Indications de la transplantation hépatique

Homme, né en 1947, ayant une cirrhose éthylique, histologiquement documentée en 2000, sevrée depuis lors.

Découverte CHC de 36mm de diamètre du segment VII au cours d’une surveillance systématique (novembre 2007).

La cirrhose n’a jamais été décompensée. IMC : 90kg/1.74m.

Cas clinique

Infarctus mésentérique d’origine veineuse qui a conduit à 2 reprises à une résection du grêle (résection segmentaire à la jonction jéjuno-iléale en 97 et résection de 15 cm d’iléon à 30 cm de la valvule de Bauhin en 2000).

L’enquête étiologique a permis de découvrir un déficit en protéine C et en antithrombine III, justifiant d’une anticoagulation au long cours par AVK.

Ses ATCD chirurgicaux CI une résection hépatique.

ATCD

Échographie hépatique : lésion au niveau du segment VII, inaccessible à un geste percutané = pas de radiofréquence transpariétale (compte tenu de la proximité du cds pleural) et lésion du segment II.

TDM : hépato carcinome au moins bifocal, mesurant 40mm de grand axe dans les segment VII et 54mm de grand axe dans le segment II. Lésion hyper-vasculaire se lavant au temps portal et donc suspecte, de 11mm dans le segment III. Tronc porte perméable. Pas hypertension portale majeure. RAS au niveau thoracique.

Endoscopie digestive haute : pas d’hypertension portale.

Paraclinique

AFP : 95 (N < 5) en mars 2008 contre 28 (N < 10) en 2007.

Facteur V : 80%. Albuminémie : 40g/l. Bilirubine : 19mmol/l. TP 80%.Þ Score Child Pugh A.

Paraclinique

Décision d’une chimio-embolisation lipiodolée en mai 2008 :◦ Soit comme ttt palliatif◦ Soit comme ttt d’attente d’une TH en cas de

bonne réponse à la CEL En faveur TH : sevrage éthylique > 8ans,

excellent EG. Contre : taille des lésions, ATCD

thrombotiques.

CAT

Efficacité de la CEL : les 2 localisations tumorales hépatiques ont très bien fixé le lipiodol sans prise de contraste au temps artériel résiduel avec franche réduction de taille et zone de nécrose tumorale au niveau du segment II.

Cholecystite gangréneuse et pancréatite aigue post CEL avec abcès hépatique d’évolution favorable sous ATB.

AFP 6,5 (N 10) en juillet 2008.

Suites

Þ TH acceptée et réalisée en avril 2009.

Ttt immunosuppresseur : neoral, cellcept. Autres ttt : loxen, IPP, aspecgic.

Avis d’une équipe de TH

La transplantation hépatique est le remplacement du foie malade par un foie sain provenant d'un donneur humain (allogreffe) vivant ou décédé.

La technique la plus couramment utilisée est la transplantation orthotopique, dans laquelle le foie natif est enlevé et l'organe du donneur transplanté dans le même emplacement anatomique.

Elle est l'un des traitements les plus coûteux de la médecine moderne.

Définitions

La première greffe de foie humain a été réalisée en 1963 à Denver aux États-Unis.

La transplantation hépatique est restée au stade expérimental dans les années 1970, avec une survie des patients à un an avoisinant les 25%.

L'introduction de la ciclosporine a nettement amélioré la survie des patients, si bien que les années 1980 ont vu la TH devenir le traitement de choix pour les adultes et les enfants atteints de maladies hépatiques chroniques ou fulminantes.

Cette intervention est actuellement effectuée dans la plupart des grands centres universitaires d'Europe.

Historique

1000 / an en France. A une année, la survie des patients est de 85 à

90%, et les résultats continuent de s'améliorer : ◦ Progrès dans les aspects techniques de la procédure, les

soins per et post opératoires, les protocoles d'immunosuppression

◦ Meilleure sélection des candidats à la transplantation et une meilleure affectation des rares organes de donneurs décédés

Aux États-Unis, la survie d’un patient à un an a maintenant atteint 87,6% et la survie du greffon 82,4%.

En 2010 : survie des patients > 70% à 5 ans et > 65% à 10 ans.

