Upload
dangdieu
View
239
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
Dr. Federico Guerra
Clinica di Cardiologia ed Aritmologia
Università Politecnica delle Marche
Ivabradina e scompenso cardiaco
La FC nel paziente con scompenso cardiaco
J Am Coll Cardiol 2007;50:823-30. 3. Levine HJ. J Am Coll Cardiol 1997;30:1104-6. Bohm M, et al. Lancet 2010;376: 886-94. Swedberg K, et al. J Am Coll Cardiol 2012;59:1938-45
• Disfunzione endoteliale e aumento dello stress ossidativo
• Instabilità di placca • Aumento del consumo miocardico di ossigeno • Riduzione della durata della diastole con
conseguente riduzione della perfusione coronarica
• Rimodellamento negativo del ventricolo sinistro • Riduzione del riempimento ventricolare sinistro
Habal M.V., et al. Circ. Heart Fail. 2014; 7: 12-20; Antoni M.L. et al Eur. Heart J. 2012; 33: 96-102
FC ed eventi
30-day CV death
1-year CV death
FC e mortalità: Trial sui β bloccanti
Kjekshus J et al Eur Heart J. 1999;1(suppl H):H64-H69.
0
50
Rid
uzio
ne
mo
rta
lità
(%
)
Riduzione FC a riposo (bpm)
0
timolol
2 4 6 8 10 12 14 16 18 20
10
20
30
40 metoprolol
propranolol
propranolol
practolol
sotalol
oxprenolol pindolol
oxprenolol
alprenolol
Kjekshus J et al Eur Heart J. 1999;1(suppl H):H64-H69.
Beta-bloccanti nei grandi trials
β-bloccanti nello SC Dose “evidence based”
Bisoprololo 8.6 (-14%)
Carvedilolo 37 (-26%)
Metoprololo succinato
159 (-21%)
β-bloccanti nello SC Dose media effettiva
CIBIS II (bisoprololo): 43% 10 mg 1/3 < 5 mg
MERIT-HF (metoprololo): 1/3 non a target dose
Bisoprololo 10 mg od
Carvedilolo 25-50 mg bid
Metoprololo succ 200 mg od
Nebivololo 10 mg od
Beta-bloccanti nel mondo reale
Gheorghiade M et al. Congest Heart Fail. 2012;18:9–17
Dose dopo un programma di implementazione
Ivabradina • Target specifico: la corrente If
• Riduce la pendenza della fase di potenziale diastolico del tessuto di conduzione
• Aumenta la durata della diastole
Nessun impatto su: Ripolarizzazione ventricolare Contrattilità miocardica Pressione arteriosa
Gittata cardiaca
Contrattilità cardiaca
Perfusione periferica
Attivazione SNS Attivazione SRAA
Rimodellamento Cardiaco
Apoptosi Necrosi Fibrosi Ipertrofia Down-regulation
β-recettori
LVD / Insufficienza cardiaca
β-bloccante ACE-I
Ivabradina mantiene la GC
Ivabradina (azione indiretta)
Azione sinergica
Inclusion criteria • Nondiabetic 55 years, diabetic 18 years
• Documented coronary artery disease
• Sinus rhythm and resting heart rate 60 bpm
• Documented left ventricular systolic dysfunction (<40%)
• Clinically stable for 3 months with regards to angina or heart failure
symptoms or both
• Therapeutically stable for 1 month (appropriate or stable doses
of conventional medications)
Fox K et al. Lancet. 2008;372:807-816.
Study design
Visits
Follow-up for 12 to 35 months–median 19 months
Ivabradine 5 mg 7.5 mg bid
Placebo bid
Multicenter (781 centers / 33 countries) randomized trial
10 917 patients with stable CAD and left ventricular dysfunction (EF <40%)
Already receiving appropriate conventional cardiovascular medical therapy
Fox K et al. Lancet. 2008;372:807-816.
Fox K et al. Lancet. 2008;372:807-816.
Primary endpoint
% with primary composite end point of CV death, hospitalization for acute MI, or for new-onset or worsening heart failure
Ivabradine
Placebo
P=0.94
Hazard ratio = 1.00 (0.91 – 1.10)
0
5
10
15
20
25
Years
0 0.5 1 1.5 2
Heart rate above 70 bpm increases
risk of myocardial infarction by 46%
Fox K et al. Lancet. 2008;372:807-816.
Heart rate above 70 bpm increases risk
of coronary revascularization by 38%
0.114 31% 0.69 Fatal MI
0.023 22% 0.78 Fatal and nonfatal MI or unstable angina
0.016 30% 0.70 Coronary revascularization
0.009 23% 0.77 Fatal and nonfatal MI, unstable angina,
or revascularization
0.001 36% 0.64 Fatal and nonfatal MI
P value Risk
reduction
Hazard
ratio
Predefined end point
Ivabradine reduces all coronary events in coronary patients with HR ≥70 bpm
Fox K et al. Lancet. 2008;372:807-816.
