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U n i t à O p e r a t i v a d i C a r d i o l o g i a
Ospedale di Arzignano - Ovest Vicentino
Ipercolesterolemia familiare: come riconoscerla, come trattarla?
Claudio Bilato
UOC di Cardiologia, ULSS 5 Ovest Vicentino
U n i t à O p e r a t i v a d i C a r d i o l o g i a
Ospedale di Arzignano - Ovest Vicentino
Il caso:
• Paola, ♀ 54 anni, non precedenti di rilievo;
• Giunge in PS per comparsa di dolore toracico oppressivo, intensità 7/10, retrosternale, irradiato alla base del collo, associato a sudorazione ed astenia, no cardiopalmo, no dispnea, insorto nel pomeriggio verso le 16.30 rincasando in bicicletta dal lavoro, temporaneamente regredito con il riposo per ripresentarsi acuto alle 21 circa dopo cena, per cui allertava il 118; la sintomatologia migliorava in ambulanza dopo nitrati s.l.
• obiettività cardiovascolare, polmonare e neurologica negative
• Esami urgenti: emocromo, PT, INR, ionemia, funzionalità renale, D-dimero nella norma, hs-PCR 2,8 mg/L, Troponina I: 4,3 ng/ml (v.n. <0.015)
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ECG
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Prima Dopo
Coro/PCI primaria
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Decorso e dimissione
• Picco troponinaalla 12 ora dall’ingresso pari a 10,3 ng/mL, Emocromo, formula leucocitaria, VES, PT, INR, ionemia, funzionalità renale ed epatica, glicemia, profilo proteico plasmatico, esame urine nella norma. TSH nella norma, CT 348 mg/dl, LDL-C 290 mg/dl, HDL-C=45 mg/dl, TG 64 mg/dl.
• Ecocardio post PCI: Ventricolo Sn di forma, volume e spessori parietali nella norma, lieve ipocinesia segmenti infero-posteriore, FE 61%, sezioni destre nella norma. Aorta bulbo ed ascendente nella norma, noduli calcifici su cuspidi aortiche. Esame Doppler nella norma
• EcoDoppler TSA: lesione in parte calcifica a margini regolari, al bulbo-origine della carotide sinistra con stenosi del 55%. IMT max 1,8 mm a Dx
• Dimessa in V giornata con diagnosi di: STEMI inferiore in paziente dislipidemicae con terapia con: ASA 100 mg/die, clopidogrel 75 mg/die, atorvastatina 80 mg/die, metoprololo 50 mg due volte al dì, ramipril 2,5 mg due volte al dì.
Va tutto bene?
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Anamnesi e obiettività clinica
• Padredeceduto per IMA a 61 anni, PTCA a 54 anni, iperteso, ipercolesterolemico; zio paterno by-pass AC a 58 anni, IMA a 64, fumatore; un fratellodi 51 sottoposto a TEA carotide dx a 50 anni, ipercolesterolemico in terapia, un fratello di 47 anni riferito sano;
• In menopausada due anni, no HRT
• Nessuna patologia di rilievo da segnalare, talora fastidio tipo «tendinite» all'Achilleo sn dopo tennis; riferisce riscontro di ipercolesterolemia(≈360 mg/dl) dall’età di circa 30 anni trattata con dieta (mai data eccessiva importanza)
• xantomaal tendine d’Achille sinistro, ed ispessimento dell’achilleo destro
•• classica paziente in prevenzione secondaria?
• il colesterolo è solo fattore di rischio o è «la malattia» che ha portato alla coronaropatia precoce?
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Consensus Statement of the EAS, European Heart Journal , 2013
Se la paziente fosse affetta da ipercolesterolemia familare?
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Consensus Statement of the EAS, European Heart Journal , 2013
Se la paziente fosse affetta da ipercolesterolemia familare?
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Consensus Statement of the EAS, European Heart Journal , 2013
Se la paziente fosse affetta da ipercolesterolemia familare?
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Ipercolesterolemia familare(FH): patologia genetica clinicamente riconoscibile
• Patologia genetica, autosomica dominante1
• Comunemente dovuta a mutazioni del gene per ilrecettoredelle LDL2,3 che conduce a ridotta clearance delle LDL nelplasma1
• Altre mutazioni note includono il gene per Apo B e PCSK9
• Manifestazioni cliniche1,2
• Grave ipercolesterolemiada accumulo di LDL
• Accumulo di colesterolo nei tendini (xantomi), pelle edocchi (xantelasmi, gerontoxon)
• Evidenza di patologia cardiovascolare precoce
1. Marais AD. Clin Biochem Rev. 2004; 2. Mahley RW, Williams Textbook of Endocrinology. 2008; 3. Rader DJ, J Clin Invest. 2003
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Nel ns. caso vi sonoelementi di sospetto?
