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INFERTILITÀ MASCHILE aspetti eziologici e patogenetici

Prof. Riccardo Volpi Centro di Andrologia Medica

Dip. di Medicina Interna e Scienze Biomediche

Seminari Monografici di Medicina del Lavoro Edizione 2012: Sistema endocrino e lavoro

Parma, 22 Giugno 2012

INFERTILITÀ

L’infertilità di coppia è un importante problema medico e sociale ed interessa circa il 15-20 % delle coppie in età fertile nei

paesi industrializzati. Nella metà dei casi la causa è da ricercare nel maschio.

ANDROLOGO

MEDICINA  INTERNA  

GENETICA  

ENDOCRINOLOGIA  

BIOLOGIA  MOLECOLARE  

SEMINOLOGIA  

MICROBIOLOGIA  

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Definizione di infertilità

Il termine infertilità di coppia indica l’incapacità a concepire dopo almeno 12 mesi di rapporti sessuali regolari, non protetti

Principali cause dell’infertilità di coppia

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Principali cause di infertilità maschile

 Patologie ipotalamo-ipofisarie 1-2%  Patologie testicolari 30-40%  Disordini post-testicolari 10-20%   Idiopatica 40-50%

L’infertilità idiopatica dovrebbe essere distinta dalla infertilità inspiegabile in cui entrambi i membri della coppia pur non presentando alterazioni organiche dimostrabili, non sono in grado di raggiungere il concepimento.

L’infertilità idiopatica maschile fa riferimento invece alla presenza di alterazioni quali/quantitative del liquido spermatico non ascrivibili a nessuna condizione o noxa patogena.

Patologie ipotalamo-ipofisarie

Patogenesi: deficit di GnRH e/o gonadotropine

1. Cause congenite

  Deficit congenito di Gn-RH (s. Kallmann)   Mutazioni subunità delle gonadotropine   Alterazioni della secrezione delle gonadotropine

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Patologie ipotalamo-ipofisarie Patogenesi: deficit di GnRH e/o gonadotropine

2. Cause acquisite

  Tumori: adenoma ipofisario, craniofaringioma   Iatrogeno: terapia chirurgica, radioterapia   Patologie infiltrative: sarcoidosi, istiocitosi, TBC,

emocromatosi, infezioni fungine   Lesioni vascolari: apoplessia ipofisaria,

aneurismi carotidei

Patologie ipotalamo-ipofisarie Patogenesi: deficit di GnRH e/o gonadotropine

3. Cause acquisite   Endocrine

  Iper-PRL (adenomi, farmaci, ipotiroidismo)   Iperandrogenismo: doping, iperplasia surrenalica,

neoplasie surreno-genitali   Iperestrogenismo: neoplasie testicolari, terapia

estrogenica   Malattie sistemiche e malnutrizione   Obesità: ridotto T e SHBG, aumento estrogeni per

aromatizzazione

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Patologie ipotalamo-ipofisarie Patogenesi: deficit di GnRH e/o gonadotropine

3. Cause acquisite   Farmaci:

  Oppiacei e antipsicotici (inibiscono secrezione Gn-RH e gonadotropine)

  Antidepressivi triciclici: clomipramina, nortriptilina   SSRI: paroxetina, sertralina, citalopram   Neurolettici: promazina, clorpromazina, aloperidolo, litio   Antiepilettici: fenobarbital, carbamazepina, ac. valproico   Antipertensivi: tiazidici, β-bloccanti, spironolattone, Ca-

antagonisti, α-bloccanti e antipertensivi centrali   Terapia ormonale: flutamide, finasteride, estrogeni   Chemioterapici: alchilanti, antimetaboliti alcaloidi della vinca   Antibiotici: aminoglicosidici, eritromicina, chinolonici,

amoxicillina, metronidazolo   Altri: cimetidina, ranitidina, domperidone, allopurinolo, ecc…

Ipogonadismo primario Patogenesi: azoospermia, oligo-zoospermia

1. Alterazioni congenite o di sviluppo dei testicoli

  S. di Klinefelter: aneuploidia 47, XXY   Anomalie autosomiche e legate al

cromosoma X: polimorfismo DAZL, PRM1-2, USP26, SYCP3

  Alterazioni del cromosoma Y: microdelezioni (azoospermic factor). Biopsia tipica per arresto maturativo delle linea germinale o presenza di sole cellule di Sertoli.

