Dr. Mahmut Ġlker Yılmaz24 Ekim 2014

Peroksizom proliferatör-aktive reseptörler:

Kardiyo-renal sisteme etkileri

U.S. Renal Data System (USRDS).

Chronic kidney disease in the adult NHANES population. 2009

DİABET EPİDEMİSİ

Halen 371 milyon DM hasta mevcut

2030 yılında bu sayının 550 milyonu aşması beklenmektedir

TEDAVĠ SEÇENEKLERĠ

Diabetlilerin Kalbi

Kalp hastalığı

riski

2011 yılında

koroner stent

takılan hasta

oranı

1 yılda MI

geçiren hasta

sayısı

Kalp hastalığına

bağlı morbidite

ve mortalite riski

Kalp

hastalığından

dolayı ölüm

riski

Peroxisome Proliferator-

Activated Receptors

(PPAR)

PPAR

Kidney

PPAR

Heart

PPAR

ED

PPAR

Inflammation

PPAR Peroksizom proliferatör-aktive reseptörler

• PPARs: Hücre içi reseptör ailesinden

• PPARs: Hücre içinde lokalize

• Gen transkripsiyonun düzenlenmesinden

sorumlu

PPAR AKTİVASYONU

Gen transkripsiyonu

Protein sentezi

Hücresel fonksiyon

PPAR-α, PPAR-γ ve PPAR-β/δ

PPAR’LARIN

ÖZELLĠKLERĠ

PPAR-α, PPAR-γ AGONİSTLERİN

YAN ETKİLERİ

PPAR-α, PPAR-γ ve PPAR-β/δ

Olefsky JM, et al. Diabetes. 1996; 45:1661-69

PPAR-α, PPAR-γ ve PPAR-β/δ

PLEOTROPİK ETKİLERİ

Olefsky JM, et al. Diabetes. 1996; 45:1661-69

Plutzky, Science 302: 407, 2003

PPAR-α, PPAR-γ ve PPAR-β/δ

PLEOTROPİK ETKİLERİ

VĠSERAL YAĞ, ĠNSÜLĠN DĠRENCĠ

VE ENDOTEL DĠSFONKSĠYONU

PPAR-α

• PPAR-α: Metabolik olarak çok aktif olan

dokularda yüksek oranda eksprese

• Karaciğer

• Kalp

• Proksimal tubul

• Ġskelet kası

• Kahverengi adipoz doku

PPAR-α Agonistler• Lipid metabolizması ve

kardiyovasküler olaylar

üzerine etkili

• PPAR-α agonistler (fibrik asid

deriveleri yada fibratlar)

atheroskleroz progresyonunu

azaltır ve KV olay gelişimini

azaltır.

• PPAR-α yağ asid

oksidasyonunu kontrol eder

ve enerji homeostazisinde

önemli rolü vardır.

• PPAR-α vasküler ve sistemik

inflamasyonu baskılamada

önemli rolü vardır.

Lancet 2001; 357: 905–910.

Cardiol Rev 2008; 16: 129–141.

PPAR-β/δ• PPAR-β/δ: Bütün dokularda eksprese

• PPAR-β/δ : Özellikle iskelet ve kalp kasında yağ asid

oksidasyonunda rol oynar

• PPAR-β/δ: İnsanlarda ve mürin modellerinde insülin

duyarlılığını düzeltir.

• PPAR-β/δ: deneysel diabet modellerinde kalp kasında

ekspresyonunun azaldığı gösterilmiştir.

PPAR Res 2010;2010: 325183.

Diab Obes Metab 2011; 13: 455–464.

Cardiovasc Res 2008; 80: 78–87.

PPAR-β/δ• PPAR-β/δ: Fare çalışmasında yüksek

yağ diyeti varlığında PPAR-β/δ ‘nın aşırı

ekspresyonun lipid birikimine karşı

kalbi koruduğu gösterilmiştir.

• Glukoz metabolizmasını artırır ve iskemi

reperfüzyon hasarına karşı korur.

• Bu reseptörün aktivasyonunun diabetik

kardiyomiyopatide koruyucu rolü

olduğundan bahsedilmektedir.

PPAR-γ• Beyaz ve kahverengi adipoz doku

• Bağırsak

• Dalak

• PPAR-γ ekspresyonu diğer dokulara göre

adipoz dokuda 20 kat daha yüksek

Biochem Biophys Res Commun 1996; 222: 844–851.

Glisemik kontrolde 3 farklı

thiazolidinler

• PPAR-γ aktivasyonu yapar.

