Hipertensiunea pulmonara a fost considerata, in trecut, o afectiune rara, ce nu putea fi tratata. In ultimele doua decenii au avut loc schimbari majore care au dus la intelegerea cauzelor variate ale acestei boli ce afecteaza circulatia pulmonara. Au fost efectuate peste 30 de trialuri controlate si randomizate (TCR) ce au prilejuit studierea unor tratamente medicale si chirurgicale pentru pacientii cu hipertensiune pulmonara tromboembolica cronica. Tehnologia imagistica moderna a facut posibila o evaluare mult mai detaliata, dar hipertensiunea pulmonara continua sa determine scurtarea vietii pacientilor, iar de multe ori exista o intarziere de circa doi ani intre momentul stabilirii diagnosticului si aparitia simptomatologiei. Actualul articol are in vedere diagnosticul si tratamentul hipertensiunii pulmonare la adult, in unitatile de ingrijire primara si secundara. Ce este hipertensiunea pulmonara si cat de frecventa este?Hipertensiunea pulmonara se caracterizeaza, conform cateterismului cardiac, printr-o valoare de 25 mm Hg sau mai mult a presiunii medii din artera pulmonara. Clasificarea clinica initiala, din 1973, a aparut in urma sponsorizarii unei intalniri internationale de catre Organizatia Mondiala a Sanatatii, dupa epidemia declansata de utilizarea unui produs pentru suprimarea apetitului, fumarat de aminorex; astfel, hipertensiunea pulmonara primara (in prezent numita hipertensiunea arteriala pulmonara idiopatica) a fost caracterizata ca o vasculopatie a arterelor pulmonare. Intelegerea mai buna a mecanismelor bolii a dus la o alta clasificare, ce cuprinde particularitatile clinice si fiziopatologice:Grup 1: Hipertensiune arteriala pulmonara (HTP), ce poate fi idiopatica (HTPI)sau asociata cu alte afectiuni – in particular, scleroza sistemica si afectiunicardiace congenitaleGrup 2: Hipertensiune pulmonara asociata cu bolile cordului stangGrup 3: Hipertensiune pulmonara datorata afectarii pulmonare sau hipoxiei, oriambeleGrup 4: Hipertensiune pulmonara datorata trombozei si/sau emboliei croniceGrup 5: Mecanisme care nu sunt clare sau sunt multifactoriale (fig. 1).3Multe mecanisme pot duce la cresterea presiunilor pulmonare. In HTP, ingustarea progresiva a patului arterial pulmonar rezulta din dezechilibrul mediatorilor vasoactivi, ce includ prostaciclina, oxidul nitric si endotelina-1, fapt ce duce la suprasolicitare ventriculara dreapta, insuficienta cardiaca dreapta si deces precoce. Intre 11% si 40% dintre pacientii cu HTPI si 70% dintre cei cu istoric familial de HTP au mutatii ale genei receptorului proteinei 2 morfogenice osoase (BMPR2); cu toate acestea, penetranta este redusa – purtatorii au un risc de 20% de a dezvolta hipertensiune pulmonara pe parcursul vietii;4, 5 probabil ca de aceea sunt necesari mai multi factori pentru instalarea HTP. In hipertensiunea pulmonara asociata cu bolile cordului stang, presiunea atriala stanga crescuta determina o crestere secundara a presiunii pulmonare. In hipertensiunea pulmonara datorata afectarii pulmonare sau hipoxiei, presiunea arteriala pulmonara crescuta rezulta din mecanisme precum distructia vasculara si vasoconstrictia hipoxica. In hipertensiunea pulmonara datorata trombozei si/sau emboliei cronice, procesul primar il reprezinta obstructia mecanica a patului vascular pulmonar.Se estimeaza ca incidentele sunt de 1-3,3/million/an, pentru HTPI, si de 1,75-3,7/million/an, pentru hipertensiunea pulmonara datorata trombozei si/sau emboliei cronice; prevalenta HTP este estimata la 15-52/milion. Hipertensiunea pulmonara este mai obisnuita in formele severe ale afectiunilor respiratorii si cardiace, aparand la 18-50% dintre