Statistiques

Pénurie généralisée de foies de donneurs décédés.

Þ Importance de hiérarchiser les patients dans l'attribution des organes pour la transplantation hépatique.

Contexte

TH à partir de donneurs décédés

Localisation du patient (domicile, hôpital ou unité de soins intensifs).

Temps sur la liste d'attente. Le score de Child Pugh. Le score des maladies hépatiques au stade

terminal (MELD) pour les cirrhoses ++++ (utile que chez ceux ayant un score Child ≥ 7, pour mieux prédire le risque de mortalité à 3 mois).

le score United Kingdom model for end-stage liver disease (UKELD) pour les cirrhoses (EU).

Le stade TNM pour les CHC.

Système d’attribution : « score foie »

Les indications de la transplantation hépatique sont de deux ordres :◦ Indications liées à des « critères communs de

gravité », pris en compte par le score MELD, et donc par le score Foie de l’Agence de biomédecine.

◦ Indications non prises en compte par le score MELD, reposant sur des critères spécifiques de gravité.

Indications de la TH

Evalue objectivement la nécessité d'une TH et prédit plus précisément les taux de mortalité à court terme.

Son but est d'aider les médecins à sélectionner les patients qui pourraient bénéficier le plus de la transplantation.

Le score MELD est calculé en utilisant l’INR, la bilirubine et la créatinine selon la formule donnée ci-dessous.

Score MELD = 10 {0,957 log (taux de créatinine sérique) + 0.378 log (bilirubine totale) + 1,12 log (INR) + 0,643}

Score de MELD

Le score MELD permet de classer correctement la majorité des patients porteurs d’une cirrhose ou d’une maladie cholestatique, mais certains patients appartenant à ces catégories sont mal classés : il s’agit en particulier de patients porteurs d’une encéphalopathie chronique, d’une ascite réfractaire ou d’un hydrothorax, d’un syndrome hépato-rénal, d’un syndrome hépato-pulmonaire, d’une hypertension porto-pulmonaire (indication non validée) (cf).

Dans ces cas, l’accès à la TH repose sur l’avis d’experts (mortalité élevée avec un score de MELD bas).

D’autres indications, minoritaires, ne peuvent reposer que sur l’avis d’experts.

Il est calculé en utilisant la bilirubinémie, l’INR, la créatininémie et la natrémie.

Score UKELD

Les patients qui ont une probabilité de mortalité à 1 an de 10% sans TH doivent être inscris sur liste d'attente : ◦ Score Child Pugh > 7. ◦ Score MELD > 10.◦ Un statut prioritaire est donné à ceux qui

ont un score de MELD ≥ 15.◦ Score UKELD > 49.

La TH doit prolonger la survie et la qualité de vie.

Indications TH

L’indication principale de la greffe n’est pas toujours aisée a déterminer selon la présentation terminale de la maladie hépatique, dans un contexte souvent multifactoriel.

La cirrhose d’origine alcoolique et le CHC sont désormais recenses a part égale et représentent a eux seuls la moitie des indications principales de greffe.

Ensuite viennent les cirrhoses post-hépatite C pour 13% des inscriptions.

Re-transplantations dans 10% des cas. Les autres indications n’excédant pas 5%.

Statistiques

◦ Toxique/Acétaminophène (principale cause en occident).

◦ VHA, B, C, D, E.◦ Idiosyncrasique/Médicamenteuse (> sub-

fulminant). ◦ Auto-immune.◦ Maladie de Wilson.◦ Sd de Budd-Chiari.◦ Stéatose hépatique aigue gravidique de la femme enceinte.◦ Sd de Reye.

IHC fulminante (5-6%) (cf)

En cas d'insuffisance hépatique majeure, il n'existe actuellement pas d'alternative à la TH.

Il y a un pourcentage de mortalité de 100% si ces patients ne subissent pas la TH, ce qui est soit du à : ◦ Une insuffisance hépatique◦ Une septicémie◦ Une défaillance multiviscérale

Néanmoins, des thérapies de soutien à la fonction hépatique peuvent éventuellement être entreprises (en attendant qu'un organe soit disponible), cependant ces supports externes au métabolisme du foie (dialyse par un foie bioartificiel) sont encore en cours d'évaluation préclinique et clinique.