• Familiaritàper CHD prematura (padre, zio)
• Padre e fratello ipercolesterolemici(quali valori?)
• La nostra paziente con CHD prematura (54 anni)
• Presenza di xantomi tendineinella paziente
• Valori elevati di LDL-C (290 mg/dl), senza statina
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Ipercolesterolemia Familiare EterozigoteCriteri per la Diagnosi del Dutch Lipid Clinic Network (DLCN)
Consensus Statement of the EAS, European Heart Journal, 2013
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Nella nostra paziente
Consensus Statement of the EAS, European Heart Journal, 2013
Score DLCN= 14Diagnosi CERTA di Ipercolesterolemia
Familiare!
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The most cost-effective approach for identification of new FH subjects is cascade screening of family
members of known index cases
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Ipercolesterolemia Familiare:le dimensioni del problema
patologia sotto-diagnosticata e sotto-trattata
FH diagnosticati, % basata sulla prevalenza nazionale stimata
Numero di pazienti FH ( basato su prevalenza 1/500 ) FH diagnosticati (stima)
33,300 Netherlands
9,900 Norway
600 Iceland
15,600 Switzerland
123,000 United Kingdom
92,200 Spain
22,200 Belgium
10,900 Slovakia
11,100 Denmark
100,000 South Africa
45.000 Australia
14,100 Hong Kong
130,900 France
46,300 Taiwan
121,000 Italy
5,700 Oman
621,200 USA
68,600 Canada
254,800 Japan
34,300 Chile
381,500 Brazil
214,900 Mexico
71%
43%
19%
13%
12%
6%
4%
4%
4%
3%
1%
1%
1%
1%
<1%
<1%
<1%
<1%
<1%
<1%
<1%
<1%
Consensus Statement of the EAS, Eur Heart J, 2013
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Prevalenceof Definite or ProbableFH Accordingto the DLCN* Criteria
Copenhagen General Population Study by 20-year age class and gender based on 69.016 individuals
Pre
vale
nce
(%
)
Pre
vale
nce
(ra
tio)
WomenMen
Age (years)
1/100
1/133
1/200
1/400
1.0
0.75
0.5
0.25
020-39 40-59 60-79 80+ all
Benn et al. JCEM 2012;97:3956-64
PREVALENZA REALE (1/200-300): SUPERIORE
RISPETTO A QUELLA STIMATA (1/500)!
In Italia circa 250.000 pazienti con FH
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CHD risk as function of the DLCN Criteria for a Diagnosis of FH in Individuals Off Lipid-lowering Medication from the General Population
X 13
No. dipartecipanti
No. diCHD
Odds ratio (95% CI)
FH improbabile
FH possibile
FH certa o probabile
260
3,380
58,158 2,592
604
84
1 (reference)
4.8 (4.3−5.3)
13.2 (10.0−17.4)
0.5 1 2 4 8 16 32
Benn, J Clin Endocrinol Metab 2012
Se non trattati, gli uomini e le donne con Ipercolesterolemia Familiare eterozigote vanno incontro a eventi cardiovascolari prima di 50 e 55 anni rispettivamente
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Cumulative Burden of LDL-C in Individuals With and Without FH as Function of Age
Starr, Clin Chem Lab Med 2008Huijgen, Circ Cardiovasc Genet 2012
Acc
um
ula
tion
of L
DL-
Cm
mo
l/L/y
ears
Age (Years)
Women
SmokingHypertensionDiabetes↑Triglycerides↓HDL-C↑ Lp(a)
Thresholdfor CHD
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60 65
200
150
100
50
0
Homozygous FH
12.5 yrs
Heterozygous FH
35 yrs
No FH
55 yrs
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Ospedale di Arzignano - Ovest Vicentino Watts, Heart, Lung and Circulation 2012
Definite or probable FH 54%
Possible or unlikely FH 46%
On statin therapy 38%
Not on statin therapy 62%
1334 patients with premature (<55 year in men, <60 year in women) CAD admitted to a Department of Cardiology
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Cumulative Burden of LDL-C in Individuals With and Without FH as Function of Age
Starr, Clin Chem Lab Med 2008Huijgen, Circ Cardiovasc Genet 2012
Acc
um
ula
tion
of L
DL-
Cm
mo
l/L/y
ears
Age (Years)
Women
SmokingHypertensionDiabetes↑Triglycerides↓HDL-C↑ Lp(a)
Thresholdfor CHD
0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51 54 57 60 65
200
150
100
50
0
Homozygous FH
12.5 yrs
Heterozygous FH
35 yrs
No FH
55 yrs
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Ipercolesterolemia familiare: come trattarla
•statine + ezetimibe• inibitori della PCSK9• lopitamide•aferesi delle LDL
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Ipercolesterolemia familiare: goal di trattamento
LDL-CFH Target #1
in tutte leLinee Guida
FH senza CVD (rischio CV elevato)
LDL-C < 100 mg/dl
ESC/EAS Guidelines - Eur Heart J 2011
Pazienti FH: NON vanno utilizzate le carte del rischio (es. SCORE)
FH con CVD (rischio CV molto elevato)
LDL-C < 70 mg/dl
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Cumulative coronary heart disease-free survival among patients with FH according to statin treatment
• absolute risk of first onset of coronary heart disease was 11/1000 person year in statin treated patients compared with 119/1000 person year in untreated patients.