pacientii evaluati pentru transplant sau pentru reducerea chirurgicala a volumului pulmonar, si la 7-83% dintre cei cu insuficienta cardiaca diastolica. Cine dezvolta hipertensiune pulmonara si de ce este importanta clasificarea?HTPI este rara si e posibil ca medicii de familie sa nu intalneasca niciodata vreun caz. In schimb, prevalenta HTP este crescuta in anumite grupuri de pacienti, cum sunt, de pilda, cei care prezinta scleroza sistemica (9%), hipertensiune portala (2-6%), boli cardiace congenitale (5-10%) si HIV (0,5%). Intre 0,5% si 4% dintre bolnavi dezvolta hipertensiune pulmonara dupa un embolism pulmonar acut; pacientii cu risc includ pe cei cu emboli mari, recurenti.21, 22 Clasificarea este cruciala in determinarea tratamentului si a prognosticului. Exista tratamente specifice pentru HTP si pentru hipertensiunea pulmonara datorata trombozei si/sau emboliei cronice. Dimpotriva, in cazurile de hipertensiune pulmonara aparuta din cauza afectarii pulmonare sau a hipoxiei si in cele asociate cu bolile cordului stang, este cel mai bine ca tratamentul sa fie directionat catre afectiunea de baza, nefiind recomandate actualele abordari terapeutice ale HTP. S-ar putea ca, datorita disfunctiei diastolice in prezenta unei functii sistolice ventriculare stangi normale, sa fie dificila diferentierea dintre HTPI si hipertensiunea pulmonara asociata cu bolile cordului stang (tabelul 1).In cazurile de HTPI netratata, supravietuirea are o durata medie de 2,8 ani, dar conform datelor mai recente,

1

valoarea ei medie totala se ridica la cel putin cinci ani.9, 23 In trecut, varsta medie la diagnostic, pentru HTPI, era de 35 de ani; in prezent, supravietuirea la cinci ani in acest grup tanar este de 75%.10 HTP asociata cu scleroza sistemica are un prognostic mult mai nefavorabil decat HTPI, situatia fiind exact inversa in cazul celei corelate cu afectiunile cardiace congenitale.9 Aparitia hipertensiunii pulmonare in cadrul bolilor respiratorii si cardiace are un impact negativ asupra prognosticului, ce depinde de afectiunea de baza si de severitatea hipertensiunii pulmonare. Care sunt simptomele si semnele hipertensiunii pulmonare?HTP cel mai frecvent se manifesta prin dispnee progresiva.24 Odata instalata disfunctia ventriculara dreapta, pacientii pot avea vertij si sincope. Edemul si ascita apar mai tarziu pe parcursul bolii. Durerile toracice cu caracter anginos pot fi resimtite datorita hipoperfuziei miocardice in prezenta hipertrofiei ventriculare drepte, compresiei coronarei stangi sau datorita ischemiei cardiace.25 Pacientii sunt predispusi aparitiei tahiartimiilor, cel mai frecvent a flutterului atrial, ce pot provoca decompensari bruste.26 Hemoptizia, desi rara, poate surveni in cazurile de sindrom Eisenmenger si in cele de hipertensiune pulmonara datorata trombozei si/sau emboliei cronice, unde arterele bronsice pot fi largite. Semnele sugestive pentru hipertensiune pulmonara sunt murmurul sistolic de regurgitare tricuspidiana, presiunea venoasa jugulara crescuta, edemul sau ascita, insa ele pot fi subtile ori absente in stadiile timpurii ale bolii. Cautati semne ale afectiunilor asociate (ca, de pilda, afectiunile tisulare conexe sau cele hepatice). Cand ar urma sa fie suspectata hipertensiunea pulmonara?Hipertensiunea pulmonara este diagnosticata prin evaluari sistematice ale pacientului dispneic si prin screeningul celor cu risc crescut. Dispneea progresiva fara o cauza determinanta, in absenta simptomelor ori a semnelor respiratorii sau a patologiei cardiace stangi, este sugestiva. Exista protocoale de screening pentru persoanele incadrate in grupuri cu risc crescut. Centrele de