotasemia:a) Alcaloza: scade disponibilul de ioni de hidrogen la nivel renal, iar

amoniacul (rezultat din glutamin, sub actiunea glutaminazei renale)

nu poate fi excretat ca ion de amoniu si trece n vena renal, cucresterea amoniemiei; Cu ct pH-ul sanguin este mai alcalin, cu att un anumit nivel al

amoniacului plasmatic este mai probabil s fie toxic pentru sistemulnervos.

Modificri minore ale pH-ului sanguin determin afectarea raportuluiamoniu-amoniac:pH alcalinpredomina componenta NH3; pH acidpredomina

componenta NH4 Alcaloza determin secundar cresterii nivelului plasmatic al NH3 si

cresterea la nivel tisular (NH3 difuzeaza transmembranar)

Modificrile pH-ului continutului intestinal afecteaz echilibrul NH4 -NH3: mediul intestinal alcalin se asociaza cu o absorbtie intestinalcrescut a amoniacului. (pentru reducerea absorbtiei seadministreaza subst acidifiante in scop terapeuticex lactuloza)


32/128


33/128

b) Pentru echilibrarea hipopotasemiei, K iese din celula la schimbcu H, determinand aparitia alcalozei metabolice;

- hipertensiunea portalsi anastomozele portosistemice - amoniacul

ocoleste mecanismul de detoxifiere hepaticCresterea nivelului plasmatic al amoniacului se coreleaz cugradul

encefalopatieila pacientii cu hepatopatii severe (aproximativ 10%dintre acesti pacienti pot avea un nivel plasmatic normal al

amoniacului).


34/128

2. Sinteza si degradarea proteinelor

Ficatul sintetizeazproteine propriisiproteine de export. Dintre proteinele

de export, albuminaeste cea mai important, ea fiind produs cu o ratde sintez de aproximativ 12 g/zi, ceea ce reprezint 25% din sintezaproteic hepatic total si 50% din totalul proteinelor de export.

Timpul de njumttireal albuminei serice este de 17-20 de zile. Proportiahepatocitelor care particip la sinteza albuminei variaz ntre 10% si60%, n functie de necesitti. Hipoalbuminemia apare la o distructie amasei hepatocitare care depseste 60%.

n insuficienta hepatocitar cronic, distructia hepatocitar progresiv,permite aparitia unor modificri adaptative care permit supravietuirea

pacientului (hipoalbuminemia apare uneori cnd masa hepatocitarscade sub 40% din valoarea normal).

n insuficienta hepatocitarfulminanta, distructia hepatocitar rapid,sever, nu permite aparitia unor mecanisme adaptative si, de aceea,evolutia este, de multe ori, spre exitusul bolnavului.


35/128

Cantitatea total de albumin din organism esterepartizat astfel:

- 40% intravascular (albumina plasmatic);- 60% extravascular, n compozitia lichidului interstitial

Pe msur ce scade productia hepatocitar de albumin,scderea concentratiei plasmatice a albuminei poate fi

compensat partial prin intensificarea drenajului limfatic.


36/128

Consecintele fiziopatologice ale hipoproteinemiei:

- scderea presiunii coloidosmotice a plasmei, cu aparitia edemelorsiascitei;

- scderea sintezei factorilor de coagulare, cu aparitia manifestrilorhemoragice(agravate de hiper-fibrinoliz si trombocitopenie);

- scderea sintezei proteinelor de faz acut, cu scderea intensittiirspunsului inflamator;

- scderea substratului de transportpentru unele substante (acizi grasi,bilirubin indirect, medicamente etc.), cu aparitia unormodificri n metabolizarea acestor substante.


37/128

* Scderea presiunii coloidosmotice si a substratului transportor

Frecvent secundare scaderii sintezei de albuminarol principal inmentinerea presiunii coloidosmotice a plasmei si transportulunor substante (hormoni, acizi grasi, metale, triptofan, bilirubin,medicamente etc.).

Mecanismele de producere a hipoalbuminemiein IHC:- scderea sintezei, prin- reducerea important a masei hepatocitare;- aparitia modificrilor functionale n hepatocitele restante;- malnutritia cronic (sindroame de malabsorbtie, pacienti cuciroza alcoolic, la care necesarul zilnic de calorii este acoperitprin ingestia de alcool1 g alcool 29 KJglucide17kj,proteine 17 kj, lipide 37 kj);

- pierderea de albumin plasmatic n lichidul de ascit.


38/128

* Scderea sintezei factorilor de coagulare

Factorii coagularii precum si factorii inhibitori ai coagulrii sifibrinolizei sunt proteine sintetizate n ficat. Factorii II, VII, IX si X sunt dependenti de vitamina K.La nivel hepatic vitaminavitaminei K este transformat din forma

naftochinonic (inactiv) n epoxidul de vitamin K(forma activ),sub actiunea carboxilaz-epoxidazeide la nivelul microsomilorhepatocitari.

Rolul vitaminei K la nivelul ficatului este acela de cofactor pentrucarboxilarea enzimatic a factorilor II, VII, IX, X. Acesti factori

de coagulare, care necesit calciusi vitamina Kpentru a deveniactivi biologic, prezint o asemnare structural. Ei contin sprecaptul amino-terminal al moleculei resturi de acid glutamic(secventele de activare).


39/128

Vitamina K activeaz o carboxilaz hepatic (carboxilaza-vitaminaK-dependent)care realizeaz insertia uneigrupri carboxil

suplimentare n pozitiagammaa fiecrui rest de acid glutamic.Resturile de acid glutamic sunt nlocuite de resturi gamma-carboxiglutamice. Acestea leag ioni de calciucare, la rndul lor,fixeaz factorii de coagulare de suprafete fosfolipidice negative si,astfel, le confer activitate proteazic.

La pacientii cu afectiuni hepatice severe poate apare un deficit devitamina K, explicat prin:

- malnutritie;

- administrarea de antibiotice cu spectru larg ce determindistrugerea florei bacteriene intestinale (surs endogen devitamina K);

- malabsorbtie lipidic prin deficit de sruri biliare la pacienti cucolestaz.


40/128

In coagulopatiile prin deficit de vitamina K asociate cu functiehepatocitara sever afectata , administrarea de vitamina K nuamelioreaza timpii de coagulare.

Factorii de coagulare dependenti de vitamina K au un T1/2 mai micdect cel al albuminei. De aceea, aparitia hipoalbuminemiei este, deobicei, precedat de modificarea timpilor de coagulare.

n ciroza hepatic nsotit de hipertensiune portal si hipersplenism,

sindroamele hemoragice induse de coagulopatie sunt agravate detrombocitopenie.

Lezarea hepatocelular sever poate duce si la alterarea calitativa sicantitativa a sintezei factorilor de coagulare independenti de vitaminaK.

Scderea semnificativ afibrinogenuluiplasmatic (FI) apare, de obicei, ncazul asocierii insuficientei hepatocitare cu sindromul de coagulareintravascular diseminat, iar cresterea lui brusca si importanta poatesugera aparitia unui proces proliferativ.


41/128

* Scderea sintezei proteinelor de faz acut

Ficatul lezat poate produce cantitti crescute de proteine de fazacut att ca rspuns la lezarea hepatic de tip inflamator(hepatitactiv), ct si n situatia unor asocieri cu afectiuni sistemice diverse(boli maligne, artrita reumatoid, infectii bacteriene, arsuri,nfarctul miocardic acut etc.).

Stimulii majori ai sintezei hepatice de factori de faz acut suntreprezentati de citokine (interleukinele 1 si 6).

n afectarile severe, insuficienta hepatocitar se caracterizeazprin scderea sintezei de proteine de faz acut, cu scdereaintensittii rspunsului inflamator; scderea sintezei de transferinpoate explica si aparitia anemiei hipocrome microcitare.


42/128

* Tulburrile metabolismului glucidic

Insuficienta hepatocitar duce la o utilizare sczut a glucozei,explicat prin:

- scderea aportului hepatic de glucoz prin vena port;

- scderea ptrunderii glucozei n hepatocit;

- scderea capacittii de metabolizare a glucozei.


43/128

* Scderea aportului hepatic de glucoz prin vena port

scaddimensiunile patului capilarhepatic, n conditiile dezorganizrii

arhitecturii normale a structurii ficatului n boli hepatice cronice; aparitia de sunturi porto-cave - permit trecerea glucozei (absorbit la

nivel digestiv) din vena port direct n circulatia sistemic, cuocolirea ficatului.

* Scderea ptrunderii glucozei n hepatocit

scade activitatea glucokinazeihepatocitare datorita:

- reducerii cantittii de glucoz/unitatea de volum sanguin port, nconditiile scderii aportului hepatic de glucoz prin vena port;- scderii cantittii de insulinfixat la nivel hepatocitar, n conditiile

trecerii acesteia direct n circulatia sistemic prin sunturile porto-cave.


44/128

* Scderea capacittii de metabolizare a glucozei

secretia crescuta deglucagon si glucocorticoizi stimuleazagluconeogeneza si glicogenoliza si inhiba glicoliza.