Primary objective
To evaluate whether the If inhibitor ivabradine
improves cardiovascular outcomes
in patients with:
1. Moderate to severe chronic heart failure
2. Left ventricular ejection fraction 35%
3. Heart rate 70 bpm in sinus rhythm
4. Best recommended therapy
Swedberg K, et al. Eur J Heart Fail. 2010;12:75-81
18 years
Class II to IV NYHA heart failure
Ischaemic/non-ischaemic aetiology
LV systolic dysfunction (EF 35%)
Heart rate 70 bpm
Sinus rhythm
Documented hospital admission for worsening heart failure 12 months
Inclusion criteria
Swedberg K, et al. Eur J Heart Fail. 2010;12:75-81
Study design
Swedberg K, et al. Eur J Heart Fail. 2010;12:75-81
HR and tolerability
Ivabradine 5 mg bid
Matching placebo, bid
Every 4 months D0 D14 D28 M4
Ivabradine 7.5/5/2.5 mg bid according to
Screening
7 to 30 days
3.5 years
0 6 12 18 24 30
40
30
20
10
0
Primary composite endpoint (CV death or hospital admission for worsening HF)
18%
Cu
mu
lati
ve f
req
ue
ncy
(%
)
Placebo
Ivabradine
HR = 0.82 (0.75–0.90)
P < 0.0001
Months
Swedberg K, et al. Lancet. 2010;376(9744):875-885
0 6 12 18 24 30
30
20
10
0
Hospitalization for HF
26%
Placebo
Ivabradine
HR = 0.74 (0.66–0.83)
P < 0.0001
Months
Swedberg K, et al. Lancet. 2010;376(9744):875-885
30
20
10
0
HR = 0.74 (0.66–0.83)
P < 0.0001
Cu
mu
lati
ve f
req
ue
ncy
(%
)
Death from heart failure
26%
0 6 12 18 24 30
10
5
0
HR = 0.74 (0.58–0.94)
P = 0.014
Placebo
Ivabradine
Months
Swedberg K, et al. Lancet. 2010;376(9744):875-885
Cu
mu
lati
ve f
req
ue
ncy
(%
)
Adverse events
Ivabradine
N=3232, n (%)
Placebo
N=3260, n (%) p value
All adverse events 2439 (75%) 2423 (74%) 0.303
Symptomatic bradycardia 150 (5%) 32 (1%) <0.0001
Asymptomatic bradycardia 184 (6%) 48 (1%) <0.0001
Atrial fibrillation 306 (9%) 251 (8%) 0.012
Phosphenes 89 (3%) 17 (1%) <0.0001
Blurred vision 17 (1%) 7 (<1%) 0.042
Swedberg K, et al. Lancet. 2010;376(9744):875-885
63 bpm
61 bpm
2.5 mg/bid 7.5 mg/bid 1.25 mg/bid 5 mg/bid
73 bpm 71 bpm
Bisoprololo Ivabradina
Baseline
1 mese dopo titol.
Sargento L. et al. Am. J. cardiovasc. Drugs 2014 – published online
Pazienti ricoverati per IC sistolica acuta
Ivabradina entro il 2° giorno nel 60% dei pazienti
Ivabradina 5 (2.5 se > 75 anni) e poi titolata a 7.5 mg/bid (dopo 72 h)
T0 = Ospedalizzazione; T2 = Appena prima della somministrazione di ivabradina
T3 = 24 h dopo la somministrazione di ivabradina; T4 = Dimissione
Ivabradina nello scompenso acuto
De Ferrari G.M. et al Eur. J. of Heart Fail. 2008; 10: 550-555
Ivabradina nello scompenso severo
Ivabradina i.v.
Pazienti ricoverati per AHF
FE = 21%
NYHA III-IV
Ivabradina i.v. per 3 h
Pressioni polmonari
Gittata cardiaca
Resistenze sistemiche e polmonari
0
10
20
30
40
50
60
0 1 2 3
inci
de
nce
of
pri
mar
y co
mp
ost
ie e
nd
po
int
(%)
Time (years)
Ivabradine, Less severe
Ivabradine, Severe
Placebo, Less severe
Placebo, Severe
Efficacy of ivabradine in patients
according to heart failure severity
Borer JS, et al. Am J Cardiol. 2013. 2014;113(3):497-503
Patients with heart rate ≥70 bpm
HR P for interaction
Primary composite endpoint
Less severe heart failure
(NYHA II or III and LVEF>20%)
0.82
0.854 Severe heart failure
(NYHA IV and/or LVEF≤20%)
0.84
Cardiovascular death
Less severe heart failure 0.94 0.264
Severe heart failure 0.78
Hospitalisation for worsening heart failure
Less severe heart failure 0.73 0.419
Severe heart failure 0.83
Efficacy of ivabradine in patients
according to heart failure severity
Ivabradine can be safely used in severe heart failure, and may improve clinical outcomes, independently of
disease severity
Borer JS, et al. Am J Cardiol. 2013. 2014;113(3):497-503
Conclusioni
• La frequenza cardiaca è un fattore di rischio nei pazienti con scompenso cardiaco.
• Ivabradina è un farmaco consigliato nei pazienti con scompenso cardiaco, NYHA II-IV, LVEF ≤ 35%, ritmo sinusale e FC ≥ 70 bpm nonostante terapia medica ottimizzata.
• I benefici netti legati a questo farmaco potrebbero andare oltre a quelli legati alla riduzione di frequenza cardiaca.