reumatologie efectueaza anual screeningul pacientilor cu scleroza sistemica, iar candidatii la transplant hepatic sunt investigati de rutina pentru hipertensiunea portopulmonara. Dispneea persistenta dupa un embolism pulmonar ar trebui sa alerteze medicul pentru a investiga o posibila hipertensiune pulmonara datorata trombozei si/sau emboliei cronice. Ce investigatii ar trebui realizate atunci cand este suspectata hipertensiunea pulmonara?Electrocardiograma, radiografia toracica si evaluarea functiei pulmonare pot identifica o cauza alternativa a dispneei (fig. 2, vedeti bmj.com). Dovada afectarii cardiace drepte pe electrocardiograma si arterele pulonare proeminente sau cardiomegalia pe radiografia toracica au fost observate la 80-90% dintre cazuri intr-un registru mare de HTPI.24 In practica clinica insa, electrocardiograma si radiografia toracica normala nu exclud diagnosticul. In HTPI pot aparea o scadere a transferului de gaze (capacitatea plamanului de a “transfera” un gaz inhalat in sange) si o spirometrie usor modificata.27 Daca inca este suspectata hipertensiunea pulmonara ar trebui sa fie efectuata ecocardiografia.28 Figura 3 descrie estimarea si interpretarea presiunii pulmonare arteriale sistolice, impreuna cu alte trasaturi ecocardiografice sugestive pentru prezenta hipertensiunii pulmonare. Este important faptul ca hipertensiunea pulmonara este definita de presiunea medie in artera pulmonara (masurata prin cateterismul inimii drepte) si nu de presiunea arteriala pulmonara sistolica (estimata prin ecocardiografie). In plus, estimarile sistolice sunt mai putin fidele in afectiunile respiratorii si in timpul altor boli intercurente.14 Cum este evaluata hipertensiunea pulmonara in unitatile specializate?Daca investigatiile initiale sugereaza o posibila hipertensiune pulmonara, sunt necesare si alte teste pentru confirmarea diagnosticului si pentru stabilirea severitatii si a cauzelor. In anul 2001, in Anglia a fost realizata o retea de centre specializate in vederea standardizarii si imbunatatirii ingrijirilor acordate (tabelul 1, vedeti bmj.com). Daca este suspectata o forma severa de boala, nu este bine sa intarziati adresarea la un centru specializat, cu toate ca trebuie luata in considerare si excluderea unei patologii tromboembolice. Daca gradul hipertensiunii pulmonare este disproportionat fata de afectiunea cardiorespiratorie sau daca exista dubii in privinta diagnosticului, este recomandabil sa discutati cu un centru specializat. In aceste grupuri este de asemenea important sa se excluda coexistenta afectiunii tromboembolice drept cauza a hipertensiunii pulmonare. O clasificare corecta si o evaluare a severitatii bolii (fig. 2, vedeti bmj.com) necesita integrarea datelor clinice, fiziologice si radiologice. Este esential pentru stabilirea conduitei terapeutice ulterioare (fig. 4, vedeti bmj.com). Teste sanguine si de effort, oximetrie nocturnaTestarea imunologica si pentru HIV poate identifica o cauza a hipertensiunii pulmonare. Peptidul natriuretic cerebral (BNP) si N-terminal-pro-BNP au importanta prognostica. Nivelurile scazute si imbunatatirea valorilor dupa tratament

2