• İnsülin,glikoz ve yağ

metabolizmasında anahtar rol

oynar.

• PPAR-γ agonistleri periferal

dokuda insülin ile stimüle olmuş

glukoz uptake’ini artırırken

hepatik glukoneogenezi azaltır.

Glukoz

uptake

Hepatik

glukoneogenez

PĠOGLĠTAZONE VS ROSĠGLATAZONE

Lipid parametreleri üzerine etkileri

Goldberg RB, et al. Diabates Care, 2005; 28:1547-54

KVH RĠSK FAKTÖRÜ OLARAK

CRP

İnflamasyon –KBH

progresyonunun bir nedeni mi?

Yilmaz MI, et al. Clin Nephrol, 2007

ROSĠGLATAZONE CRP

DÜZEYLERĠNĠ AZALTIR

Haffner SM, et al. Circulation, 2002; 106:679-684

TZD KOMBĠNASYON

TEDAVĠLERĠ CRP’YĠ AZALTIR

Haffner SM, et al. Circulation, 2002; 106:679-684

ATHEROSKLEROZ’UN

MEDĠATÖRLERĠ ÜZERĠNE

TZD’NĠN ETKĠLERĠ

Haffner SM, et al. Circulation, 2002; 106:679-684

PROactive çalışması

Dormandy JA et al. Lancet. 2005;366:1279-89.

Primer sonlanım

Dormandy JA et al. Lancet. 2005;366:1279-89.

Sekonder sonlanım

Dormandy JA et al. Lancet. 2005;366:1279-89.

Tüm nedenli ölümler ve non-

fatal MI, stroke, ACS

Dormandy JA et al. Lancet. 2005;366:1279-89.

TZD düşük mortalite ile

ilişkilidir

Masoudi FA et al. Circulation. 2005;111:583-90.

Dual PPAR-α/γ Agonistler

• PPAR-α ve -γ agonistler tip 2 DM’li

hastalarda hem glisemik kontrol hem de

KV olay geçirme ihtimalini azaltabilirler.

• Tesaglitazar

• Muraglitazar

• AleglitazarCardiovasc Diabetol 2011; 10: 7.

Eur Heart J 2010; 31: 1020.

Circulation 2010; 122: A10854.

Dual PPAR-α/γ Agonistler

PPAR α,β/δ,γ

• PPAR α,β/δ,γ

• Adipogenezis,

• Lipid metabolizması

• İnsulin duyarlılığı

• Glukoz homeostazis

• Hücre büyümesi ve farklılaşması

PPAR VE BÖBREK

PPARα

• PPARα:

• Proksimal tubul

• Meduller çıkan kalın kolda

• Glomerüler mezangial hücreler

Journal of the American Society of Nephrology, vol. 14, no. 3, pp. 593–600, 2003.

PPARγ• PPARγ:

• Distal meduller toplayıcı kanal

• Glomerul

• Renal mikrovaskülarite

American Journal of Physiology, vol. 281, no. 6, pp. F1036–F1046, 2001.

PPARβ/δ

• PPARβ/δ:

• Renal korteks ve medullada

• Meduller interstisiyel ve stromal hücreler

American Journal of Physiology, vol. 273, no. 6, part 2, pp. F1013–F1022, 1997

PPARβ/δ

• PPARβ/δ:

• wildtype mice

• Renal I/R

hasarlanmasından

meduller nekroz ve

inflamasyonu

azaltarak koruduğu

gösterilmiştir.

Journal of the American Society of Nephrology, vol. 16, no. 8, pp. 2395–2402, 2005.

PPARγ

• PPARγ agonistleri rosiglitazone ve

pioglitazone:

• Renal iskemi/reperfüzyon

• Diabetik Nefropati

• Farklı böbrek hasarlanmalarında koruyucu

etkileri olduğu gösterilmiştir.

Nephrology, vol. 10, supplement 2, pp. S40–S43, 2005.

Vascular Pharmacology, vol. 41, no. 6, pp. 187–195, 2004.

PPARα

• Hayvan çalışmalarında PPARα ‘nın renal

hasarlanmayı azaltıcı rolü olduğu

gösterilmiştir.

• PPARα ligandlarının da cisplatin-induced

ABY azalttığı gösterilmiştir.

American Journal of Physiology, vol. 278, no. 4, pp. F667–F675, 2000.

American Journal of Physiology, vol. 287, no. 5, pp. F990–F998, 2004.