• after adjustment for year of birth and sex, statin treated patients had a 76% reduction in risk of coronary heart disease compared with untreated patients
BMJ 2008;337:a2423
P<0.001
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Baseline LDL-CReduction to reach an
LDL-C Target <100 mg/dLReduction to reach an
LDL-C Target <70 mg/dL
>200 >50% >50%
180-200 45-50% >50%
160-180 40-45% >50%
LDL-C>50%
LDL-C<50%
Medium HighStatin dose*
StatinsEzetimibe
HeFH
Riduzione del colesteroloLDL con lestatine disponibili a vari dosaggi
Solo 1 su5 pazientiFH raggiunge
i target di LDL-C raccomandati!
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LDL-C Reductionwith StatinMonotherapyand StatinPlus Ezetimibe: GRAVITY
Ballantyne CM et al. Presented at EAS, 2013
Primary Endpoint — ITT
Simva — 34.7% 2742 events
EZ/Simva — 32.7% 2572 events
HR 0.936 CI (0.887, 0.988)p=0.016
Cardiovascular death, MI, documented unstable angina requiring rehospitalization, coronary revascularization (≥30 days), or stroke
7-year event rates
NNT= 50
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Gli inibitori della PCSK9 (Proprotein Convertase Subtilisin-like Kexin type 9)
Genetic Variants of PCSK9 Demonstrate Its Importance in Regulating LDL Levels
PCSK9 Gain of Function = LessLDLRs
PCSK9 Loss of Function= MoreLDLRs
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Hepatic LDLRs Play a Central Role in Cholesterol Homeostasis
Elaborated from 1. Brown MS, et al. Proc Natl Acad Sci 1979;76:3330-3337.Elaborated from 2. Qian YW, et al. J Lipid Res. 2007;48:1488-1498.Elaborated from 3. Steinberg D, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106:9546-9547.
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Elaborated from 1. Brown MS, et al. Proc Natl Acad Sci 1979;76:3330-3337.Elaborated from 2. Qian YW, et al. J Lipid Res. 2007;48:1488-1498.Elaborated from 3. Steinberg D, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106:9546-9547.
Recycling of LDLRs Enables Efficient Clearance of LDL-C Particles
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Elaborated from 1. Brown MS, et al. Proc Natl Acad Sci 1979;76:3330-3337.Elaborated from 2. Qian YW, et al. J Lipid Res. 2007;48:1488-1498.Elaborated from 3. Steinberg D, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106:9546-9547.
PCSK9 Regulates the LDLRs Surface Expression by Targeting for
Lysosomal Degradation
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LDLR and PCSK9 Expression Are Both UpregulatedWhen Intracellular
Cholesterol Levels Are Low
Elaborated from 1. Goldstein JL, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2009;29:431-438.Elaborated from 2. Dubuc G, et al. Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2004;24:1454-1459.
*[SREBP] = sterol regulatory element-binding protein.
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Blockade of PCSK9/LDLR Interaction May Lower LDL Levels
Elaborated from Chan JC, et al. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106:9820-9825.