sunt asociate cu rezultate mai bune.29, 30 Testul de mers de sase minute a fost evaluat intens. Ofera informatii functionale si prognostice si poate fi folosit pentru monitorizarea raspunsului la tratament.31, 32 Testele de efort cardiopulmonare, la pacientii selectati, ofera mai multe detalii fiziologice si informatii prognostice.33 Oximetria nocturna se efectueaza daca sunt suspectate afectiuni respiratorii in timpul somnului. ImagisticaScintigrafia pulmonara cu izotopi are un grad inalt de sensibilitate pentru hipertensiunea pulmonara datorata trombozei si/sau emboliei cronice si un rezultat normal exclude diagnosticul, dar o crestere renala a captarii poate sa identifice un sunt stang sau sa explice hipoxemia. 34, 35 Tomografia computerizata de inalta rezolutie si angiografia pulmonara vizualizeaza arborele arterial pulmonar si ofera o multitudine de informatii necesare pentru stabilirea diagnosticului (fig. 5). Trasaturile directe ale bolii tromboembolice cronice sunt ocluzia, stenoza si trombii intraluminali (fig. 1), iar semnele indirecte includ un model de perfuzie in mozaic. Semnele pot fi subtile si exista posibilitatea nesesizarii lor de catre un cadru medical nespecializat in radiologie. Rezonanta megnetica pune la dispozitie o metoda fara radiatii pentru evaluarea cantitativa a structurii cardiace si a functiei sale, a prognosticului si raspunsului la tratament.36, 37 Angiografia prin rezonanta magnetica poate tine locul angiografiei prin computer tomografie pulmonara in evaluarea operabilitatii in cazul hipertensiunii pulmonare datorata trombozei si/sau emboliei cronice; iar rezonanta magnetica prin perfuzie este senzitiva ca cea cu perfuzie izotopica.38, 39 Angiografia pulmonara nu este utilizata de rutina in Anglia pentru selectarea pacientilor cu hipertensiune pulmonara datorata trombozei si/sau emboliei cronice pentru endarterectomie, dar este folosita pe scara larga in alte centre in lume pentru evaluarea accesibilitatii chirurgicale. Cateterismul inimii drepteDaca investigatiile neinvazive sustin diagnosticul de hipertensiune pulmonara, este necesar cateterismul inimii drepte pentru a confirma diagnosticul prin masurarea directa a presiunii pulmonare. Se masoara totodata si debitul cardiac si estimarea presiunii atriale stangi utilizand presiunea capilara pulmonara blocata. Parametrii hemodinamici (cum este presiunea atriala dreapta, indexul cardiac, rezistenta vasculara pulmonara) si saturatia arteriala pulmonara au o valoare prognostica importanta. Presiunea capilara pulmonara blocata crescuta este sugestiva pentru hipertensiunea pulmonara datorata afectarii pulmonare sau hipoxiei. Modificarile saturatiei in oxigen intre cavitatile drepte pot sugera un sunt intracardiac. Testarea vasoreactivitatii, folosind uzual oxid nitric inhalat, poate identifica pacientii cu HTPI care pot raspunde la tratamentul pe termen lung cu doze crescute de blocanti ai canalelor de calciu. Un raspuns pozitiv este definit ca o reducere cu minimum 10 mm Hg a presiunii medii in artera pulmonara, pana la mai putin de 40 mm Hg, fara nicio cadere a debitului cardiac. Ce tratamente exista pentru hipertensiunea pulmonara?Terapia de sustinerePacientii cu hipertensiune pulmonara datorata trombozei si/sau emboliei cronice necesita terapie anticoagulanta datorita rolului central al bolii tromboembolice. Cu toate ca anticoagularea este recomandata in HTPI, nu este clar ce rol joaca ea in HTP asociata cu alte patologii.41, 42 De multe ori sunt necesare diuretice pentru a trata insuficienta cardiaca. Pot fi avute in vedere cura cu digoxin si oxigenoterapia de lunga durata, dar nu exista dovezi din trialuri controlate si randomizate cu privire la utilizarea lor. Este indicata vaccinarea antigripala.43 Sarcinile sunt greu tolerate, in ciuda noilor practici,44 iar o recenta sinteza sistematica a constatat ca mortalitatea materna ramane crescuta (17-33%).45 Femeile sunt consiliate in legatura cu riscul marit si le sunt oferite metode contraceptive; este recomandat avortul terapeutic.43 Contraceptivele pe baza de progesteron – desogestrel oral, medroxiprogesteron intramuscular si implanturi etonogestrel – evita efectele contraceptivelor orale combinate. Dispozitivele ce elibereaza levonorgestrel sunt eficiente, dar greu tolerate datorita episoadelor vasovagale. Contraceptia hormonala de urgenta este sigura dupa un contact sexual neprotejat. Interventiile chirurgicale ginecologice constituie si ele un factor de risc si necesita o evaluare atenta. Tratament medical specific (tabelul 2)Doze crescute de blocanti ai canalelor de calciuAproximativ 10% dintre pacientii cu HTPI au un raspuns pozitiv la testarea vasoreactiva prin cateterizarea inimii drepte. Studiile observationale sugereaza ca jumatate dintre ei prezinta raspuns pe termen lung la doze crescute de blocanti ai canalelor de calciu (de pilda, diltiazem 480-720 mg/zi sau nifidipin 60-120 mg/zi), cu un prognostic aproape normal.46, 47 Nu exista dovezi in sprijinul unei atare terapii in alte forme de HTP si, dat fiind potentialul negativ al efectului inotrop, tratamentul nu ar trebui sa fie inceput fara o testare prealabila.

3

ProstaciclineleProstaciclina este un vasodilatator fara efecte antiproliferative. Administrata continuu, printr-o linie venoasa centrala, a fost primul medicament specific HTP ce s-a dovedit a fi efficient in ceea ce priveste imbunatatirea capacitatii de exercitiu, a hemodinamicii si a supravietuirii.48 Are un timp de injumatatire de aproximativ sase minute, este instabila la temperatura camerei si administrarea intravenoasa implica risc de infectie, ceea ce a impus identificarea unor cai alternative de administrare. Un TCR a constatat ca iloprost nebulizat (timp de injumatatire de circa 30 de minute) a ameliorat capacitatea de efort si hemodinamica atunci cand a fost administrat de sapte ori pe zi.49 Datorita stabilitatii sale superioare, iloprost este injectat si intravenos in unele centre. In mai multe trialuri controlate, randomizate s-a demonstrat ca treprostinilul (timp de injumatatire de aproximativ patru ore) imbunatateste capacitatea de efort cand este administrat continuu subcutanat,50 iar alte date provenite din trialuri au relevat o ameliorare semnificativa a capacitatii de efort cand a fost administrat prin nebulizare sau pe cale intravenosa.51, 52 Si prostaciclinele orale au fost evaluate intr-un trial controlat, radomizat, dar rezultatele generale au fost dezamagitoare, iar cele ale altor studii inca nu au fost comunicate.53-56 Antagonisti ai receptorilor de endotelinaEndotelina este un vasoconstrictor potent al vascularizatiei muschilor netezi. In prezent, pe baza trialurilor controlate si randomizate care au demonstrat imbunatatirea capacitatii de efort si prelungirea supravietuirii, sunt autorizati doi antagonisti ai receptorilor de endotelina: bosentan si ambrisentan.57, 58 Primul determina anomalii reversibile ale functiei hepatice la 5-10% dintre pacienti, astfel incat este necesara o evaluare lunara.59 Inhibitori ai fosfodiesterazei 5Oxidul nitric actioneaza prin intermediul ciclului GMP pentru a creste relaxarea vasculara pulmonara si a reduce proliferarea celulara; este degradat de fosfodiesteraza 5, iar doi inhibitori ai acestei enzime (sildenafil si tadalafil) au ameliorat capacitatea de efort si pe cea functionala in cadrul unor ample trialuri controlate, randomizate.60, 61 Medicamentele citate prezinta interactiuni importante cu nitratii, asa incat este contraindicata folosirea lor concomitenta. Abordarea terapeuticaGhidurile sugereaza inceperea tratamentului oral pentru pacientii cu HTP din clasele OMS II si III si eventualitatea administrarii parenterale a prostaglandinelor la subiectii selectati din clasa IV ori la cei cu markeri prognostici negativi din clasa II (caseta 2).43 