Diabetes Metab J. 2011 Aug;35(4):327-336.

PPARα ve böbrek

PPARα ve Diabetik Nefropati

• Clofibrate PPARα aktive eder.

• Renal kortekste long-chain ve

medium-chain acyl-CoA

dehydrogenase, ve acyl-CoA

oxidase ve β-oxidation

enzimlerinin ekspresyonuna

neden olur.

• Renal PPARα diyetle birlikte

alınan lipide adaptif cevapta

ve yağ asidinin kullanımını

tetiklemede majör rolü olduğu

vurgulanmaktadır.

American Journal of Physiology, vol. 275, no. 5, pp. F777–F784, 1998.

PPARα

acyl-CoA

oxidase

β-

oxidationlong-chain ve

medium-chain

acyl-CoA

dehydrogenase

PPARα ve Diabetik Nefropati

• db/db type-2 diabetik mice

• Fenofibrate tedavisi ile

idrarda albumin atılımı

belirgin düşmüş

• Glomerüler mezengial

genişleme düzelmiştir.

Journal of the American Society of Nephrology, vol. 14, p. 393A, 2003

Kidney International, vol. 69, no. 9, pp. 1511–1517, 2006.

a

l

b

PPARα ve böbrek mezengial

hücreler• Clofibrate glomerüler

mezengial hücrelerde TGF-

β ekspresyonu ile ortaya

çıkan oksidatif stresi

inhibe ettiği gösterilmiştir.

• Mezengial hücrelerde

PPARα aktivasyonu TGF-β

sinyal yolu bloke edebilir

ve böylece glomerüler

matiks proliferasyonu

azalır.

Antioxidants & Redox Signaling, vol. 4, no. 6, pp. 877–884, 2002

TGF-βTGF-β

TGF-β

OS

X X X

X

PPARα ve böbrek mezengial

hücreler• Fenofibrate diabetik

glomerülde TGF-β1

and TGF-β

signaling receptor

II ekspresyonunu

baskılar ve

collagen IV

birikimini azaltır

Experimental Biology and Medicine, vol. 235, no. 3, pp. 383–391, 2010.

TGF-β 1 TGF-β 2

Collagen

IV

XX

PPARα ve böbrek mezengial

hücreler• Fenofibrate tedavisiyle

aktive olmuş PPARα

mezengial hücrelerde

TGF- β’nın sebep

olduğu proliferasyonu

azaltabilir ve böylece

böbrek hasarlanmasını

düzeltebilir.

Pharmacology & Therapeutics, vol. 122, no. 3, pp. 246–263, 2009.

TGF-βTGF-β

TGF-β

Mesengial

proliferasyon

X XX

Ġnflamasyon- CRP

Zimmermann J et al. Kidney Int 1999;55:648–58

All-cause mortality Cardiovascular mortality

0 6 12 18 2450

60

70

80

90

100

Surv

ival (%

)

Follow-up (months)

CRP <3.3 mg/L

CRP 3.3–7.4 mg/L

CRP 7.5–15.8 mg/L

CRP >15.8 mg/L

0 6 12 18 2450

60

70

80

90

100

Surv

ival (%

)

Follow-up (months)

CRP <3.3 mg/L

CRP 3.3–7.4 mg/L

CRP 7.5–15.8 mg/L

CRP >15.8 mg/L

PPARα ve İnflamasyon

• Fenofibrat tedavisi ile

koroner arter hastalığı

olan tip 2 DM’lu

hastalarda düzelme

sağlanmış.

• Bu düzelmenin

inflamasyonu azaltarak

olduğu gösterilmiştir.

Journal of the American College of Cardiology, vol. 26, no. 7, pp. 1615–1622, 1995

ĠNFLAMASYON

PPARα ve İnflamasyon

• Fibratlar

atherosklerozu ve

kardiyovasküler

hastalığı olan

hastalarda IL-6, TNFα,

ve IFNγ düzeylerini

azaltarak

antiinflamatuar

özelliği olduğu ortaya

konmuştur. Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, vol. 26, no. 5, pp. 977–986, 2006.

ĠNFLAMASYON

IL-6TNFαIFNγ

PPARα ve İnflamasyon

• PPARα aktivatörleri

imflamatuar vascular

smooth muscle cells

(VSMC) etkinliğini

cyclooxygenase-2 (COX- 2)

ekspresyonunu azaltarak

ve prostoglandinler ve IL-

6 üretimini inhibe ederek

azaltırlar.

Circulation Research, vol. 92, no. 5, pp. 518–524, 2003.