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Inibitori della PCSK9
nome azienda tipo
Evolocumab AmgenAnticorpo
umano
Alirocumab Sanofi/RegeronAnticorpo
umano
Bococizumab PfizerAnticorpo umanizzato
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Evolocumab: studi di fase II
trials pazienti posologia% caloLDL
ref
LAPLACE-TIMI 57
Iper CT (LDL > 85 mg/dL) on top di statine + ezetimibe
70-480 mg s.c. ogni 2-4 wks per 12 wks
-41 -66
Lancet2012
MENDELIper CT (LDL 100-190
mg/dL) no terapia o ezetmibe70-480 mg s.c. ogni 2-4 wks per 12 wks
-41 -51
Lancet2012
RUTHER-FORD
FH eterezigoti (LDL > 100 mg/dL) in statine + ezetimibe
350-480 mg s.c. ogni 4 wks per 12 wks
-43 -55
Circul2012
GAUSSAlto rischio CVS intolleranti
alle statine; + ezetimibe280-480 mg s.c. ogni
4 wks per 12 wks-41 -63
JAMA2012
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Studi di fase IIItrials farmaco pazienti % LDL reduction
DESCARTES evolocumabIper CT + on statine +
ezetimibe-57% in 52
weeks
LAPLACE-2 evolocumabIper CT on top di statine vs
ezetimibe o placebo-59 -71% in 12
weeks
MENDEL-2 evolocumab Iper CT no statine vs ezetmibe-40 -57% in 12
weeks
RUTHER-FORD-2
evolocumabFH eterezigoti in statine +
ezetimibe-59 -61% in 12
weeks
GAUSS-2 evolocumabintolleranti alle statine vs
ezetimibe-70% in 12
weeks
TESLA B evolocumabFH omozigoti in statine +
ezetimibe-31% in 12
weeks
ODYSSEY mono
alirocumab Iper CT no statine vs ezetmibe-32% in 24
weeks
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84 weeks
placebo n=788
2,341 patients with hypercholesterolaemia at very high risk, including patients with heterozygous FH (18%), who wereon maximally tolerated statin therapy (44% on high-dose intensive statin therapy) with or without other lipidloweringtreatment. Baseline LDL cholesterol was 3.2 mmol/L (122 mg/dL).
alirocumab (150 mg every 2 wks) n=1553
+0.8%
-61%
LD
L-C
CH
D d
ea
th, n
on-f
ata
lMI,
is
cha
em
icst
roke
, uns
tabl
ea
ngin
a
HR =.46 (95% CI 0.26 to 0.82)
p<0.01
1
2
3
Long TermOdysseytrial(a post-hoc analysis)
ESC meeting 2014
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DESCARTES: Treatment Emergent Adverse Events
n (%)PlaceboN = 302
EvolocumabN = 599
Any Treatment Emergent Adverse Event 224 (74.2) 448 (74.8)
Serious 13 (4.3) 33 (5.5)
Adjudicated atherosclerotic CV events 2 (0.7) 6 (1.0)
Death 0 (0.0) 2 (0.3)
Leading to discontinuation of study drug 3 (1.0) 13 (2.2)
Treatment emergent adverse events are adverse events occurring between the first dose of Study Drug and End of Study
New Engl J Med 2014
DESCARTES:Treatment Emergent Adverse Events II
n (%)PlaceboN = 302
EvolocumabN = 599
Most Common Treatment Emergent AEs
Nasopharyngitis 29 (9.6) 63 (10.5)
Upper respiratory tract infection 19 (6.3) 56 (9.3)
Influenza 19 (6.3) 45 (7.5)
Back pain 17 (5.6) 37 (6.2)
Neurocognitive AEs* 2 (0.7) 1 (0.2)
Amnesia - Short-term memory loss 0 (0.0) 1 (0.2)
Dementia With Lewy Bodies 1 (0.3) 0 (0.0)
Encephalopathy 1 (0.3) 0 (0.0)Treatment emergent adverse events are adverse events occurring between the first dose of Study Drug and End of Study* Searched HLGT terms: Deliria (incl confusion); cognitive and attention disorders and disturbances; dementia and amnestic conditions; disturbances in thinking and perception; mental impairment disorders
New Engl J Med 2014
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DESCARTES:Hepatic and Muscle Safety
n (%)PlaceboN = 302
EvolocumabN = 599
Liver function tests
ALT or AST > 3 × ULN* 3 (1.0) 5 (0.8)
ALT or AST > 5 × ULN* 1 (0.3) 3 (0.5)
Muscle TEAEs and Laboratory Results
Myalgia 9 (3.0) 24 (4.0)
CK > 5 × ULN* 1 (0.3) 7 (1.2)
CK > 10 × ULN* 1 (0.3) 3 (0.5)
* At any visit post baseline, TEAE = Treatment emergent adverse event
New Engl J Med 2014
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DESCARTES: Glycemic ParametersChange from baseline at week 52
Placebo
Evolocumab
Diet alone
A 10 mg/d
A 80 mg/d
A 80 mg/d + E10 mg/d
n 273 63 225 131 114