Aceste modificri n metabolismul glucidic explic faptul c

insuficienta hepatocitar se caracterizeaz prin cresterea niveluluiplasmatic al glucozei (hiperglicemie),cu exceptia stadiilor avansate(terminale) ale IH n care se constat hipoglicemie.

Hiperglicemia din insuficienta hepatocitar apare initialpostprandialsi este explicat prin cresterea secretiei de glucagon siscderea fixrii insulinei la nivel hepatocitar, cu aparitiahiperinsulinismului secundar.


45/128

- Efectul favorabil al hiperinsulinismului secundar este crestereautilizrii periferice(extrahepatice) a glucozei, la nivelul tesutuluiadipos si muscular, cu mentinerea unor valori normale aleglicemiei n perioadele interprandiale.

- Efectul defavorabil al hiperinsulinismului secundar este scderea

sintezei receptorilorspecifici pentru insulin de la nivelul celuleloradipoase si musculare, cu instalarea fenomenului deinsulinorezistent.

Dac productia de glucoz este crescut, iar utilizarea eiperiferic este sczut, apare hiperglicemia permanentcecaracterizeaz diabetul zaharat secundarinsuficientei hepatocitare.


46/128

La aparitia hiperglicemiei (caracteristic stadiilor medii ale insuficienteihepatice) particip urmtoarele tulburri fiziopatologice:

- scderea tolerantei la glucoz- creste rezistenta tisulara la actiunea insulinei(downregulation pe Rins);- intensificarea gluconeogenezeihepatice datorit hipercorticismului si n

conditiile n care scderea utilizrii hepatice a aminoacizilor n sintezaproteic favorizeaz utilizarea lor n productia de glucoz;

- distrugerea progresiv a hepatocitelordetermin, pe lng scderea depozitelor

hepatice de glicogen, eliberarea unor cantitti importante de glucoz nplasm;- stimularea glicogenolizeihepatice prin hipercorticism si prin exces de

glucagon;- scderea capacittii hepatocitelor de a depozita excesul de glucoz

plasmatic (scade glicogenogeneza);- tratamentele cortizonice(pentru reducerea procesului inflamator cronichepatic) sau cu diuretice tiazidice(pentru reducerea ascitei si a edemelorsistemice) la pacienti cu insuficient hepatic au, printre alte efectesecundare, efect hiperglicemiant.


47/128

Crestereagluconeogenezei

Distructiihepatocitare

Stimulareaglicogenolizei

Reducereaglicogenogenezei

Tratamente cortizonicesi diuretice

Scaderea toleranteila glucoza

HIPERGLICEMIE Hiperinsulinism

Scaderea expresieiRins

Hipoinsulinism


48/128

n stadiile terminale ale insuficientei hepatocitare cronice apare hipoglicemia,care poate fi explicat prin:

- scderea intensittii procesului de gluconeogenez, datorit reduceriisevere a mecanismelor de dezaminare oxidativ a aminoacizilor;

- scderea rezervelor hepatice de glicogen, n conditiile hipercorticismului;- hiperinsulinismul secundar datorat existentei sunturilor porto-cave si

scderii metabolizrii insulinei la nivel hepatocitar;- scderea aportului alimentar la pacienti n faze terminale ale insuficientei

hepatice, cu great si anorexie.

Hipoglicemia caracteristic fazelor terminale ale insuficientei

hepatocelulare cronice contribuie la agravarea disfunctiilor neuronalecu instalarea starii de coma.


49/128

Scaderea glicogenuluihepatic

Scadereaaportului alimentar

Scaderea captariisi metabolizarii

insulinei

Scadereagluconeogenezei

HIPOGLICEMIE Hiperinsulinism

Hiperaminoacidemie


50/128

Tulburrile metabolismului lipidic

1. Acizii grasi (AG) si trigliceridele (TG)

AG hepatici:- provin din tesutul adipos, dietsau sunt sintetizati de novo intrahepatocitar- pot fi transformati n TG, esterificati cu colesterol, introdusi n structura

fosfolipidelor sau oxidati la CO2 sau corpi cetonici.

cresterea nivelului plasmatic al AGse datoreaz intensificrii lipolizei periferice lanivelul tesutului adipos, ca efect al hipercorticismului si al excesului deglucagon.

TG sintetizate n ficat (TG endogene) sunt transportate plasmatic sub formde lipoproteine (VLDL).


51/128

Ficatul regleaza nivelul plasmatic al complexelor lipoproteiceatt prin sinteza,ct si catabolism.

Datorit scderii sintezelor proteice la nivelul ficatului, scade sinteza deapoproteinesi secundar, cea delipoproteinen general.

Scaderea sintezei de lipoproteine hepatice se asociaza cu scaderealipidelor circulante si acumularea de lipide intrahepatocitar si aparitiasteatozei hepatice, cu agravarea hepatocitolizei datorita destabilizariimembranare hepatocitare.

Sinteza VLDL in fazele initiale ale IH se intensific datorit

hiperinsulinismului. VLDL transport in principal trigliceride in nucleul lipidic, generand

hipertrigliceridemie.


52/128

Cresterea sintezei hepatice de TG, in fazele initiale ale IH poate fiexplicat prin:

- aport hepatic crescut de AGsecundar lipolizei periferice;- intensificarea sintezei hepatice de AG;- scderea -oxidrii mitocondriale a acizilor grasi;

- cresterea nivelului de -glicerofosfat, implicat n esterificareaacizilor grasi, cu formare de trigliceride (n conditiile excesului deetanol).

Alcooluleste agentul cel mai frecvent incriminat n aparitia steatozeihepatice (la consum de peste 60g/zi), desi mecanismele intimeprin care acesta determin cresterea trigliceridelor hepatice suntincomplet cunoscutevasodilatatie, alterarea permeabilitatiimembranelor hepatocitare, cresterea nivelului de glicerol 3fosfat, etc.


53/128

2. Colesterolul

Sinteza colesterolului este reglat prin numeroase mecanisme, n

care un rol important l are enzima de limitare a ratei de sintez,3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A-reductaza (HMG-CoA-reductaza). Plasma si ficatul contin si enzima implicat nesterificarea colesterolului, lecitin-colesterol acil-transferaz(LCAT).

Colesterolul plasmatic poate fi liber sau combinat cu acizi grasi,sub form de esteri de colesterol, ambele forme fiind prezente nspecial n structura-lipoproteinelor (LDL).

Leziunile hepatice severe se caracterizeaz prin scdereacolesterolului plasmatic total, att a fractiunii libere, ct si acolesterolului esterificat, datorit:

- scderii sintezei hepatice de colesterol si esteri de colesterol;- scderii sintezei de apoproteine.


54/128

Scderea sintezei hepatice de HDLdetermina reducerea procesului de

maturare a VLDL, cu scderea cantittii de LDL care provine dinmetabolizarea VLDL.

Scderea nivelului plasmatic al LDL, va determina cresterea productiei

extrahepatice de colesterol, carealturi de scderea nivelului plasmatical HDL, duc la aparitia unui risc crescut de ateroscleroz.

Scderea nivelului plasmatic al colesterolului poate explicaaparitia unor modificri importante n structura membranelor

eritrocitare, cu alterarea morfologiei (celule n form de pinten- acantocite), la pacienti cu boal hepatic avansat.


55/128

n afectiuni hepatice nsotite de colestaz (ciroza biliara primitiva)exist tulburri importante ale metabolismului lipoproteinelor:

- cresterea colesterolului liber si a LDL;- scderea HDL;- aparitia lipoproteinei X (contine colesterol liber 22% si fosfolipide

66%).Lipoproteina Xapare si n alte situatii patologice caracterizate prin

cresterea colesterolului liber si a fosfolipidelor, cum este deficitulde LCAT. Acest deficit poate fi congenitalsau dobndit(ninsuficienta hepatic).

In fazele avansate ale IH lipidele si lipoproteinele sunt reduse prin:- lipoliza cu epuizarea grasimilor de depozit- reducerea absorbtiei intestinalesecundar stazei portale si

reducerii excretiei de lichid biliarpierderi prin scaun (steatoree)


56/128


57/128

* Tulburrile echilibrului acido-bazic

Alcaloza metabolicapare n contextul hiperaldosteronismului secundardin IHC, ce stimuleaz la nivelul tubilor renali contorti si distalireabsorbtia de sodiu si bicarbonat, la schimb cu eliminareaionilor de hidrogen (alcaloz metabolic) si potasiu(hipopotasemie).

Hipopotasemia accentueaz alcaloza metabolic prin activareasistemelor tampon celulare (K iese din celule, la schimb cu H).

Alcaloza respiratoriedin IHC este caracterizat prin scdereaconcentratiei plasmatice a acidului carbonic si se produce prinhiperventilatie. Reducerea amplitudinii miscrilor respiratorii(disfunctie ventilatorie de tip restrictiv), datorit ascitei sirevrsatelor pleurale, determin stimularea hipoxic a centrilorrespiratori.