PPARα

aktivatörleri

VSMC---COX-2

ekspresyonu

PG---IL-6

üretimi

PPARα agonistleri

monosit ve

makrofajlarda doku

faktörü ve MMP

ekspresyonunu

azaltırlar.

PPARα ve İnflamasyon

Circulation Research, vol. 92, no. 5, pp. 518–524, 2003.

PPARα

aktivatörleri

Doku faktörü

ekspresyonu

MMP

ekspresyonu

PPARα aktivatörleri

proatherogenic Th1

sitokinlerden olan

IFNγ, TNFα, ve IL-2

‘nin üretimini

sınırlayabilirler

PPARα ve İnflamasyonPPARα

aktivatörleri

IFNγ TNFα IL-2

Pro atherogenic

faktörler

• PPARα aktivatörleri

hepatositlerde inflamatuar

cevabı inhibe eder.

IL-1-induced CRP

IL-6-induced fibrinogen α, -β,

and serum amyloid A

ekspresyonunu azaltarak.

• PPARα lokal ve sistemik

inflamatuar cevabı

düzenleyerek anti aterojenik

bir faktör gibi davranmaktadır.

Arteriosclerosis, Thrombosis, and Vascular Biology, vol. 26, no. 5, pp. 977–986, 2006.

PPARα ve İnflamasyonPPARα

aktivatörleri

IL-6

induced

fibrinogen

α, -β

IL-1

induced

CRPSAA

Hepatositlerde

inflamatuar cevabı

inhibe eder

Ġskemi-reperfüzyonun neden olduğu

böbrek hasarında PPARα

• cisplatin- ve I/R-induced ABY

PPARα ekspresyonunda

azalma

Transcriptional aktivitesinde

azalma

Peroxisomal ve mitokondrial

fatty acid oxidation (FAO)

enzimlerinin inhibisyonu

Kidney International, vol. 76, no. 10, pp. 1022–1024, 2009.

Ġskemi-reperfüzyonun neden

olduğu böbrek hasarında PPARα

• Renal I/R hasarı

PPARα

aktivasyonu ile

azaltılabilir hatta

önlenebilir.

American Journal of Physiology, vol. 278, no. 4, pp. F667–F675, 2000

PPARα

aktivatörleri

Renal

hasarlanma

Ġskemi-reperfüzyonun neden

olduğu böbrek hasarında PPARα

• Kidney androgen-induced protein

(KAP) böbrekte proksimal tubullere

anjiotensinojenin ekspresyonunu

düzenler.

• Kidney androgen-induced protein 2

(KAP2) doku ekspresyonunda

düzenleyici rolü olduğu ve bu ilişkinin

PPAR α ligandları üzerinden

sağlandığı göz önüne alındığında

renal korunmada PPARα’nın rolünün

üst düzeydeki kanıtlarından birisidir.

Kidney International, vol. 76, no. 10, pp. 1049–1062, 2009.

PPAR VE ENDOTEL

DĠSFONKSĠYONU

Pulmonary Pharmacology & Therapeutics 26 (2013) 271e280

PPARγ sinyalinin kronik

inhibisyonu ED’yi agreve eder

PPARγ ı ED

PPAR-delta’nın (PPARδ)

aktivasyonu amyloid-B precursor protein

aşırı ekspresyonuna neden olarak ED’yi

önler

Cardiovascular Research (2012) 96, 504–512

PPARδAmyloid-B

precursor

proteinAmyloid-B

precursor

protein

Amyloid-B

precursor

protein

Amyloid-B

precursor

protein

ED

PPAR ve KLOTHO

TZD’ler klotho ekspresyonunu doz ve zamana bağlı olarak artırır

TZD’nin başlattığı klotho ekspresyonu PPARγ aktivasyonuna bağlı

Troglitazone klothonun ekspresyonunu artırır

SON SÖZ……………

• Pioglitazone (PPARƔ);• Hipoglisemi riski çok düşük

• Sınırda Glisemi yüksek, Evre 1-2 KBH olanlarda uygun

seçim

• Hematüri (+), Mesane CA (+) sakın verme

• Visseral yağ dokusunun artmasına sebep olan TG ve

FFA artışıdır. Pioglitazon, FFA ve TG’leri azaltarak

kardiyovasküler koruma sağlamaktadır.

• Kardiyovasküler sonlanım üzerine yararlığı gösterilmiş

tek oral antidiabetik!!!!!!!!

SABRINIZ İÇİN TEŞEKKÜRLER