© Masson, Paris, 2005. Gastroenterol Clin Biol 2005;29:137-139

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TUBE DIGESTIF ET PANCREAS

POINT DE VUE

Gilles LESUR (1), Bruno BOUR (2)

(1) Service d’Hépatogastroentérologie, Hôpital Ambroise Paré, 92104 Boulogne Cedex ; (2) Département d’Hépatogastroentérologie, Centre Hospitalier, Le Mans 72000.

e but de cet éditorial est de discuter de la placeactuelle des inhibiteurs de la pompe à protons (IPP)dans la prise en charge des hémorragies digestives

hautes en répondant aux questions suivantes : pourquoi des IPP ?à quelles doses et selon quelles modalités d’administration ?dans quelles indications ? pour quel rapport coût/efficacité ?

L’agrégation plaquettaire diminue de manière significativelorsque le pH gastrique est inférieur à 6 et un caillot de fibrinen’est stable que lorsque le pH gastrique est supérieur à 4. En pré-sence d’un ulcère hémorragique, l’activité fibrinolytique dans lamuqueuse gastro-duodénale est plus élevée, en particulier enprésence de signes endoscopiques de saignement récent, et cetteactivité est diminuée par une réduction de la sécrétion gastriqueacide. Augmenter le pH gastrique peut donc favoriser le main-tien d’un clou plaquettaire ou d’un caillot et empêcher sa lyse.Les anti-H2, y compris de troisième génération, utilisés par voieintraveineuse, n’ont jamais démontré d’efficacité dans les hémor-ragies ulcéreuses. Les IPP sont des anti-sécrétoires plus puissantset de nombreux travaux ont étudié différents IPP dans ce con-texte. Des études pHmétriques ont montré que l’administrationd’oméprazole et de pantoprazole à la dose de 80 mg en bolussuivie d’une perfusion de 8 mg/heure pendant 72 heures per-mettait d’obtenir très rapidement et durablement un pH gastriqueélevé avec un pourcentage de temps passé à pH supérieur à6 d’environ 90 % [1, 2]. Ces résultats obtenus chez les volontai-res sains ont été reproduits en cas d’hémorragie ulcéreuse avecou sans infection par Helicobacter pylori. Les études cliniques ontmontré, qu’en cas d’ulcère hémorragique traité par voie endos-copique, de fortes doses d’oméprazole ou de pantoprazole parvoie intraveineuse, réduisent le risque de récidive hémorragique[3, 4]. L’ensemble de ces éléments plaide en faveur de l’intérêtdes IPP dans l’hémorragie ulcéreuse. L’enquête réalisée fin 2001et publiée dans ce numéro montre qu’en France l’utilisation desIPP au cours de l’hémorragie ulcéreuse est déjà très large et cecimalgré l’absence d’autorisation de mise sur le marché dans cetteindication [5]. L’oméprazole était alors la molécule la plus utilisée(82 %) et le mode d’administration préférentiel la voie intravei-neuse (76 %). Dans les CHU, le schéma bolus-perfusion continueétait plus fréquemment utilisé et la dose moyenne d’oméprazoleplus élevée. Cette enquête a également montré une grande hété-rogénéité dans l’utilisation des IPP d’un centre à l’autre.

En dépit de cette large diffusion et des travaux évoqués plushaut, beaucoup d’interrogations persistent. Les rares essais com-