58/128

Acidoz mixt(respiratorie si metabolic) in formele severe de IH prin:

- hipoventilatie alveolar generalizat(cu acidoz respiratorie), datorit deprimrii

activittii centrului respirator prin intoxicatia amoniacal a sistemului nervoscentral;- acumulare de acid lactic(acidoz metabolic), datorit scderii utilizrii lactatului n

gluconeogenez (scderea masei de hepatocite functionale si hipoxia hepaticindus de afectarea circulatiei intrahepatice);

- instalarea sindromului hepatorenalcu scderea secretiei tubulare a H, a amoniogenezei

renale, precum si a reabsorbtiei renale a bicarbonatului (cu acidoz metabolic); - cresterea productiei de corpi cetonicidatorit excesului de AGL rezultati din intensificarealipolizei periferice. Din -oxidarea AGL rezult cantitti mari de acetil-CoA,care, n conditii de hipoxie hepatic, nu poate fi folosit n ciclul Krebs; n acesteconditii, predomin calea cetogenezei.

Efecte nefavorabile:- scade tonusul vascular;- deprim contractilitatea miocardic;- favorizeaz aparitia hiperpotasemiei (prin activitatea sistemelor tampon celulare);- inhib sisteme enzimatice, inclusiv neuronale (rol n aparitia encefalopatiei).


59/128

* Tulburrile echilibrului hidroelectrolitic Hiperhidratare normoton- retentia renal de ap si sodiu n

proportii echivalente datorita hiperaldosteronismului secundarsiexcesului de ADH(insuficient catabolizare prin insuficienthepatocelular).

Hiperhidratarea extracelular normoton favorizeaz aparitia

edemelorsi ascitei, prin cresterea presiunii hidrostatice n capilare.

Scaderea sintezei proteice in IH avansate cu scaderea presiuniicoloidosmotice accentueaza migrarea apei in intersitiu cu aparitiaedemelor si ascitei

Datorit edemelor, ascitei si stazei sangvine portale, volumulsanguin circulator eficace (VSCE) este redus, chiar n conditiile cresteriicantittii totale de ap din organism prin retentie renalhidrosalin important.


60/128

Scderea VSCE determin reflex (prin stimulareavoloreceptorilor sinocarotidieni) stimulare simpatoadrenergicdar si

o stimulare direct a secretiei de renin. Secretia de renin estestimulat si de scderea fluxului sanguin renal (prinvasoconstrictie adrenergic si prin reducerea VSCE).Intensificarea activittii sistemului renin-angiotensin-aldosteroncontribuie la ntretinerea si agravarea edemelor si ascitei.

Cantitatea total a sodiului din organism poate fi crescut(hipernatremie), prin hiperaldosteronism secundar. Uneori, poateaprea hiponatremiaprin:

- regim hiposodat;

- tratament intensiv cu diuretice la pacienti cu edeme si ascit;- aport crescut (oral sau parenteral) de lichide hipotone (cuhiponatremie relativ, prin efect dilutional)si secundarhiperhidratare intracelular (hiperhidratare global).


61/128

Hiperaldosteronismsecundar

Retentie renala de

Na si H2O

Edeme + Ascita

Hipoproteinemie

Presiunecoloidosmotica redusa

Insuficientahepatica

Presiune hidrostaticacrescuta

Reducerea VSCEHipoperfuzie

f ti d t di l l ti l IH t i t fi t


62/128

n functie de stadiul evolutiv al IH,potasemia poate fi sczut,normal sau crescut.

Hipopotasemiaapare in:- alcaloza metabolice severe;

- hiperaldosteronismul secundar;

- administrare de diuretice, pierderi digestive, la pacienti cu sindroame diareice;

- scderea absorbtiei intestinale a K, datorit stazei n teritoriul portal;

- cresterea utilizrii celulare a K n conditiile unui regim alimentar hiperglucidic(metabolizarea intracelular a glucozei creste fixarea K).

Hipopotasemia implic urmtoarele riscuri:

- cresterea excretiei renale de H duce la cresterea sintezei de NH3 la nivelulnefrocitelor terminale; cu riscul retrodifuziunii NH3 si aparitia encefalopatieihepatice;

- modificri structurale la nivelul nefrocitelor distale (nefropatia kaliopenic) ce ducla scderea capacittii de concentrare a urinei, cu poliurie si accentuarea

dezechilibrului hidroelectrolitic.


63/128

Hiperpotasemiaaprut n stadii avansate ale IH poate fi explicatprin:

- iesirea K din celule, la schimb cu ionii de H, n conditii de acidozmetabolic;

- hipercatabolismul proteic(fenomen accentuat si de dieta hipoproteic)determin eliberarea K din compozitia proteinelor intracelulare simigrarea lui extracelular, pe baza gradientului de concentratie;

- scderea eliminrilor renalede K datorit insuficientei renalefunctionale ce complic IH (sindromul hepato-renal).


64/128

* Deficitul vitaminic

n IH apare relativ frecvent scderea nivelului plasmatic al vitaminelor liposolubilesihidrosolubile

Deficitul vitaminelor liposolubile (A, D, E, K) - se datoreaz scderii absorbtieiintestinale a lipidelor, secundar stazei portalesi reducerii excretiei biliare.

Deficitul vitaminelor hidrosolubile (B1, B2, B6, B12) se datoreaz:- scderii absorbtiei intestinale (secundar stazei portale);- reducerii masei de hepatocite, cu reducerea depozitelor hepatice (B2, B6, B12,

acid folic) si deficit de activare (B6, D, K).

Deficitul vitaminic determin manifestri frecvent ntlnite la pacienti cu IH:- uscciunea tegumentelor si mucoaselorprin deficit de vitamina A;- manifestri hemoragiceprin deficit de vitamina K;- anemie macrocitar / megaloblasticprin deficit de vitamina B12 si acid folic;- osteoporoz/osteopenieprin deficit de vitamina D.


65/128

II. Tulburrile endocrine

La nivelul ficatului are loc inactivarea unor hormoni,astfel nct, insuficienta hepatocitar cronic secaracterizeaz prin aparitia unor disfunctii hormonale.

1. Scderea inactivrii hepatice a aldosteronului Hiperaldosteronismul secundarce apare la pacienti cu

afectiuni hepatice cronice poate fi explicat prin:- scderea inactivriialdosteronului la nivel hepatocitar;

- activarea sistemului renin-angiotensin-aldosterondatoritscderii fluxului sangvin renal la pacienti cu cirozhepatic si hipertensiune portal.


66/128

- hipertensiunea portal determin scderea ntoarcerii venoase lanivelul cordului drept si scderea debitului cardiac.

- edemele, ascita determin scderea VSCE.

- debitul cardiac redus si VSCE redus determina activareasistemului simpatoadrenergic cuvasoconstrictie periferic siredistribuirea circulatiei sanguine spre organele vitale.

- centralizarea circulatiei duce la vasoconstrictie renal, cu scdereafluxului sangvin renal si posibilitatea aparitiei sindromuluihepato-renal.

Hiperaldosteronismul determin tulburri hidroelectrolitice, curetentie hidrosalin(edeme sistemice si ascit), cresterea eliminriirenale de K si hipopotasemie, precum si secretie tubular crescutde ioni de H (cu cresterea sintezei de NH3) si alcaloz metabolic.


67/128

2. Scderea inactivrii hepatice a cortizolului

scderea catabolizriihepatice si tratamentele prelungite cu corticoizidetermina cresterea nivelului plasmatic al acestora.

Hipercorticismul se manifest rar clinic, cel mai frecvent apartulburrile metabolicecaracteristice excesului de glucocorticoizi:stimularea lipolizei periferice si a catabolismului proteic,stimularea glicogenolizei si gluconeogenezei hepatice.

Scderea inactivrii hepatice a cortizolului, cu aparitiahipercortizolemiei, determin n timp scderea sintezei de ACTHlanivelul hipofizei. Stimularea redus a corticosuprarenalei duce laatrofia zonei fasciculate, cu scderea secretiei de cortizol sihipocortizolemie in fazele tardive (insuficient corticosuprarenal).


68/128

3. Scderea inactivrii hormonilor sexuali

scade catabolizarea hepatic a androgenilor si estrogenilor.Testosteronulnu se acumuleaz, el fiind transformat n estradiollanivelul tesuturilor periferice (n special tesuturile muscular siadipos) si la nivelul corticosuprarenalei.

Deficitul de catabolizare hepatic a hormonilor sexuali determinacumulare plasmatic de estrogeni, la ambele sexe.Hiperestrogenismul apare si datorit scderii eliminrii biliare aestrogenilor (explicat prin colestaza aprut n insuficientahepatic).

Testosteronul este metabolizat la 17-OH-steroizi, excretati prinurin sub form de produsi sulfatati conjugati. Estrogenii(estradiolul) sunt transformati n estriolsi estronsi apoi conjugaticu acid glucuronic sau sulfat.