  Criptorchidismo   Cancro del testicolo   Varicocele

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Ipogonadismo primario Patogenesi: azoospermia, oligo-zoospermia 1. Alterazioni congenite o di sviluppo dei testicoli

  Alterazioni del recettore o della sintesi androgenica: alterazioni steriche o post-recettoriali complete o incomplete (s. Reifenstein), deficit della

5-α-reduttasi   Alterazioni dei recettori o della sintesi

estrogenica: causa di iperproduzione di fluido tubulare con alterata spermatogenesi

  Mutazione inattivante il gene del recettore dell’FSH

  Distrofia miotonica

Ipogonadismo primario Patogenesi: azoospermia, oligo-zoospermia

2. Alterazioni acquisite della funzione testicolare (con eventuale conservazione della componente endocrina di

Leydig)

  Infezioni: orchiti virali (parotite), micobatteriosi, malattie veneree (gonorrea, chlamydia), HIV

  Farmaci: alchilanti (CF, CB), antiandrogeni (flutamide, ciproterone, bicalutamide, spironolattone), ketokonazolo, cimetidina

  Radiazioni   Fattori ambientali: pesticidi (dibromo-cloro-propano),

piombo, cadmio (pile, pigmenti, stabilizzanti plastici), mercurio (componenti elettrici, pile, amalgame, termometri)

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Ipogonadismo primario Patogenesi: azoospermia, oligo-zoospermia

2. Alterazioni acquisite della funzione testicolare (con eventuale conservazione della componente endocrina di

Leydig)

  Telefoni cellulari: dati non consistenti   Fumo: oligo-zoospermia, ma dati non definitivi   Ipertermia: dispermia, ma dati non consistenti   Anticorpi anti-spermatozoi: agglutinazione   Associazione a malattie sistemiche:

insufficienza renale cronica, cirrosi, drepanocitosi (da microinfarti testicolari), celiachia.

Alterazioni del trasporto e della maturazione degli spermatozoi

Patogenesi: alterata maturazione, trasporto e conservazione delle cellule spermatiche

  Anomalie dell’epididimo: agenesia, ostruzione, disfunzione   Disfunzione: esposizione intrauterina a elevate

concentrazioni estrogeniche, triptolide (antitumorale), cloridrina (tossico)

  Anomalie dei vasi deferenti: disfunzione, legatura, ostruzione bilaterale

  Ostruzione: infezioni   Legatura: vasectomia spesso non reversibile per esiti

cicatriziali-granulomatosi   Agenesia: associazione con mutazioni del gene CFTR   Disfunzione: discinesie ciliari (s. Kartagener), iperviscosità

delle secrezioni tubulari (s. Young)

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Alterazioni del trasporto e della maturazione degli spermatozoi

Patogenesi: alterata maturazione, trasporto e conservazione delle cellule spermatiche

  Alterazioni di prostata e vescicole seminali: dati non consistenti

  Difetto eiaculativo: danni spinali, neuropatie (diabete), disfunzione erettiva, eiaculazione ritardata o impossibile

Azoospermia ostruttiva

Sospettarla in caso di:   Normale volume testicolare   Normale assetto ormonale   Azoospermia

Assenza vasi deferenti: assenza di fruttosio.

