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Hiperplasia Congênitade Supra Renal
Considerações Gerais
• Via Metabólica da Supra RenalEnzimas: 20-22 desmolase
3β-HSD21-OH11-OH17α-OH
Conceito
Regulação do Eixo Hipotálamo-Hipófise-Supra Renal
NORMAL HCSR
ESTÍMULOS NEURAIS
CRH
ACTH
CORTISOL
ESTÍMULOS NEURAIS
CRH
ACTH
HCSR
HIPOTÁLAMO
HIPÓFISE
CÓRTEX
SUPRA RENAL
Produção prejudicada do cortisol leva a ausência de feedback negativo na hipófise - hipotálamo resultando em aumento de ACTH , acúmulo de precursores de cortisol e excesso de andrógenos .
Deficiência de 21-Hidroxilase
♦ 95 % dos casos de HCSR
♦ Hiperplasia Congênita Adrenal devido a deficiência de 21 hidroxilase é uma das mais comuns desordensautossômicas recessivas conhecidas.
♦ Incidência 1: 12000
♦ Padrão de Herança: autossômica recessiva
♦Subcatecorizada em : Forma clássica ( perdedora de Sal ou Virilização simples ) e Forma não clássica ( + comum)
GenéticaDeficiência de 21 hidroxilase é desordem ligada ao HLA no
cromossomo 6
Mutações específicas correspondem aos 3 tipos de Deficiência de 21 hidroxilase :
Forma perdedora de Sal - completa inativação da 21 hidroxilase
Forma não perdedora de sal - virilização simples
HCSR não clássica: redução de 25 a 90 % da atividade da 21 hidroxilase
Maioria são Heterozigotos Compostos
Genótipo às vezes não corresponde ao fenótipo (11%)devido a uma sensibilidade androgênica ou outros genes que causam diferenças no metabolismo e homeostase dos esteróides.
Esteroidogênese Esteroidogênese da Suprada Supra--RenalRenal
Testosterona
Colesterol
Desmolase17--Pregnenolona Dehidro
epiandrostenedionaAndrostenediol
17-OH-Progesterona 4-Androstenediona
17 B-Estradiol
Dexoxicorticosterona
(DOC)11-Desoxicortisol
(S)
Corticosterona
Cortisol (F)18-Hidroxidesoxi
corticosterona (18-OHDOC)
Aldosterona
11,20Liase
3BHSD
21OH 21OH
17BHSD
Aromatase
17BHSD
11OH11OH
18OH
18OH-desidrogenage
Mineralocorticoide Glicocorticoide Hormônios Sexuais
Pregnenolona
Progesterona
17OH
3HSD 3BHSD
FoForrmas Clínicas de Deficiência de 21mas Clínicas de Deficiência de 21--OHOH
Perdedorade Sal
Início Pré-Natal
Genitália ambígua no sexofeminino
Clássica
75%
Sexo masculino
Vômitos, DiarréiaDesidratação, Dificuldade AlimentarLetargia, Regurgitação, Choro Fraco, Hipotensão, Não ganho de peso
Virilizante Simples
Início Pré-Natal
Clássica25%
Sexo Masculino
Aumento do pênisCrescimento aceleradoPêlos pubianosAvanço da Idade ósseaPuberdade precoce
Início Tardio
Ambos os Sexos
Pêlos Pubianos PrecocesDiscreto aumento nocrescimentoHisurtismoDistúrbios menstruais
Não-Clássica1 a 3% dasmulheres
hiperandrogênicas
Assintomática
Deficiência Clássica de 21 HidroxilaseA forma mais severa da doença
Mulheres : Ao nascimento genitália ambígua.
Homens : Quadro diagnóstico varia com a severidade deficiência de mineralocorticóide ou perda de sal
Forma sem perda de Sal : puberdade precoce e crescimento acelerado 2 - 4 anos
Forma perdedora de Sal : 7a 14 dias de vida; vômiots , perda de peso , letargia , hiponatremia e hipercalemia
DiagnósticoElevação de 17 hidroxiprogesterona (>224,4 nmol/l) VN<8,9nmol/l
Teste de estimulação de cortitropina não é necessário
Análise genética: biópsia de vilo coriônico
Forma não Clássica de HCSRForma comum de hiperandrogenismo em mulheres
Prejuízo parcial da atividade da 21 hidroxilase
Estado compensado de doença
Sem deficiência de cortisol
Algumas manifestações de hiperandrogenismo na infância tardia ,puberdade e adulto jovens
Associado com hiperinsulinemia , resulta em SOP frequente , importância no planejamento familiar
Homens: assintomáticos ou puberdade precoce.