La pacienti cu insuficient hepatocitar, tulburrile metabolismului estrogenilor sia testosteronului determina:


69/128

a testosteronului determina:

- aparitia de stelute vasculare;-pierderea pilozittiiaxilare si pubiene;

- eritemul palmo-plantar;- scderea libidoului;- hipotensiune (prin efect vasodilatator al estrogenilor, cu reducerea rezistentei

vasculare periferice) si tahicardiereflex, cu cresterea debitului sistolic si avitezei de circulatie a sngelui (sindrom circulator hiperkineticexplicat si prinexistenta sunturilor porto-cave);

La femei cu insuficient hepatocitar si hiperestrogenism pot apare tulburri aleciclului menstrual, iar la brbati pot apareginecomastie, impotent, atrofia testicular.

La pacienti cu ciroz alcoolic si hipertensiune portal, suntarea porto-sistemic a

testosteronului si androstendionei poate explica aparitia ginecomastiei, printransformarea periferic a acestor substante n estradiol si estron.

n consumul cronic de alcool, efectul de feminizare poate fi explicat si prinefectele toxice directe ale alcoolului asupra axei gonado-pituitaro-hipotalamice, cu reducerea global a testosteronului seric.

4 Excesul de gluc gon si insulin


70/128

4. Excesul de glucagon si insulin

stimularea adrenergic ndelungat (aprut reflex ca urmare a

tendintei de scdere a VSCE) a celulelor -pancreaticedeterminaparitia unui exces plasmatic de glucagon. Hiperglucagonemiaducela stimularea lipolizei periferice, la hipercatabolism proteic,precum si la intensificarea glicogenolizei si neoglucogenezei(hiperglicemia din fazele initiale ale insuficientei hepatocitare

cronice).

Hiperglicemia caracteristic fazelor initiale ale insuficienteihepatocitare cronice explic stimularea celulelor -pancreatice, cu

aparitia hiperinsulinemiei. Datorit unui nivel plasmatic crescut alhormonilor cu efect antagonist insulinei (glucocorticoizi, cortizoletc.), apare o rezistent tisular crescut la actiunea insulinei, chiar nconditiile unui exces de insulin plasmatic.


71/128

III. Sindromul hemoragic

Mecanismele fiziopatologice implicate n tulburarea hemostazei si fibrinolizei

* Scderea capacittii de sintez proteicla nivelul ficatului determinscderea sintezei factorilor plasmatici ai coagulrii vitamina K-dependenti (II, VII, IX, X) si vitamino K-independenti (I, V,

XII).* Deficitul de vitamina K* Trombocitopeniaapare ca efect al splenomegaliei si

hipersplenismului, n conditiile hipertensiunii portale.

* Hiperfibrinoliza primarsecundar scaderii ratei de metabolizarehepatic a activatorilor tisulari ai plasminogenului si scderiicapacittii de sintez a inactivatorilor fibrinolizei (1-antitripsina,2-antiplasmina, 2-macroglobulina).


72/128

Excesul de plasmin are efect litic asupra unor factori plasmaticiai coagulrii (I, II, V, VIII), cu agravarea coagulopatiei, iarprodusii de degradare a fibrinei (fibrinopeptizii) inhib trombina,cu afectarea suplimentar a procesului de coagulare.

* Hiperfibrinoliza secundarsau coagularea intravascular diseminat(CID)- hiperactivarea procesului de coagulare (cu caracter sistemic) caurmare a leziunilor endoteliale ntinse secundar agresiuniiendotoxinelor bacterieneintestinale n exces (datorit sunturilorporto-cave si scderii functiei antitoxice a ficatului).

Hiperactivarea procesului de coagulare apare si ca urmare a deficitului dei i l il i i li ( i bi III i C


73/128

sintez a anticoagulantilor proteici naturali (antitrombina III, proteina C,proteina S).

Aparitia leziunilor endoteliale ntinse duce la stimularea fenomenului de

aderare trombocitar, cu aparitia trombocitopeniei (explicat si prinsplenomegalia si hipersplenismul secundare HTP).

Scderea nivelului plasmatic al factorilor coagulrii, datorit consumuluiexagerat de factori (coagulopatie de consum), n conditiile unui ficatinsuficient, duce la aparitia sngerrilor (agravate de trombocitopenie si

hiperfibrinoliz).

n CID, hiperfibrinoliza secundar este declansat de eliberarea din leziunileendoteliale a unor cantitti mari de activator tisular al plasminogenului.

* Ruperea varicelor esofagienesi/sau gastrice apare ca urmare a cresteriisuplimentare a presiunii n vena port, dup o mas bogat saudup un efort fizic.

- hemoragia digestiv superioar se poate complica prin sochipovolemic sau poate precipita instalarea encefalopatiei portale.


74/128

IV. Deficitul functiei de detoxifiere

Functia antitoxic a ficatului este asigurat de hepatocite, macrofage si celuleKupffer.

La pacienti cu insuficient hepatocitar cronic pot apare tulburri n functia dedetoxifiere, explicate prin:

- reducerea numrului de hepatocite functionale;- scderea capacittii de detoxifiere a hepatocitelor restante;- aparitia sunturilor portocave functionale;- hipoalbuminemia care permite medicamentelor (legate n mod normal de

albumine) s fie prezente n concentratii crescute, sub form nelegat, nplasm si intracelular, cu posibilitatea cresterii activittii farmacologice aacestora;

- hemodinamica intrahepatic alterat (prin modificarea arhitecturii normale aficatului) care duce la scderea clearance-ului hepatic pentru diferite substante.


75/128

Sediul majorittii proceselor de detoxifiere este reprezentat dereticulul endoplasmichepatocitar, n special prin reactii de oxidare si

glucuronoconjugare. n insuficienta hepatic sunt afectate ambeleprocese, consecintele fiind tulburarea metabolizrii demedicamente, compusi toxici (fenoli, indoli, scatoli, aminoaciziaromatici, amoniac), hormoni.

sunturile porto-cave permit ocolirea macrofagelor hepatice dectre endotoxinesi bacterii gram-negativeabsorbite la nivelul

intestinului, astfel nct, acestea ajung n circulatia general sidetermin endotoxinemie sau bacteriemie.


76/128

Alterarea metabolizrii medicamentelor n insuficientahepatic

Clearance-ul hepatic al unui medicament depinde de:- fluxul sanguin hepatic;- capacitatea de legare de proteine;

- capacitatea intrinsec a ficatului de a elimina medicamentulrespectiv.

Rolul ficatului n metabolizarea medicamentelor si a hormonilorendogeni depinde de:

- sistemele enzimatice implicate n transformrile biochimice aleacestor produsi; - efectul de prim trecere (prin vena port) a fluxului sanguin

provenit de la nivelul tractului gastrointestinal.


77/128

La nivelul ficatului, exist dou tipuri de reactii.

* Reactiile fazei I

modificri chimice ale grupelor reactive din compozitia

substantelor supuse procesului de detoxifiere hepatic, prinprocese de oxidare, reducere, hidroxilare, sulfoxidare, dezaminare,dezalchilare sau metilare.

Aceste procese sunt realizate de sisteme enzimatice hepatocitare:- oxidazele cu functie mixt, citocromii B5 si P 450 (microzomal);

- glutation S-aciltransferazele (citoplasmatice).


78/128

Enzimele responsabile pentru reactiile fazei I, n special cele care implicfunctionarea sistemului Citocromului P 450, pot fi:

* induse de: etanol, barbiturice, haloperidol, glutetimida;

* inhibate de: cloramfenicol, cimetidina, disulfiram, allopurinol, etanol.Administrarea concomitent a dou substante metabolizate de aceeasi enzim

microzomal poate determina potentarea sau scderea eficacittiifarmacologice a ambelor substante sau a uneia dintre ele.

Reactiile biochimice ale fazei I au ca rezultat:

- inactivarea unor medicamente (barbiturice, benzodiazepinice) sau a altorprodusi;- activarea unor produsi

- cortizonul este activat la cortizol (mai activ dect cortizonul);- prednisonul este activat la prednisolon (mai activ dect prednisonul)- imipramina (agent depresiv) este transformat n dismetilimipramin (agentantidepresiv);

- transformarea unui compus netoxic ntr-unul toxic- izoniazida;- acetaminofenul;

* Reactiile fazei a II a


79/128

* Reactiile fazei a II-a

pot urma reactiilor fazei I sau pot fi independente.

implic transformarea substantelor lipofile n derivati hidrosolubili, pringlucuronoconjugare (catalizat de UDP (uridin-difosfat)glucuroniltransferazelede la nivel microzomal), cu formare de derivati glucuronid, sulfat, acetil,taurin sau glicin, care se excret prin bil sau urin.

substantele conjugate sunt mai solubile n ap dect compusii de origine sisunt inactive din punct de vedere farmacologic.

La pacienti cu insuficient hepatocitar, scderea functiilor enzimelormicrozomale, duce la scderea ratei de inactivare si eliminarea medicamentelor,precum si a altor produsi:

- anticonvulsivante (fenitoin, fenobarbital);- antiinflamatoare (acetaminofen, fenilbutazon, glucocorticoizi etc.);

- tranchilizante;- substante cardioactive (lidocain, chinidin, propranolol);- antibiotice (cloramfenicol, tetraciclin, clindamicin, rifampicin, trimetoprim

etc.).