Daca raspunsul la tratament este suboptimal este recomandabila schimbarea medicatiei sau suplimentarea schemei cu alte formule medicamentoase.43 Adaugarea secventiala a altor medicamente in vederea atingerii tintelor terapeutice stabilite in testul de mers de sase minute, a capacitatii maximale de oxigen si a varfului presiunii sistolice s-a corelat cu imbunatatirea prognosticului fata de pacientii la care s-a modificat tratamentul intr-o maniera nestandardizata.62 Sunt in curs de desfasurare mai multe trialuri controlate, randomizate ce studiaza combinatii terapeutice. Evaluarea abilitatii bolnavului de a urma terapia prostaciclinica complexa si aderenta la tratament necesita sustinere din partea cadrelor medicale. Hipertensiunea pulmonara datorata trombozei si/sau emboliei croniceAproximativ doua treimi dintre pacientii cu hipertensiune pulmonara datorata trombozei si/sau emboliei cronice sunt candidati pentru endarterectomie pulmonara. Operatia ofera cea mai buna solutie pentru ameliorarea simptomatologiei, a hemodinamicii si a supravietuirii pe termen lung, asa cum s-a aratat intr-un studiu observational din Anglia.8 Criteriile de eligibilitate chirurgicala nu sunt clar stabilite, iar candidatii potriviti sunt identificati dupa evaluarea intr-un centru specializat (Papworth Hospital din Anglia). In unitatile medicale mari, mortalitatea perioperatorie este sub 5%. In cazurile care nu pot fi operate sunt necesare, uneori, medicamente speciale, desi nivelurile de dovezi sunt suboptimale. Nu intarziati trimiterea pacientului intr-un serviciu chirurgical specializat, iar tratamentele cazurilor severe de hipertensiune pulmonara datorata trombozei si/sau emboliei cronice in cadrul trialurilor pot fi “o punte” catre solutia chirurgicala. Alte terapii nemedicamentoaseIn cazurile severe de HTP sau in cele de hipertensiune pulmonara datorata trombozei si/sau emboliei cronice inoperabile este indicat transplantul pulmonar (frecvent bilateral), ce presupune o supravietuire totala la cinci ani de 50%, daca nu exista nicio alta posibilitate.63 Decompresia chirurgicala a presiunii cardiace poate fi utila la pacientii cu HTP severa care prezinta sincope, dar fara hipoxemie severa, sau ca o punte catre transplant.64 Exercitiile fizice

4

supravegheate imbunatatesc capacitatea de efort, insa efectele hemodinamice si prognostice nu sunt clare.65 Ce provocari sunt la orizont?In ciuda progreselor inregistrate in tratamentul HTP, aceasta ramane o afectiune cu prognostic vital redus. Prin colaborarile internationale se vizeaza intelegerea mecanismelor bolii si descoperirea unor noi terapii. Datele recente au relevat eficienta mai multor medicamente.66-70 Sunt in curs de desfasurare studii cu celule stem.71 De interes in HTP este rolul tratamentelor mecanice – de pilda, resincronizarea cardiaca si dispozitivele de asistare ventriculara dreapta.72, 73 Tratamentul optim pentru hipertensiunea pulmonara asociata cu bolile cordului stang si hipertensiunea pulmonara datorata afectarii pulmonare sunt neclare si sunt studiate in trialuri de faza III. La pacientii cu hipertensiune pulmonara asociata cu bolile cordului stang, care nu pot beneficia de endarterectomie pulmonara este explorata angioplastia arteriala pulmonara cu balon.74 Disponibilitatea, in viitor, a medicamentelor generice cu administrare orala, pentru hipertensiunea pulmonara, poate duce atat la prescrieri nepotrivite in hipertensiunea pulmonara asociata cu bolile cordului stang si in cea datorata afectarii pulmonare, cat si la prelungirea timpului scurs pana la adresarea catre centrele specializate si la intarzierea escaladarii tratamentului.

5