Ostruzione dotto eiaculatore: vescichette dilatate all’ecografia transrettale

Terapia chirurgica urologica

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Valutazione clinica dell’infertilità maschile

 Anamnesi  Esame obiettivo  Spermiogramma  Test genetici  Analisi ormonale

Anamnesi  Accrescimento e sviluppo puberale,

criptorchidismo, perdita dei peli corporei, riduzione della rasatura

 Malattie croniche   Infezioni virali (parotite), malattie veneree,

prostatiti  Chirurgia urologica ed ernioplastica   Farmaci, chemio e radioterapia, esposizione

a tossici ambientali   Iperprolattinemia   Libido, frequenza dei rapporti sessuali,

precedente fertilità di entrambi i partners  Rendimento scolastico (s. Klinefelter)

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Esame obiettivo

Ricercare i segni del deficit androgenico che può accompagnare un calo della fertilità

  Deficit intrauterino: genitali ambigui – micropene

  Deficit infantile: pubertà ritardata

  Deficit adulto: disfunzione erettiva, perdita caratteri sessuali secondari, infertilità

Esame obiettivo   Tipo costituzionale e BMI

  Eunucoide: deficit androgenico prepubere   Sovrappeso-obeso: deficit androgenico attuale

  Cute e annessi   Perdita peli sessuali, iposecrezione sebacea, fini

rughe   Genitali esterni

  Sviluppo puberale (stadi di Tanner)   Varicocele   Orchidometria

  Seno   Ginecomastia: alterato rapporto A/E

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Spermiogramma   Il liquido seminale deve essere raccolto dopo 2-7

giorni di astinenza sessuale, possibilmente in ambulatorio o eventualmente a casa. In tal caso occorre consegnarlo al laboratorio entro 1 ora.

  Utile verificare almeno due campioni a distanza di due settimane per la variabilità intrinseca dell’eiaculato.

  Utilizzo di metodiche standardizzate secondo le direttive dell’OMS

Spermiogramma   Volume > 1,5 ml

  ↓V + azoospermia o grave oligozoospermia: ostruzione genitale

  Concentrazione degli spermi > 15 x 106/ml   Valori di per se non dirimenti   Presenza di cellule immature: dispermatogenesi   Leucociti: infezione   Agglutinazione: anticorpi anti-sperma

  Motilità   Progressiva (>40%), non progressiva (32%),

immobili   Morfologia normale >4%   Iperviscosità

  Flogosi

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Spermiogramma

Lo spermiogramma non costituisce di per sé un criterio assoluto di demarcazione fra maschi fertili e infertili.

L’assenza di sperma nell’eiaculato non indica necessariamente un deficit di produzione testicolare. Occorre escludere un’eiaculazione retrograda, l’assenza congenita dei vasi deferenti e tutte le cause di azoospermia ostruttiva.

Spermiogramma-esami specialistici

  Anticorpi anti-sperma in presenza di agglutinazione. Significativi se il 50% o più degli spermi ne viene rivestito.

  Fruttosio: marker della funzionalità vescicolare. Se assente o basso, probabile ostruzione o agenesia dei dotti deferenti.

  Coltura (eventualmente dopo massaggio prostatico): ricerca di infezioni.

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Spermiogramma-esami specialistici

  Test d’interazione con muco-cervicale: valuta se l’alterazione è a carico del muco cervicale o degli spermatozoi

  Test di funzionalità degli spermi   Analisi cinematica compiuterizzata degli spermi   Reazione acrosomiale   Test di penetrazione della zona pellucida

dell’ovocita di criceto   Test di ancoraggio alla zona pellucida

dell’ovocita umano (IVF)   Dosaggio dei ROS nello sperma   Analisi della cromatina spermatica e della

struttura del DNA

Test genetici   Ricerca mutazioni gene CFTR: associate ad

azoospermia ostruttiva.   Ricerca mutazioni e alterazione dei cromosomi

sessuali   Delezioni regioni AZFa e AZFb su cromosoma

Y: oligozoospermia o sindrome delle sole cellule di Sertoli.

  Analisi del cariotipo (S. Klinefelter)   Alterazioni triplette CAG del recettore per gli

androgeni

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Test endocrini   Testosterone: al mattino, ripetuto su due campioni

(eventualmente anche il Te libero o meglio la frazione biodisponibile)

  LH e FSH: D.D. tra ipogonadismo primitivo, secondario o da doping (in presenza di androgenizzazione)

  PRL   Estradiolo   TSH

Grazie per l’attenzione…