80/128

Scderea ratei de inactivare si eliminare a medicamentelor, la pacienti cuinsuficient hepatocitar, duce la necesitatea reducerii dozelor si la reducereaintervalului dintre nivelurile plasmatice terapeutice si cele toxice.

Pot apare modificri ale efectelor farmacologice ale medicamentelor -exemplu este cresterea sensibilittii sistemului nervos central la opiaceesi alte sedative.

(n bolile hepatice cronice apare coma hepaticprecipitat de administrarea debenzodiazepine)

Este dificil de stabilit dac la pacienti cu insuficient hepatocitar starea deagitatie, confuzia si comportamentul irational sunt datorate encefalopatiei hepaticesau administrrii benzodiazepinelor, opiaceelor, precum si a altor substante cu efect

depresor la nivelul sistemului nervos central.


81/128

Mecanismele prin care diferite substante exercit un efect hepatotoxicpot implicautilizarea unor ci metabolice comuneresponsabile pentru detoxifierea normal amedicamentelor. Un exemplu este mecanismul hepatotoxicittiiacetaminofenului.

Acetaminofenuleste metabolizat si detoxifiat hepatic de sistemul enzimatic deoxidaze cu functie mixt. Unul dintre produsii intermediari este un radical

liber activ (metabolitul N-acetilimidochinon) care poate inactiva numeroaseenzime si proteine prin legarea lui (ireversibil) de gruprile sulfhidril aleacestora.

n conditii normale, aceast interactiune poate fi evitat n prezentaglutationului redus. n prezenta unor cantitti excesive de radicali liberi de

acetaminofen, glutationul hepatocitar este consumat, iar excesul de radicaliliberi poate duce la inactivarea proteinelor celulare, cu necroz hepatocitar.

n caz de supradozare a acetaminofenului, administrarea precoce de gruprisulfhidril, sub form deN-acetilcistein, poate preveni lezarea hepatic.


82/128

V. Sindromul de colestaz

tulburarea eliminrii bilei, ncepnd de la nivelul hepatocitului si pn la

nivelul duodenului, cu ncetinirea sau opirea fluxului biliar si cresterea ncirculatie a componentelor bilei (bilirubin, sruri biliare, colesterol liber etc.).Manifestare clinic principala - icterul.

mecanismele fiziopatologice ale sindromului de colestaz suntdependente detipul agentului etiologic al bolii.

Cauze de producere a colestazei n insuficienta hepatic sunt:

- insuficienta hepatocelular;- obstructia cilor biliare intrahepatice;

- defectele de captare a bilirubinei neconjugate;- defecte ale transportului intrahepatocitar al bilirubinei indirecte;- defecte de conjugare a bilirubinei indirecte (deficit de UDPglucuroniltransferaze);- hiperhemoliz prin splenomegalie si hipersplenism, cu cresterea bilirubinei indirecte

Captarea, conjugarea si excretia bilirubinei


83/128

p , j g

-acumularea de Bd intracitoplasmatic duce la sinteza MRP3 care transporta activ Bd din hepatocitspre capilarul sinusoid


84/128

Captare hepatica redusa a BiConjugare redusa a Bi

Excretie redusa a Bd

Sunturi bilio-sinusoidale

Creste bilirubina indirecta

Creste bilirubina directa

Sindrom icteric

Sdr. icteric hepaticcresteri variabile ale Bi siBd in functie deetapa metabolizarii bilirubinei afectata preponderent

Circ it l bilir binei directe in IH


85/128

Bd

Excretie scazuta in intestin

Bd sangvina crescutaCreste eliminarea renala a Bd

Urina hipercroma

Urobilinogen scazut Stercobilina scazuta

Scaun hipocrom

Circuitul bilirubinei directe in IH


86/128

Consecintele colestazei:

- malabsorbtia lipidelor, cu steatoree;- deficitul de absorbtie a vitaminelor liposolubile (A, D, E, K);- infectii biliare - favorizate de staza biliar;- modificride culoare ale urinei si materiilor fecale;- prurit;

- sindromul ictericla o valoare a bilirubinei totale serice de peste 2,5-3 mg/dl.

Sindromul icteric din insuficienta hepatic se datoreaz n principal colestazeicare permite trecerea bilirubinei directe(bilirubin conjugat) n snge, fie lanivelul polului sanguin al hepatocitului, fie prin comunicri anormale ntrecanaliculele biliare si sinusoidele hepatice, n contextul procesului deremaniere fibroas hepatic.

2 D l


87/128

2. Decompensarea vasculara

secundara distructiilor hepatocitare si remanierilor citoarhitectonicesecundare

HTP explic formarea ascitei, deschiderea sunturilor porto-sistemicecare poate induce hemoragii digestive superioare (HDS), modificricardio-hemodinamice si encefalopatie hepatic.

Exist o relatie strns ntre decompensarea parenchimatoassi decompensareavascular:

- decompensarea parenchimatoas determin decompensare vascular siambele tulburri fiziopatologice induc encefalopatia hepatic;

- decompensarea vascular reprezint poate agrava decompensareaparenchimatoas, la rndul ei factor ce agraveaz decompensareavascular;


88/128

HTP - cresterea presiunii hidrostatice n vena portpeste 30 cm solutie salin(presiunea normal n vena port este 10-15 cm solutie salin;

rezistenta vascular la nivelul sinusoidelor hepatice este mic) saucresterea gradientului presional porto-cavpeste 10 mmHg (n conditiinormale, acest gradient este 10 mm Hg la nivelul venei porte si de 8mm Hg la nivelul sinusoidelor hepatice).

Gradientul presional porto-cav depinde de debitul sanguinn sistemulport si de rezistenta vascularn sistemul port.

HTP poate fi rezultatul cresterii debitului sanguin n sistemul port(splenomegalie important, fistule arteriovenoase) sau al cresteriirezistentelor n acest teritoriu venos.

HTP apare cel mai frecvent ca urmare a unei rezistente crescute ce seopune curgerii sngelui portal. O rezistent la orice nivel ntre corduldrept si vasele splahnice determin transmiterea retrograd a uneipresiuni sanguine crescute.


89/128

* Obstructia la nivel venos presinusoidala:- extrahepatica (tromboza venei porte);

- intrahepatica.

* Obstructia postsinusoidal:- extrahepatica, de exemplu la nivelul venelor suprahepatice, venei

cave inferioare.- intrahepatica (boal venoocluziv n care sediul principal al leziunii

sunt venulele hepatice).

* Obstructia sinusoidal este caracteristic cirozei hepatice.- rezistenta sinusoidal la curgerea sngelui portal poate fi prezentla mai multe niveluri n acelasi timp.


90/128

* Clasificarea HTP n functie de sediul blocajului

a. HTP prin blocaj prehepatic,n care RVP este crescut nsectorul presinusoidal(vena port, vena splenic), poate avea dreptcauze afectiuni care tulbur fluxul portal prinprocese intravascularesau prin compresiuni de vecintate:

- obstructia congenital a venei porte(atrezii, stenoze, cavernomul portal);

- compresiuni la nivelul trunchiului spleno-portalprin adenopatii,pancreatite cronice, abcese, chisturi, tumori;

- tromboza venei porte sau a venei splenicen procese inflamatoare,interventii chirurgicale, hipercoagulabilitate, fistule arterioportale.

n cazul blocajelor prehepatice presiunea este crescut n vena portsi ramurile acesteia. Presiunile sinusoidal si postsinusoidal suntnormale, iar functia hepatic este normal (dac blocajulprehepatic nu este secundar unei hepatopatii).

b HTP prin blocaj intrahepatic


91/128

b. HTP prin blocaj intrahepatic

HTP prin blocaj intrahepatic poate fi rezultatul unui blocaj presinusoidal,sinusoidal sau postsinusoidal.

1. HTP presinusoidal - presiunile sinusoidale si postsinusoidale sunt normale, iarficatul poate fi normal din punct de vedere functional sau poate fi afectat, nfunctie de etiologia HTP presinusoidale.

Cauzele obstructiilor sunt:

- schistosomiaza;- anevrismele arteriovenoasehepatice;-granulomatoza hepatic(sarcoidoz);- boala Wilson;- steatoza hepatic;

- amiloidoza hepatic;- scleroza hepatoportal(HTP idiopatic) etc.

2 HTP i id l i l l i l l


92/128

2. HTP sinusoidal - creste rezistenta la curgerea sngelui portal n sectorulsinusoidal datorit remanierilor parenchimului hepatic- frecvent n cirozahepatic.

Ciroza hepatic (80% dintre cazurile de HTP sinusoidal) - modificri aleparenchimului hepatic (necroze hepatocitare, fibroz, noduli de regenerarehepatic) ce duc la modificri ale irigatiei hepatice:

- comprimarea sinusoidelor hepatice de ctre nodulii de regenerare si tesutulfibros perisinusoidal, cu cresterea presiunii sinusoidale si presinusoidale;

- modificrile structurale hepatice (zonele de necroz hepatocitar) determindistrugeri ale sinusoidelor hepatice, cu reducerea patului vascular;- formarea de sunturi ntre ramificatiile intrahepatice ale venei porte si venele

hepatice mici care rezult din sinusoidele indemne, cu reducerea cantittii desnge la nivelul hepatocitelor.