Il y a des différents scores pour l'inscription d'un patient pour une TH urgente :◦ King’s College◦ UK Blood and Transplant◦ Clichy (hépatite aigue virale)◦ Index pronostic de Wilson

◦ Alcool (18%).◦ VHB (3%), C (14%).◦ Auto-immune.◦ NASH.◦ Cryptogénique.

= Principale indication de la plupart des TH

Cirrhoses secondaires à des maladies chroniques du foie (58%)

1ère cause de TH en France, 2nd en Europe, USA Indications TH :

◦ Abstinence > 3-6 mois (6 mois dans les programmes américains et européens de transplantation du foie) S’assurer que les patients ne rechutent pas Récupération de la fonction hépatique

◦ Évaluation avec un psychiatre ◦ Score de CP de ≥ 7◦ Hypertension portale ou péritonite bactérienne spontanée

Survie : 83% à 1 an, 72 % à 5 ans, 59 % à 10 ans. L'hépatite aiguë alcoolique est une contre-indication à la

transplantation hépatique tant que la période requise de l'abstinence fait défaut.

Il y a eu des récents rapports de la France où la TH est proposée pour les patients avec HAA, mais elle n'est toujours pas acceptée comme une indication.

Alcool ++

Indication de TH la plus fréquente aux Etats-Unis. Pas de limite maximale au nombre de copies accepté pour

faire une TH. L'association d'interféron pégylé (IFNp) et de ribavirine

permet d'obtenir environ 20 % de réponse virologique durable (virémie nulle par PCR) surtout chez les malades ayant un virus de génotype 2 ou 3.

Selon l'International Liver Transplantation Society (ILTS), les patients avec un score de Child de 8-11 peuvent bénéficier d’un traitement antiviral et être inscrits sur liste de transplantation, mais il ya des risques très élevés d'événements indésirables.

Après la TH, la récurrence sérologique est universelle chez les patients ayant une virémie au moment de la transplantation.

Mais la re-transplantation chez les patients avec une récidive est controversée.

VHC ++

Survie : 65% à 5 ans. Fonction inverse de :

◦ La charge virale avant la greffe 10^6 copies/ml

◦ Le statut cytomégalovirus◦ L'âge du receveur et du donneur◦ Hyperbilirubinémie◦ INR élevé◦ Récidive < 1 an

Autre indication fréquente de transplantation. Egalement associé à une prévalence élevée de

récidive (80 % avant l'instauration de mesures préventives).

Si la virémie est < à 10^5 copies/ml, la TH est autorisée.

Il faut essayer de réduire la virémie au moins au-dessous de 10^5 copies/ml, en utilisant la lamivudine ou l'adéfovir (l'interféron [IFN] est contre-indiqué en cas de cirrhose décompensée) chez tous les malades ayant une virémie détectable (avis d’experts).

VHB

Après la TH : L'administration prolongée systématique de fortes doses d'immunoglobulines anti-HBs (Ig anti-HBs) par voie IV réduit le risque de récidive (définie par la réapparition de l’antigène HBs) de 80 % à 25 % à 2 ans (grade C).

La durée du traitement par Ig et par antiviral est encore controversée .

Quelques programmes donnent de Ig pendant un an tandis que d'autres l'utilisent au long cours.

Survie : 85% à 5 ans.

◦ CBP et secondaire (mucoviscidose).◦ CSP.◦ Atrésie des voies biliaires (1ère cause en pédiatrie

+++ : 60-70%).◦ Sd Alagille.◦ Maladie de Byler.

Maladies cholestatiques du foie (11%)

CBP : Survie 80% à 5 ans◦ Ictère persistant avec bilirubine > 100umol/l◦ Ascite ◦ Hémorragie digestive non contrôlée (RVO)◦ Prurit incontrolable◦ Asthénie majeure

CSP : Survie 83% à 5 ans◦ Ictère persistant avec bilirubine > 100umol/l◦ Angiocholite récidivantes malgré ATB

◦ CHC (9%).◦ Cholangiocarcinome (cf).◦ Tumeur neuroendocrine (cf).◦ Hémangio-endothéliome épithélioïde (cf).◦ Hépatoblastome (enfant ++) (cf).