paratifs entre les IPP étudiés dans cette indication (oméprazole,pantoprazole), et pour un IPP donné, de doses et de voiesd’administration, ne permettent pas de conclusion définitive. Mal-gré cela, un certain nombre d’éléments sont acquis. Chez desmalades non traités par voie endoscopique, 80 mg d’oméprazoleper os pendant 5 jours réduit de manière significative le risque depersistance ou de récidive du saignement et d’intervention chirur-gicale en cas d’ulcères avec vaisseau visible non hémorragiqueou de caillot adhérent [6]. Cet essai, qui a été beaucoup critiqué,a été le premier à démontrer l’intérêt des doses élevées d’IPP.Dans ce travail, aucun des malades avec caillot adhérent rece-vant l’oméprazole ne présentait de récidive hémorragique. Cecisuggère qu’un tel traitement pourrait être proposé en cas decaillot adhérent, situation au cours de laquelle l’intérêt du traite-ment endoscopique est toujours discuté. L’essai de Lau et al. [3]ayant utilisé l’oméprazole (80 mg en bolus puis 8 mg/h en perfu-sion pendant 72 heures) chez des malades traités par injectionset thermocoagulation a été largement commenté. Ce travail amontré dans le groupe traité une réduction significative du risquede récidive hémorragique à la fois en cas d’hémorragie active etde vaisseau visible non hémorragique [3]. L’oméprazole à fortesdoses par voie intraveineuse est donc susceptible de potentialiserle traitement endoscopique et permet d’obtenir des taux de réci-dive hémorragique inférieurs à 10 %, y compris dans une popu-lation à haut risque de récidive (la moitié des malades présentaitune hémorragie initialement active). Ces données ont été confir-mées dans un travail qui a inclus exclusivement les malades avecvaisseau visible non hémorragique ou caillot adhérent [7]. En casd’ulcère avec vaisseau visible non hémorragique, l’associationtraitement endoscopique et oméprazole intraveineux selon lemême protocole réduit significativement le risque de récidivehémorragique par rapport au seul traitement médical. En cas decaillot adhérent, une récidive hémorragique survenait dans legroupe traité par voie endoscopique et aucune en cas de traite-ment exclusivement médical (ns). L’oméprazole per os à la dosede 80 mg/j pendant 5 jours réduit de manière significative le ris-que de récidive hémorragique chez des malades traités par injec-tions hémostatiques [8] et pourrait être aussi efficace qu’untraitement par injections en cas de vaisseau visible non hémorra-gique ou de caillot adhérent [9]. Le seul travail qui a comparél’administration par voie intra-veineuse d’oméprazole à fortes età faibles doses n’a pas mis en évidence de différence significa-tive d’efficacité [10]. Cette étude est difficile à interpréter car laréalisation du traitement endoscopique était fonction de l’opéra-teur. Les données concernant le pantoprazole sont plus récenteset proviennent d’Amérique du Nord, la forme intraveineuse del’oméprazole n’y étant pas commercialisée, mais démontrentégalement son intérêt. Un essai récent uniquement disponible

Tirés à part : G. LESUR, à l’adresse ci-dessus.gilles.lesur@ apr.ap-hp.fr

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sous forme de résumé montre que l’utilisation de 80 mg en boluspuis d’une perfusion de 8 mg/h pendant 72 heures est significa-tivement plus efficace que la ranitidine 50 mg en bolus suivied’une perfusion de 13,3 mg/h/pendant 72 heures en casd’ulcère avec hémorragie en jet traitée par hémostase endosco-pique [11]. Un travail du registre canadien des hémorragiesdigestives hautes ayant inclus 1 869 malades, dont 55 %d’hémorragies ulcéreuses, traités par voie endoscopique dans37 % des cas, montre que l’utilisation du pantoprazole chez 85 %des malades, une fois sur 2 par voie veineuse, est associée à uneréduction de moitié du risque de récidive hémorragique [4]. Deplus, une réduction significative de la mortalité était observéedans le groupe des malades présentant des stigmates endoscopi-ques de récidive hémorragique. Cet effet sur la mortalité, nonobservé dans les essais évoqués plus haut, est probablement lié àla plus grande puissance du travail canadien. Un essai ayantcomparé un bolus intra-veineux de 80 mg suivi de 3 injections de40 mg pendant 24 heures d’oméprazole ou de pantoprazole nemontre aucune différence d’efficacité chez des malades traitéspar voie endoscopique [12]. Il n’y a donc pas d’argument lais-sant penser à une supériorité de l’un ou l’autre des IPP dans cetteindication mais cette étude unique et de faible puissance n’a étéprésentée que sous forme de résumé.