Modificrile irigatiei hepatice determin o tulburare a fluxului sanguin si nsectoarele presinusoidal si postsinusoidal.


93/128

3. HTP postsinusoidal poate fi produs prin:

- fibroza congenital hepatic(HTP este consecinta scderiidimensiunilor patului venular postsinusoidal, n conditiilefibrozei perisinusoidale si ale distrugerii / hipoplaziei primare avenulelor postsinusoidale);

- endoflebita hepatic(apare n conditii patologice diverse: tumori,policitemie, contraceptive orale si poate obstrua venelesuprahepatice);

- boala Hodgkinsi sarcoidoza(comprimarea venulelorpostsinusoidale prin granuloamele periportale caracteristice).


94/128

c. HTP prin blocaj posthepatic(suprahepatic)

- sindromul Budd-Chiari- obliterarea totalsau partial a venelor suprahepatice:boli hematologice, boli inflamatorii(angiocolite, stri septice), bolineoplazice (hepatice, suprarenaliene),stri postiradiere, stri postchirurgicale,administrare de contraceptive orale.

-staza venoas sistemicdin insuficienta cardiac dreapt si pericardita constrictiv,

cu cresterea presiunii n vena cav inferioar si teritoriul port, fara varice esofagiene;

- invazia venei cave inferioarede formatiuni tumorale de vecintate.

Consecinte fiziopatologice ale HTP


95/128

Consecinte fiziopatologice ale HTP

Agravarea decompensrii parenchimatoase preexistente

Necroza hepatocitar - eliberare de citokine si factori de crestere (FGF,TGF) cu stimularea sintezei de tesut fibros, cu aparitia de septuri simembrane fibroase care dezorganizeaz arhitectura normal a ficatului.

capilarele sinusoide sunt obstruate/ distruse/formeaz legturi directentre circulatia port si venele centrolobulare (anastomoze porto-sistemice),cu reducerea aportului hepatic de snge portal. Apar, de asemenea, sianastomoze arterio-portalecare determin cresterea suplimentar apresiunii n sistemul port.

Cresterea presiunii la nivelul sinusoidelor duce la o extravazarelichidian ce afecteaz structura hepatocitar si difuziunea oxigenului,cu aparitia fenomenelor de hipoxie hepatic.


96/128

Scderea fluxului sanguin portal hepatic duce la atrofie hepatic, indus

si de fenomenele distructive si proliferativ-conjunctive hepatice.

Scderea aportului de snge portal la nivelul ficatului, duce la scdereasintezei hepatice si afectatea structurilor membranare celulare sisubcelulare, precum si a matricei lipoproteice a reticulului endoplasmic

cu afectarea functiei de detoxifiere.

Hipovolemia relativ n conditiile ascitei, edemelor sistemice,tratamentelor diuretice si modificrilor de distributie a sngeluicirculant, poate induce ischemie hepatic si afectarea suplimentar a

functiei hepatocitare.


97/128

Deschiderea sunturilor portosistemice

- prin ramuri ale sistemului port-venele gastrice, venele esofagiene, vena azygos minor, vena cav superioar;-vena mezenteric inferioar, venele hemoroidale, vena cav inferioar;

- prin canale embrionare portosistemice neobliterate-vena ombilical, sistemul cav (circulatia colateral abdominal superficial,capul de meduz);

- anastomoze splenorenale;- anastomoze portopulmonare.

Deschiderea sunturilor portosistemice are avantaje si dezavantaje.Avantaj: sunturile portosistemice reprezint ci de derivatie prin care sngele

portal ocoleste barajul vascular.Dezavantaje:- cresterea riscului de hemoragie digestiv superioar;- aparitia modificrilor cardiohemodinamice;- favorizeaz aparitia encefalopatiei hepatice.


98/128

Ascita

acumulare excesiv de lichid la nivelul cavittii peritoneale. Evenimentul caredeclanseaz aceast acumulare lichidian nu a fost clar precizat.

Exist trei teorii care ncearc s explice patogenia ascitei.a. Teoria umplerii deficitare- sechestrarea crescut de lichid la nivelul

patului vascular splanhnic datorit HTP, cu scderea volumului sanguin

circulator eficace (VSCE).b. Teoria prea-plinului - de retentia renal inadecvat de ap si sodiu, n

absenta hipovolemiei.c. Teoria vasodilatatiei arteriale periferice - hipotensiunearterialasi debit cardiac

crescut

HTP determin vasodilatatie arteriolar splanhnic, cu scderea umplerii patuluiarterial, la stimularea sistemului renin-angiotensin-aldosteron, a tonusuluisimpatic si a eliberrii de ADHcu reabsorbtie secundara de apa si sodiu.

Mecanisme fiziopatologice cu rol n aparitia ascitei


99/128

Cresterea presiunii hidrostatice- creste forta care se opune

intravazrii lichidiene la captul venos al capilarului

Hipoalbuminemia cu scderea presiunii coloidosmotice plasmatice Cresterea permeabilittii capilare la nivelul seroasei peritoneale

datorita stazei prelungite Intensificarea reabsorbtiei renale de ap si sodiu apare n evolutia HTP

ca rezultat al cresterii barajului venos ntre teritoriul splanhnic sicel al venei cave inferioare.

Cnd sunturile portocave nu mai pot realiza compensarea vascularapare sechestrarea sngelui n teritoriul splanhnic, cu scdereaVSCE (hipovolemie relativ).

Hipovolemia, cu hipoperfuzie renal, determin modificri hemodinamiceintrarenale:


100/128

intrarenale:

- redistribuirea fluxului sanguin renal de la nivelul nefronilor corticali spre

nefronii juxtamedulari care au ans Henle lung si capacitate mare dereabsorbtie a apei;- stimularea aparatului juxtaglomerular si activarea sistemului renin-

angiotensin-aldosteron (hiperaldosteronism secundar), cu cresterareabsorbtiei renale de Na si secundar de ap.

Cresterea reabsorbtiei renale de Na este favorizat si de :- reducerea inactivrii hepatice a aldosteronului n conditiile afectrii

hepatocitare;- scderea sintezei si secretiei hormonului natriuretic atrial n conditiile

hipovolemiei sau reducerea sensibilittiirenale la actiunea acestuia;- cresterea descrcrilor simpatice de la nivel central (efect al tendintei la

hipovolemie) cu activarea sistemului renin-angiotensin-aldosteron siscderea sensibilittii la actiunea peptidului natriuretic atrial.


101/128

Alti factori care contribuie la retentia hidrosalin:

- cresterea nivelului plasmatic al h. antidiuretic;- hiperestrogenismul (deficit de catabolizare hepatic).

Retentia hidrosalin poate duce la normalizarea VSCE.Dac edemele masive interstitiale se opun extravazrii unor noicantitti de lichid n interstitii, VSCE poate creste peste normal.

Retentia hidrosalin poate reprezenta un factor de crestere apresiunii hidrostatice la nivelul capilarelor porto-peritoneale, cu

accentuarea edemelor si ascitei, tendint de scdere a VSCE sintretinerea activittii crescute a sistemului renin-angiotensin-aldosteron (instalarea unui cerc vicios).


102/128

Reducerea mobilizrii lichidelor extravazatela nivel peritoneal se datoreaz sicresterii presiunii hidrostatice n sistemul limfatic hepatic prin:

- remanierile morfologice intrahepatice (procesul de fibroz afecteazvasele sinusoidale si vasele limfatice);

- cresterea presiunii hidrostatice n sistemul port.

Cresterea presiunii n sistemul limfatic hepatic favorizeaz extravazarealimfei prin capsula hepatic. Acumularea limfei ntraperitonealdetermin cresterea presiunii coloidosmotice a lichidului de ascit sifavorizeaz retentiaacestuia

Limfa hepatic poate trece n cavitatea peritoneal si n absenta

hipoproteinemiei, deoarece, endoteliul sinusoidelor hepatice estediscontinuu

3 alte tulburri fiziopatologice


103/128

3. alte tulburri fiziopatologiceTulburri cardiovasculare

* Modificri ale circulatiei periferice:

- hipervolemia;- scderea rezistentei vasculare perifericeprin deschiderea sunturilor portocave si prin

reducerea efectelor vasoconstrictoare datorit depletiei de catecolamine la

nivelul terminatiilor nervoase simpatice n conditiile sintezei de falsineurotransmittori (octopamina, -metildopa);- modificarea distributiei volumului sanguin totalntre sectorul arterial si sectorul venos,

efect al HTP (hipervolemie venoas si hipovolemie arterial, cu scdereaVSCE)

- sindromul circulator hiperkineticse caracterizeaz prin cresterea debitului cardiac(efect al

cresterii ntoarcerii venoase datorit anastomozelor arteriovenoase sitahicardiei) si cresterea vitezei de circulatie a sngelui(efect al scderii rezistenteivasculare periferice sub actiunea unor substante vasoactive ca histamina,hormonii estrogeni).

* M difi i l ti ittii di


104/128

* Modificri ale activittii cardiace

Activitatea ventriculului stng n limite normalepresarcina crescuta datorit

sunturilor porto-cave si postsarcina este sczut.