Pathologies malignes (12%)

La cirrhose est associée à une incidence de 2 à 8% annuelle de CHC.

La TH est devenue la pierre angulaire du traitement du CHC dans les premiers stades, car elle offre l'avantage d'être non seulement curative, minimisant ainsi le risque de récidive, et elle minimise les complications associées à la cirrhose sous-jacente.

La presence d’un CHC > 2 cm de diamètre développé sur cirrhose doit faire envisager la TH.

Indications TH : ◦ Survie à 5 ans > 50%◦ Critères de Milan : lésion unique < 5 cm, ou < 3 lésions < 3

cm, sans envahissement vasculaire et métastase Pronostic : 66% guérison, survie sans récidive

comparable à TH pour cirrhose sans tumeur. Risque de récidive tumorale après TH est de l’ordre de

10 a 15%.

Des traitements alternatifs (résection chirurgicale, radiofréquence) peuvent être envisages, notamment lorsque la maladie initiale est contrôlée.

Le score MELD chez les patients atteints de CHC peut être faible, ce qui peut retarder la TH en dépit du fait que leur maladie est mortelle si elle n'est pas traitée.

Ainsi : ◦ T1 = score de 20◦ T2 = score de 24

En attendant la transplantation : chimio-embolisation trans-artérielle ou ablation par radiofréquence.

Cependant, avec les critères de l'Université de Californie, San Francisco (UCSF) les patients avaient un devenir semblable après transplantation comparé aux résultats avec les critères de Milan.◦ Lésion unique ≤ 6,5 cm ou ≤ 3 lésions ≤ 4,5 cm et

une surface totale de la tumeur ≤ 8 cm

◦ Maladie de Wilson : survie à 5 ans de 87 % Troubles neurologiques ne répondant pas au

traitement médical◦ Hémochromatose héréditaire.◦ Déficit en alpha 1 antitrypsine.◦ Maladie du stockage du glycogène.◦ Fibrose cystique.◦ Sd de Crigler-Najjar.◦ Galactosemie.◦ Hyperoxalurie de Type 1.◦ Hépercholestérolémie familiale homozygote.◦ Hemophilie A and B.

Maladies métaboliques du foie

◦ Sd de Budd-Chiari : survie a 5 ans de 89 %. Échec TIPS Trois variables prédictives d’échec au TIPS ont permis

d’établir un score (CBS-TIPS prognostic index) : âge (années) × 0,08 + bilirubinémie totale (mg/dl) × 0,16 + INR × 0,63

La TH doit être proposée en cas de CBS-TIPS > 7◦ Maladie veino-occlusive .

Maladies vasculaires du foie

◦ Maladie polykystique du foie (cf) : survie a 5 ans de 69% et de 76% lorsque la TH est associée a une transplantation rénale.

◦ Neuropathie amyloïde (cf) : survie a 5 ans varie, en fonction du type de mutation de la transthyretine (TTR), de 80 % pour la TTR Met30 a 59 % pour les autres mutations.

◦ Hyperplasie nodulaire régénérative.◦ Maladie de Caroli.◦ Maladie du greffon contre l’hôte sévère.◦ Sarcoïdose.◦ Traumatisme hépatique.◦ Re-transplantation hépatique (cf) : survie < à 20 % à

celui observé après transplantation primaire.

Divers

Absolues ◦ Maladie cardio-pulmonaire sévère.

Hypertension pulmonaire sévère (PAP > 50mmHg) Hypoxémie (PaO2 < 50mmHg)

◦ Le cancer du foie disséminé (métastatique) (intervalle de 5ans sans tumeur extra-hépatique).

◦ Consommation active d’alcool/toxicomanie.◦ Hépatite alcoolique aiguë.◦ Infection opportuniste active/septicémie incontrôlée

Pas le VIH ++ : pas d'antécédent de maladie opportuniste classante en sida, charge virale indétectable, CD4 > a 150 a 250 ou pourcentage > a 20 % en cas d’hypersplénisme majeur

◦ Manque de soutien psychosocial / impossibilité de se conformer aux ttt médicaux.