Comorbidades associadas: Ativação de tecido ectópico Adrenal que implica tumores ( mais encontrados em Homens: oliazospermia)
Diagnóstico
Dosagem da 17 hidroxiprogesterona pode ser normal ( matinal como screening )
Teste da corticotropina tem maior espicificidade e sensibilidade
Diagnóstico
Deficiência de 21 OHForma perdedora de Sal
Aumento da 17 hidroxiprogesterona e testosterona no plasmaAumento do pregnanetriol e dos 17 cetoesteróides na UrinaDiidroepiandrosterona geralmente aumentada no plasmaElevação Renina no plasma e baixa da aldosterona
Forma não perdedora de Sal / Não clássicaAumento da 17 hidroxiprogesterona e testosterona no plasma
Aumento do pregnanetriol e dos 17 cetoesteróides na Urina
Diidroepiandrosterona geralmente aumentada no plasma
Eletrólitos normais e Aldosterona elevada no plasma
Total (%)Feminino(%) Masculino(%)12(60) 8(40) 20(100)9(90) 1(10) 10(100)21(70) 9(30) 30(100)
Tabela 5- Distribuição do Gênero Biológico em relação a forma clínica de HCSR ( 21-OH)
Forma Clínica
Virilizante SimplesPerdedora de SalTOTAL
Gênero
X2=2,85 (Yates) p>0,20
Deficiência de 21-Hidroxilase ( Forma clássica), em indivíduos miscigenados da Bahia: Estudo familial clínico e molecular.
Tratamento ?!
Future Directions in the Study and Management of Congenital Adrenal Hyperplasia due to 21- Hydroxylase
Deficiency
Moderator : Debora P.Merke, MD; Discussants: Stefan R. Bornstein, MD;NiloA. Avila , MD; and George P. Chrousos , MD
Annals of Internal Medicine , February 2002
Problemas no manejo da deficiência de 21 hidroxilase
Resposta inadequada , Síndrome de Cushing
Baixa estatura , Oligoamnorréia e Infertilidade em mulheres
Perspectivas de novos tratamento ( NIH)Regimes com doses menores de hidrocortisona
Uso de antiandrogenos, inibidores da aromatase
Adrenalectomia bilateral ( casos seleciondados)
Antagonista do CRH
Terapia gênica
Estudos comprovam que o prejuízo na função da medulaadrenal , pode ser um marcador de severidade da doença
Tratamento da forma clássicaObjetivo : diminuir a secreção excessiva de ACTH , repor glicocorticóide e mineralocorticóide
GlicocorticóideReposição oral com hidrocortisona 12 - 15 mg/ m2 podem controlar
satisfatoriamente níveis de androgênios .
Frequentemente níveis maiores são necessários .
Não exceder 25 mg/m2
Evitar dexametasona e predinisona - supressaõ de crescimento
Mineralocorticóide
Fludrocortisona : 100-200umg/ dia Dieta : ingestão livre de salReposição insuficiente leva a estímulo hipovolêmico de corticotropina
Forma não perdedora de sal - Atividade de renina elevada . Terapia com Fludrocortisona resulta em redução da dose de glicocorticóide
Manejo Clínico
Hiperandrogenismo X Hipercortisolismo
Virilização Sínd de Cushing
Virilização precoce em homens Obesidade
Puberdade Precoce Baixa estatura
Baixa estatura Osteoporose e dislipi.
Novas opções de TratamentoAntagonistas Androgênicos ( NIH )
Objetivo : controle do excesso de androgênios
redução da dose de glicocorticóide
Uso de doses mais baixa de Hidrocortisona associada a Flutamida e bloqueio da aromatase com testolactona
NIH :
Grupo 1 : doses menores Hidrocortisona + doses adequadas de fludrocortisona + flutamida + testolactona
Grupo 2 : doses convencionais de hidro e fludrocortisona
Após 2 anos de terapêutica :
Grupo1 - níveis maiores de 17 hidroxiprogesterona , androstenediona e testosterona . Com normalização da velocidade de crescimento e maturidade óssea
Adrenalectomia BilateralOpção cirúrgica - forma severa
Cinco casos relatados ( 01 laparoscopia )
Racional : Eliminação da virilização progressiva com retirada das glândulas
Indicações: Pacientes com doença grave e de difícil controle
No primeiro ano de vida ,concomitante a genitoplastia
Argumentos desfavoráveis : riscos anestésicos e cirúrgicos ; eliminação da possibilidade de tratamento clínico ; ativação de tecidos adrenais ectópicos
Tratamento da Forma Não Clássica
Importante Diagnóstico e tratamento precoce
Usos de Glicocorticóide, ACO , antiandrogênico ou combinações são usadas para tratar mulheres com a forma não clássica.
ACO
Impede SOP , esclerose dos ovários , secreção de androgênos
Previne a mascunilização de crianças (Homens comsubmasculinização)
Fertilidade desejada : Glicocorticóide
Homens não requerem tratamento . Contudo , se alto risco para fusão epifisária precoce e baixa estatura podem se beneficiar com glicocorticóide na infância.
Conclusões e Futuras direções
HCSR Ampla variedade de severidade
Espectro de terapêutica com cortisol é estreito
Adição de antiandrogênios pode otimizar tratamento
Inibidores da aromatase podem ser necessárias
Adrenalectomia bilateral - irresponsivos a tratamento clínico
Quais são as novidades para o tratamento ?
Antagonista de CRH + Glicocorticóide + mineralocrticóide podem , em teoria , diminuir a necessidade de inibidores da aromatase e adrenalectomia bilateral
Antalarmin - liga-se ao receptor do tipo 1 do CRH e bloqueia seus efeitos
Evidências de que o CRH placentário estimula a secreção de androgênios nas adrenais do feto
É possível que agindo a nível da zona reticular bloquei a produção de androgênio por esta zona adicionando mais benefícios