Factorii care duc la afectarea functiei cardiace n HTP sunt:- disproteinemia sever cu scderea capacittii de sintez a proteinelor contractile

miocardice;- hipokaliemia (efect al hiperaldosteronismului secundar);- deficitul de vitamine din grupul Bcofactori in glicoliza oxidativa. n aceste conditii, se instaleaz insuficienta cardiac energometabolic

(sindrom Hegglin), caracterizat prin:- cresterea duratei sistolei electrice;- scderea duratei sistolei mecanice;

- scderea fortei de contractie a miocardului ventricular, chiar n conditiile unuivolum telediastolic crescut (apare decompensarea cardiac desi cordul estefavorizat din punct de vedere hemodinamic).


105/128

Activitatea ventriculului drept poate fi afectat prin:

- cresterea presarcinii n conditiile deschiderii sunturilor porto-cavesi ale cresterii retentiei hidrosaline;

- cresterea postsarcinii datorit HT pulmonare aprut tardiv caurmare cresterii fluxului sanguin si vasoconstrictiei pulmonaredeterminate de excesul de serotonin (inactivare hepatic redus).

Tulburri renale (sindromul hepato-renal)


106/128

Sindromul hepato-renal -crestere progresiv a produsilor de retentie azotat, oligurieprogresiv si hiponatremie. IR este initialfunctional, apoi, prin persistentaischemiei renale poate deveni IR organic.

* Sindromul hepato-renal de tip Iapare la pacienti cu ciroz hepatic si HTP, la careVSCE este foarte sczut, n mai multe etape:

- remanierile structurale hepatice determin un bloc postsinusoidalsever cu

sechestrarea sngelui n teritoriul splanhnic;- trecerea lichidian n cavitatea peritoneal duce la formarea ascitei, cu scdereaaccentuat a VSCE (hipovolemie arterial);

- scderea VSCE duce la scderea fluxului sanguin renal:- aparitia modificrilor hemodinamice intrarenale, cu redistribuirea fluxuluisanguin renal dinspre cortical spre medular;

-vasoconstrictia glomerular, cu scderea filtrrii glomerulare (oligurie) siretentie de produsi azotati;- mentinerea n timp a IR functionale duce la instalarea IR organice.

* Sind l h p t n l d tip II p r l p i nti d p n


107/128

* Sindromul hepato-renal de tip IIapare la pacienti cu decompensareparenchimatoassevercu rezistenta vascular periferic sczut.

Decompensarea parenchimatoas poate fi nsotit de tulburri alemetabolismului aminoacizilor. Un exemplu este deficitul de fenil-alanin-hidroxilaz(enzim implicat n transformarea fenilalaninei n tirozin)cu transformarea fenilalaninei n tiramin(precursor alfalsilorneurotransmittori simpatici).

Falsii neurotransmittori simpatici nlocuiesc noradrenalina la nivelulterminatiilor simpatice, cu aparitia unui deficit de catecolaminecare explicscderea sever a rezistentei vasculare periferice(tesut muscular sicutanat).

Acest fenomen de furt sanguindetermin tulburarea distributieinormale a volumului sanguin total, cu reducerea VSCE, a fluxului

sanguin renal si instalarea IR functionale care poate deveni (nconditiile persistentei ischemiei renale) IR organic

Tulburri respiratorii


108/128

p

disfunctie respiratorie de tip restrictiv, cu scderea capacittii vitale si a

compliantei pulmonare, explicat prin:- distensia abdominaldeterminat de prezenta lichidului de ascit cuhipoventiltia lobilor pulmonari inferiori si reducerea miscrilordiafragmatice n timpul respiratiei;

- reducerea compliantei pulmonaredatorit HT pulmonare si a cresteriirigidittii pulmonare n conditiile stazei pulmonare;

- revrsate pleuralece pot aprea n faze avansate ale HTP ca efect alhipoalbuminemiei si al factorilor locali- HT venoas n mica circulatie datorit deschiderii sunturilor dintrevenele periesofagiene si venele pulmonare;- cresterea permeabilittii capilare datorit stazei si hipoxiei secundare;- scderea drenajului limfatic n mica circulatie.


109/128

Disfunctia ventilatorie de tip restrictiv explic prezenta dispneei (nspecial la efort) la pacienti cu HTP si ascit.

Disfunctia ventilatorie restrictivdetermina scderea presiunii

partiale a oxigenului n sngele arterial (insuficient pulmonar).

Insuficienta pulmonarpoate avea drept cauz si aparitiafenomenului de sunt intrapulmonar(deschiderea anastomozelorarteriolo-venulare intrapulmonare datorit cresteriipresiunii din

circulatia pulmonar - parte din sngele neoxigenat provenit dinVD ocoleste alveolele pulmonare.

Tulburri digestive


110/128

Cavitatea bucal:

- modificri trofice determinate de deficitul de vitamina A (buze uscate, cheilitecomisurale, depapilarea limbii);- paloarea mucoasei dat de prezenta sindromului anemic;- aspectul de limb zmeurie datorit vasodilatatiei arteriolare indus de

hiperestrogenism.

Esofagulprezint leziuni de esofagit (favorizate de staza venoas dinsubmucoas), precum si varice esofagiene.

Stomaculsi duodenulpot prezenta ulceratii, n conditiile stazei sanguine caredetermin scderea productiei de mucus.

Intestinul poate prezenta tulburri functionale datorit HTP care duce la stazsanguin si edem al mucoasei; deficitul de sruri biliare explic tulburareadigestiei si absorbtiei intestinale.


111/128

Tulburri hematologice

Anemiaapare prin:- sindrom hemolitic n conditiile splenomegaliei si hipersplenismului;- scderea productiei medulare de eritrocite prin scderea elementelor

necesare unei hematopoieze normale (fier, vitamina B12, acid folic,

proteine), n conditiile scderii absorbtiei intestinale;- pierderi sanguine n conditiile sindromului hemoragic (ruperea varicelor

esofagiene, trombocitopenie, activarea fibrinolizei patologice).

Leucopenia si trombocitopenia - datorit hipersplenismuluisau reducerii

productiei (efect toxicalcool, metaboliti).


112/128

Encefalopatia hepatic (EH)

sindrom caracterizat prin semne si simptome de alterare neuropsihic(modificri ale strii de constient, ale comportamentului si personalittii) sisemne neurologice (asterixissau flapping tremor, modificri ale reflexelorosteotendinoase, semnul Babinsky +, modificri electroencefalografice)

Factori patogeni implicati n aparitia EH:

- insuficienta hepatocelular sever (deficitul capacittii de sintez si detoxifierehepatic);- sunturile intrahepatice si extrahepatice ntre circulatia portal si cea sistemic

(substantele toxice absorbite la nivel intestinal nu sunt detoxifiate n ficat siproduc tulburri ale metabolismului sistemului nervos central).


113/128

EH poate fi :

- EH acut sau coma hepatic (potential reversibil), aprut n insuficienta hepaticacut (factorul patogen esential este insuficienta hepatocelular);

- EH cronic si progresiv (portosistemic), aprut n ciroza hepatic (factoriipatogeni implicati sunt insuficienta hepatocelular si decompensarea

vascular, cu aparitia sunturilor porto-sistemice).

Au fost formulate mai multe teorii care ncearc s explice patogenia EH:- teoria intoxicatiei amoniacale;- teoria toxicittii amino-acizilor;

- teoria falsilor neurotransmittori sinaptici;- teoria intoxicatiei cu acizi grasi cu lanturi scurte.


114/128

Teoria intoxicatiei amoniacale

cresterea NH3 la pacienti cu insuficient hepatic apare datorit depsiriicapacittii mecanismelor de detoxifiere hepatic

in conditii normale, ficatul transform NH3, produs toxic, n uree

Surse de NH3:- NH3 provine din procesul de dezaminarea proteinelor la nivel celular (surs

minor);- NH3 intestinal provine dinproteinele ingerate, din ureeaeliminat intestinal (subactiunea bacteriilor productoare de ureaz) sau, n caz de hemoragiedegestiv superioar (ruperea varicelor esofagiene), dinproteinele sanguine(aproximativ 20g proteine la 100 ml snge).

- NH3 produs n celula tubular distalpoate reprezenta o surs important care s

precipite instalarea EH.- NH3 este produs n stomac prin desfacerea ureei sub actiunea ureazeieliberatede Helicobacter pilori.

Detoxifierea NH3

li di ii l i i l l i h i


115/128

se realizeaz n conditii normale prin mecanisme celulare si hepatice.a. La nivel celular NH3 se cupleaz cu componente ale ciclului Krebs si ptrunde

intramitocondrial:

- NH3 + acid -cetoglutaric = glutamina care este eliberat n circulatie; subactiunea glutaminazei renale, glutamina este transformat n glutamat si NH3care se elimin urinar sub form de clorur de amoniu (NH4Cl);

- NH3 + oxalacetat = aspartat care este eliberat n circulatie; la nivelul ficatului,aspartatul se transform n uree n ciclul ureogenetic.

b. NH3 intestinal este preluat de sngele venos si transportat prin vena port laficat.NH3 + CO2 + ATP = carbamilfosfat;carbamilfosfat + ornitin = citrulin;citrulin + aspartat = arginin;

arginina, n prezenta arginazei hepatice, se transform n ornitin, cu formarede uree.