Glucose, (mg/dL);mean (SE)
0.4(0.9)
-0.5 (1.5)
1.7 (1.2)
0.3 (1.0)
2.6 (1.9)
n 273 64 227 129 115
HbA1C, (%); mean (SE)
0.00(0.03)
–0.09 (0.04)
0.04 (0.02)
–0.02 (0.03)
0.09 (0.04)
A = Atorvastatin E = Ezetimibe
New Engl J Med 2014
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Ospedale di Arzignano - Ovest Vicentino
-50%
84 weeks
Morte coronarica, IMA non
fatale, stroke, angina instabile
-50%
Dopo 24 settimane
on the top of statin
Rid
uzi
on
e d
i C
-LD
L
Iniezione
sottocute ogni 15
gg
Eventi avversi non differenti
tra trattamento e placebo
BloodVessel
Chylomicron
ChylomicronRemnant
ER
Lumen
Cytoplasm
Apo B100MTP
TG
VLDLLDL
ER
Lumen
Cytoplasm
Apo B48MTP
TG
NascentVLDL
NascentChylomicron
Hussain, J Lipid Res 2003
Liver Cell
IntestinalEpithelial Cell
Lopitamide: inibisce la Microsomal Triglyceride Transfer Protein (MTP) e quindi la sintesi di VLDL e chilomicroni
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Ospedale di Arzignano - Ovest VicentinoData on File, Aegerion Pharmaceuticals
Riduzione del LDL-C dopo 26 settimane in 29 pazienti FH con Lopitamide
‡
Per
cent
Cha
nge
from
Bas
elin
e
‡ ‡‡ ‡ ‡
100
80
60
40
20
0
-20
-40
-60
-80
-100
#
Median
LomitapideDose (mg)
Patient ID
11-0
01
01-0
06
23-0
02
23-0
03
22-0
03
01-0
02
13-0
01
13-0
0202
-001
12-0
03
33-0
01
12-0
04
12-0
01
01-0
04
35-0
01
32-0
01
02-0
02
32-0
02
22-0
04
23-0
01
31-0
01
31-0
02
12-0
05
11-0
03
11-0
04
11-0
0212
-006
01-0
01
01-0
03
Mean
‡
Per
cent
Cha
nge
from
Bas
elin
e
‡ ‡‡ ‡ ‡
100
80
60
40
20
0
-20
-40
-60
-80
-100
5 (n=3)
10 (n=2)20 (n=6)40 (n=7)60 (n=11)
#
Median
11-0
01
01-0
06
23-0
02
23-0
03
22-0
03
01-0
02
13-0
01
13-0
0202
-001
12-0
03
33-0
01
12-0
04
12-0
01
01-0
04
35-0
01
32-0
01
02-0
02
32-0
02
22-0
04
23-0
01
31-0
01
31-0
02
12-0
05
11-0
03
11-0
04
11-0
0212
-006
01-0
01
01-0
03
240.
3
307.
0
152.
4
414.
5
260.
1
427.
0
305.
1
230.
5
157.
5
382.
6
476.
8
247.
322
8.4
500.
0
216.
4
357.
1
408.
5
165.
7
565.
0
477.
6
181.
2
396.
2
448.
8
328.
0
280.
0
414.
6
437.
7
388.
5
378.
5 Received apheresis
# Patient was a responder at later time points during the study.‡ Patients discontinued from the study. Numbers over the bars are baseline LDL-C in mg/dL
• 27/29 patients had a history of CVD at baseline
• 10 (35%) of 29 patients had undergone CABG surgery
• 5 of these patients were ≤21 years of age
• 3 patients under the age of 8 at the time of open-heart surgery
• 3 patients had undergone multiple CABG procedures
• Coronary angioplasty was performed in 3 patients (10%)
• Aortic valve replacement in 3 patients (10%) Mitral valve replacement or repair in 3 patients (10%)
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Mea
n %
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nge
from
B
asel
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(95%
CI)
Study Week
Efficacy Phase Safety Phase
%of
pat
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Gas
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Study Week
Cuchel, Lancet 2013
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Aferesi delle LDL
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Effetti della rimozione extracorporea delle LDL
Schuff-Werner, Clin Res Cardiol 2012
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L’ aferesi delle LDL riduce gli eventi coronarici nei pazienti con ipercolesterolemia familiare
Lui, J Lipids 2014
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Ospedale di Arzignano - Ovest Vicentino Leebmann, Circulation 2013
*p<0.0001
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• E’ possibile fare diagnosi clinica!!
• Solo 1 su 5 FH a target per LDL-C
• La maggior parte dei pazienti FH necessita di ridurre il LDL-C di >60%
• Molti FH in statina + ezetimibe a dosiinsufficienti per raggiungere i target di LDL-C
• Nuovi farmaci molto promettenti
IpercolesterolemiaFamiliare:sottodiagnosticatae sottotrattata
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