Un des problèmes non résolus est celui du relais oral des IPPau-delà des trois premiers jours, au cours desquels surviennent90 % des récidives. Certains travaux montrent qu’il existe un ris-que non négligeable de récidive hémorragique à l’arrêt du trai-tement intraveineux [7]. Lorsque ce type de traitement a étéutilisé, il est raisonnable de prendre le relais du traitement intra-veineux par un traitement à double dose par voie orale pendantquelques jours. Cette période peut être mise à profit pour débu-ter un traitement d’éradication de Helicobacter pylori. Ce derniern’est pas indiqué en urgence car il ne réduit pas le risque derécidive hémorragique précoce [13].

Le traitement par IPP par voie veineuse est-il coût-efficace aucours de la phase aiguë de l’hémorragie ulcéreuse ? Plusieursétudes le suggèrent [14-17]. L’interprétation de ces travaux doitêtre prudente car aucun n’a été réalisé en France. Celui qui acomparé le coût de quatre attitudes visant à réduire le risque derécidive hémorragique ulcéreuse suggère, que l’associationhémostase endoscopique et IPP par voie intraveineuse à fortesdoses est la moins coûteuse, si le risque de récidive hémorragi-que est inférieur à 10 % et le prix des IPP acceptable [18].L’équipe de Hong-Kong a montré que l’utilisation de fortes dosesd’oméprazole réduisait de 30 % le coût de la prise en charge[16]. Dans un travail canadien, la réduction de coût générée parl’utilisation de la voie veineuse par rapport à la voie orale étaitde 136 dollars par malade [17]. Il a été suggéré que l’adminis-tration d’IPP à fortes doses par voie veineuse à l’aveugle avantl’endoscopie en présence de toute hémorragie haute était asso-ciée à une réduction de coût [19]. Une telle attitude n’a pas étéévaluée d’un point de vue médical. Une enquête rétrospectivefaite par des pharmaciens montre que l’utilisation des IPP parvoie veineuse est injustifiée dans plus de 50 % des cas [20]. Deplus, ces prescriptions abusives sont souvent prolongées audécours de la phase aiguë [21]. L’utilisation de protocoles estsusceptible d’améliorer la conformité des prescriptions et doncde réduire le coût de la prise en charge [22]. Il est de notre rôlede résister à ce type de dérive que l’on voit parfois déjà apparaî-tre dans notre pratique. La mise sur le marché récente ou annon-cée de nouveaux IPP, plus puissants en terme de réduction de lasécrétion gastrique acide, sera certainement l’occasion de rééva-luer leur place dans l’hémorragie ulcéreuse et de mieux définirune utilisation la plus efficace possible.

En conclusion, les IPP à la phase aiguë d’une hémorragieulcéreuse non traitée ou traitée par voie endoscopique réduisentle risque de récidive hémorragique et très probablement la mor-talité. L’oméprazole et à un moindre degré le pantoprazole ont

prouvé leur efficacité dans cette indication. Faute d’essais com-paratifs, le schéma optimal d’utilisation n’est pas connu. L’utilisa-tion de fortes doses par voie intraveineuse est particulièrementindiquée chez des malades présentant des facteurs de risque derécidive hémorragique, en particulier un stade de Forrest I a ou IIa. Dans les stades II b, l’utilisation de fortes doses d’IPP est pro-bablement une alternative raisonnable au traitement endoscopi-que. L’utilisation des IPP à fortes doses dans l’hémorragieulcéreuse est probablement d’un bon rapport coût-efficacité. Iln’y a pas de justification actuelle à l’utilisation systématique desIPP en présence de toute hémorragie digestive haute. Les modali-tés optimales d’utilisation des IPP à la phase aiguë et les modali-tés de relais après arrêt de l’hémorragie restent à définir.

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