Productia zilnic de uree este de 20-30 g, care se elimin 80% urinar si 20%intestinal.

Ciclul de sinteza a ureei


116/128


117/128

La pacienti cu IHA hiperamoniemia este constant prezent, iar n IHC eaeste inconstant.

IHA n conditiile unui aport normal de NH3, productia de uree este redus

datorit hepatocitolizei, cu scderea concentratiei plasmatice de uree(sub 10 mg/dl) si hiperamoniemie corelat cu severitateahepatocitolizei.

IHC n IHC, hiperamoniemia este inconstant. Sinteza de uree poate fi

mentinut n limite normale sau este moderat sczut datoritfenomenelor de regenerare hepatocitar prin care apar hepatociteneoformate care pot prelua o parte din functia hepatocitelor distruse.


118/128

Hiperamoniemia poate aprea ca urmare a unor cresteri accidentale aaportului de amoniac:

- prezenta n intestin a unor cantitti crescute de substrat din care se poateforma NH3;

- aparitia sindromului hepato-renal;- alcaloza metabolic sever;- HTP cu deschiderea sunturilor porto-sistemice permite (acest mecanism

este important si n conditiile n care productia intestinal de NH3 estenormal).


119/128

Efectele patogene ale NH3

NH3 este o substant liposolubil cu capacitate mare dedifuzibilitate, inclusiv prin bariera hematoencefalic la nivelulSNC unde exercit efecte toxice metabolice de tip deprimant.

Principalul mecanism de detoxifiere a NH3 la nivelul celulelornervoase este cuplarea lui cu acidul -cetoglutaric, cu formare de acid

glutamic. Acidul glutamic consum n excesATPpentru a fixa n

continuare NH3, cu formare deglutamin. Prin acest mecanism serealizeaz o depletie de acid glutamic si ATP.

Ciclul acizilor tricarboxilici


120/128


121/128

Scderea acidului -cetoglutaric (component al ciclului Krebs) duce ladeprimarea activittii ciclului Krebsla nivelul celulei nervoase, cu dou

consecinte:- scade productia intramitocondrial de ATP, cu stimularea glicolizeianaerobe n celula nervoas;

- acidul piruvic rezultat din glicoliz este transformat n acid lactic, cuscderea pH-ului intracelular; acidozafavorizeaz intrarea NH3 n celulanervoas;

Scderea acidului aspartic si acidului glutamic (rol n neurotransmisie)determin tulburri functionale la nivel cerebral.

Afectarea metabolismului energetic neuronal favorizeaz acumulareade acid -aminobutiric, cu rol inhibitor asupra neurotransmisiei.

NH3 intervine n patogenia EH si prin inhibarea transportului de glucozlanivelul membranei neuronale.


122/128

Teoria toxicittii amino-acizilor

Aminoacizii n exces traverseaz bariera hematoencefalic (BHE)

n conditii normale, sistemul transportor al leucinei transport prinBHE aminoacizi ramificati (AAR): leucin, izoleucin, metionin,

valin si mai putin aminoacizi aromatici (AAA): triptofan sifenilalanin.

n IHC, predomin transportul prin BHE de metionin si triptofan.

Hiperinsulinismul secundar(insulina este hormon cu efect anabolizant)stimuleaz captarea si metabolizarea AAR la nivelul musculaturiistriate, cu scderea concentratiei lor plasmatice.

Raportul AAR / AAA scade sub 1 n insuficienta hepatic (valoareal l i i i 3)


123/128

normal a raportului este aproximativ 3). Metionina si triptofanul se acumuleaz la nivelul SNC, exercitnd

efecte toxice:* Triptofanulexercit un efect excitant direct si indirect (intestinal,triptofanul este transformat n indoli si scatolicu efecte neurotoxice -inhib procesul respirator mitocondrial). Indolii pot fi transformati nindolamine (dimetiltriptamina) cu efect halucinogen.

* Metioninainduce tulburri ale proceselor metabolice neuronale n moddirect (blocheaza ATP-ulS-adenozil metionina) si indirect (intestinalse transform n mercaptani cu efect deprimant asupra procesuluirespirator mitocondrial)

Prezenta n aerul expirat a mercaptanilor, formati n intestin din aac carecontin sulf (metionina) si ajunsi n circulatia general prinanastomozele porto-sistemice, explic halena fetid (foetor hepaticus) apacientilor cu IH.

T i f l il i i i i i


124/128

Teoria falsilor neurotransmittori sinaptici

n transmiterea influxului nervos intervin mediatori chimici: noradrenalina,dopamina, acetilcolina, serotonina, aminoacizi cu rol excitator(acidul glutamic,acidul aspartic), aminoacizi cu rol inhibitor(glicocolul, acidul -aminobutiric,serotonina), prostaglandine, substanta P etc.

n IH apare o depletie de neurotransmittoricare sunt nlocuiti de substante cu

actiune slab/nul de neurotransmittor sau cu substante cu efect blocant altransmiterii sinaptice.

Efectul neurotransmittorilor adevrati inhibitori (GABA, serotonina) esteamplificat de prezenta falsilor neurotransmittori (octopamina).

Falsii neurotransmittori se formeaz:

- la nivel intestinal;- la nivel cerebral.

* La nivel intestinal


125/128

IH - deficit de fenilalaninhidroxilaz si o scdere a dezaminrii oxidative afenilalaninei. n aceste conditii, din decarboxilarea fenilalanineirezult tiraminacare la nivelul terminatiilor simpatice este transformat n octopamincarenlocuieste dopamina (depletie de dopamin).

* La nivel cerebral BHE devine permeabil pentru AAA (fenilalanin, tirozin) care se

acumuleaz n neuronii SNC. Crestereafenilalanineiinhib tirozinhidroxilaza siformarea dioxifenilalaninei (DOPA), precursorul noradrenalinei.Tirozina, subactiunea unei decarboxilaze trece n tiraminsi apoi octopamin.

Depletia de dopamin si noradrenalin la nivelul SNC altereaz functia cilordopaminergice si noradrenergice.

* Afectarea cilor dopaminergice

- interesarea cilor dopaminergice determin afectarea functiei cilorextrapiramidale (apar manifestri de tip parkinsonian);- afectarea cilor dopaminergice tuberoinfundibulare, cu modificri functionale

ale axei hipotalamus-hipofiz;

* Afectarea cilor noradrenergice din hipotalamus, sistemul limbic, SRAA, cortex


126/128

cerebral si cerebel.

- modificri neurovegetative si endocrine, cu scderea capacittii de adaptare laagresiuni diverse,- tulburri neurologice;- diminuarea strii de constient.

GABA este sintetizat prin decarboxilarea acidului glutamic sub actiunea

glutamatdecarboxilazei. n EH, exist dou surse de GABA:- sursa endogen(sinteza GABA pleac de la acidul glutamic ce se formeaz din

acidul -cetoglutaric si NH3; n continuare, din acidul glutamic si NH3, nprezenta ATP, se formeaz glutamina si apoi GABA);

- sursa intestinal(din acidul glutamic din colon, sub actiunea decarboxilazelorbacteriene; datorit sunturilor porto-sistemice, GABA trece direct n circulatia

general si nu mai sufer procesul de transaminare hepatic).

R i l f di i i dif i i f


127/128

RGABAreprezint un complex format din trei receptori diferiticu efectinhibitor:

- receptorii GABAA (au ca ligand specific GABA);- receptorii benzodiazepinici (au ca ligand specific benzodiazepineleendogene si exogene; benzodiazepinele endogenese formeaz n colon subactiunea florei bacteriene asupra unor alimente); sinteza lor estestimulat de hiperamoniemie si mangan;

- receptorii barbiturici (au ca ligand specific barbituricele).

Efectul inhibitor al acestor substante se exercit prin deschidereacanalelor de clor, cu ptrunderea intracelular a unei cantitti crescutede clor care duce la hiperpolarizarea membranei si inducerea strii deinhibitie.


128/128

Teoria intoxicatiei cu acizi grasi cu lanturi scurte

IH - crestere a concentratiei de acizi grasi cu lanturi scurte (acid butiric,acid valeric si acid octanoic) - se formeaz n colon prin degradareabacterian a polizaharidelor - toxici neuronal prin produsii demetabolism intermediar.

EH apare ca efect al nsumrii efectelor toxice ale aminoacizilor,amoniacului, acizilor grasi cu lanturi scurte, excesului de GABA,benzodiazepinelor endogene si sintezei de falsi neurotransmittorisinaptici, precum si ca urmare a dezechilibrelor acido-bazice,

hidroelectrolitice, cresterii permeabilittii BHE pentru anumitesubstante, modificrilor cardiohemodinamice si renale ce caracterizeazdiversele forme de insuficient hepatic.

Documents

Insuficienta Hepatica 2014