◦ Mort cérébrale.

CI

Relatives ◦ L'âge avancé : > 70ans.◦ L’obésite morbide (IMC > 40 kg/m2) ou la

maigreur (IMC < 20 kg/m2)◦ Syndrome d'immunodéficience acquise.◦ Cholangiocarcinome, tumeur neuroendocrine (cf).◦ Thrombose portale diffuse.

En attendant la greffe, si la maladie du foie progresse à un tel point que le bénéfice de survie de la greffe (50% survie à 5 ans) ne tient plus, ce qui se produit généralement si le score MELD est > 40, alors il est préférable de radier le patient.

Critères de radiation

TH à partir de donneurs vivants

La première transplantation hépatique « donneur vivant » a été réalisée avec succès au Centre Universitaire de Chicago en novembre 1989, lorsqu'une fillette de 2 ans, Alyssa Smith, a reçu une partie du foie de sa mère.

Plus tard, la transplantation hépatique « donneur vivant » s'est révélée possible également d'adultes à adultes.

Le concept a émergé en réponse à la pénurie généralisée de foies de donneurs décédés, et s'est révélée possible grâce à la remarquable capacité de régénération que possède le foie humain.

Historique

Globalement en Europe, le pourcentage par rapport au total des THDC ne dépasse pas 2,9 % (5 % en France en 2003) et seul un centre sur deux est concerné (en France 12/24).

Statistiques

Elle pose des problèmes éthiques inhérents à la réalisation d'une opération chirurgicale majeure (hépatectomie) sur un être humain en bonne santé.

Le taux de mortalité des donneurs est < 0,2-0,5%, la morbidité est entre 10-15%, et les complications biliaires sont < 5%.

Ethique

« Le donneur doit avoir la qualité de père ou de mère ».

« Par dérogation…, peuvent être autorisés à se prêter à un prélèvement d’organe dans un intérêt thérapeutique direct d’un receveur, son conjoint, ses frères ou soeurs, ses fils ou filles, ses grands-parents, ses oncles ou tantes, ses cousins germains et cousines germaines ainsi que le conjoint de son père ou de sa mère ».

« Le donneur peut également être toute personne apportant la preuve d’une vie commune d’au moins deux ans avec le receveur ».

Cadre légal : loi du 6 août 2004

Score de Child ≥ 7, MELD > 10. Des études ont révélé que la moyenne du

score de MELD chez un patient ayant THDV est inférieur au score chez un patient ayant DDLT (14,8 contre 23,5).

Indications

Disponibilité plus rapide du greffon en situation d’urgence. Hors urgence, elle permet une diminution considérable des délais

de TH, évitant une part des 7% de décès sur liste d’attente (avantage +++ pour les CHC : risque réduit de métastase).

Meilleure évaluation du donneur, meilleure préparation du receveur.

Intervention programmée : la qualité de préservation de l'organe est optimale (la durée d'ischémie froide du greffon est réduite).

Moins de décès : < 1% (0% au Japon et 0,3% aux USA) (car on évite ceux qui surviennent pendant l'attente d'un organe de donneur décédé).

Complications vasculaires et biliaires réduites (thrombose de l'artère hépatique < 5%, complications biliaires 5-20%).

La réaction de rejet peut être diminuée (en cas de parenté directe).

Avantages

Absolues : ◦ Donneurs avec macrostéatose (> 20%) à la

biopsie hépatique.◦ Volume du foie restant < 25%. ◦ Age < 18ans et > 55 ans.

Relatives : ◦ IMC > 30 du donneur.◦ Index d’atténuation hépatique < 5 au TDM.◦ Certaines anomalies anatomiques, par exemple,

une veine portale de type E chez le donneur.

CI

La plupart des greffés du foie reçoivent : ◦ Des «corticostéroïdes» (cortisone) ◦ Associé à un «inhibiteur de la calcineurine» tels

que la ciclosporine ou le tacrolimus◦ Avec en plus un «antimétabolite» comme le

mycophénolate mofétil.

Immunosuppresseurs

Maladie alcoolique du foie sans abstinence. Hépatite alcoolique aiguë. Re-transplantation d'infection récurrente par

le VHC.

Discussions : TH ?