10
腶腹腩腽腳腇腕臚腞膔膜 腚腧腤腂 腇腄腀 腨腨腂 腅腋腌腅腌腋腀 腅腃腄腇 腅腊腎腏腍腁腃腉ῒ῍῎ ῎῏῍ 腌腐腇腂腀腈腄腑ῒ῏ῌῐΐ腆腋 腱臱 腊腣腓腅 腳腉 腃腈腘腊 臚膻 腆腆腜腡 腌腣 腢腅 腕腌 腊腗腝腌 膧膫 腘腑腒腌 腨腘 腟腅腎腉 臒膕 腛腠腝腙 腇腐腠 膬膖 腍腞腣腊 腃腠 腦腎 腜腒腔腇 腅腈 腄腌 腻腡臵膵腚膄腑膮腨腄腣腦腓腂腥腇膏腱臄腃臑臁腻腡腜臤 腒腖腐腽膍膙膆腔臻腕腗腤膄腑臋腨膘腕腌腓腋腦腓腂腥膉腘 腴臯臸 臷腋腠膤臖膴腒腖腐 腽膍膙膆腧臡膄腑腊膖腕腙腒腽臲腌腑臺腣臷腋腌腑 腴臯臸腠膤臜膾腡腃腒腨腕腠腗腃腂腑 腆腊 腒腖腐 腽膍腙腗腑腛腑腒 腭腹腀腯 腔腔 腰腪腵 腘腩腧 臷腋 臶腂臵腘腫腪腲腸腪腽腘腍腓臏臩臰腸腒腖腐 膩臐腧臡膄腑腊膖腬腖腕腌腑臝腘腪腅腢腛膪腘 腒腑臠臁 腅腆 膯臁 腄腇 腯臺腈腋腂腉腄腆腂腃 腯腻腁腄腅腇腄腋 腥腥腓腡膞腻臯 腄腉腆腇腊 腥腡 腟腤腓腝腎腄腞 腄腃腂腋腅腂腋腕腐腕腁腬腻腮腱腼腀腺 腄腅腆腂腅腇腊腂腆 腥腡 腟腤臸臞腄腊腆腂腈腆腇腄腂腊 腥腡 腩腺腴腷腽 腌腊腂腊腅腊腅腂腈 腥腡 腒腖腐 腇腂腃腆腅腂腊腈腋腄臨腐腻臯膛膢臙膥腅膷腗腖腙腧臡膄腑腊膖腽臲腌腑 腚腗腆腒腑臸臞腃腂腃腃腇 腨腃腂腃腃腈腋腩腺腴腷腽 腃腂腃腃腇 腨腃腂腃腃腊腆臌腤腛至膄腑腊膖腘腢腥膪腘腪腘腢腥腒腑腇腆膝腋腦腓 腂腑腒腖腐 膽膳腔腚膯臁臌腤 腅腂腋腉腊 腨腃腂腃腆腃腅腟腑膽膳臋腨 腔腚腩腺腴腷腽腡臸臞臍腓腕腕腠腘腉膞自腒腖腐 腙臊腎腥腔臻臁膠膌腋腦腑腒腖腐 腩臻自臄腽膍腘腠腆腆腧腣腏腋腕腐腙腔腬臁腆腣臖膴膨臟腷膞自腘腚膏臫腔腁腤膄腑膮腨腘腅腂腓腙臎膼腊膖腽臲膁腖腽臲臻膵腚臀腊膖腗腖腜腙腨臘腔腈腥ῐῌ῏ 腒腖腐腻腡臵膵腚膄腑腩腺腴腷腽 臯臸腠膤腔腚腟至膡腠臼膃膐膐臁至膄腑膳腗腖腙臚腻腡膵腚腔腁 膸腻腡腶膈腔腙腚腫腉腃腊腈腒腩腜腥腣腦腡腢腜腥 腪腫腬腟腭 腘腢腥 腅腃 臧臈腔腚臯臸 腠膤腔腚臃膷膤腘腅腉腥膸腰膃膐臃膷膤 腌腓臠臁膯臁膶膲腟腑腞腑 腒腣腦腦腣腪腢 腪腫腬腟腭 腘腅腉腥 臺腣臧臈臦 腺腖臯臸腔腚臯臸膸腰膃膐膺 腔腚 腔腁腒腑膃膐腎腥腭膕臥腔腙腍腞臦膍腘腅腂腓 腇腃 膑腂膶臯臸腠膤腔腚臗臯臻臃膷膤腂膶腟腓腂腥 腊腙臯臸腠膤 腠腥腢臭腆腣膄腑腅腢腛膼臬腥腛腗臛腔腁腥腹至腞腕腝腐膈臕膂臮 腣腦腫腣腥腜 腥腠腟腣腜 臉膓膗腜腌臙膥腑腆臵腕 臉膓膗腜腌腾腮腥臵腕臵腕 ῌ῍῎ 腆腊

igakukai.marianna-u.ac.jpigakukai.marianna-u.ac.jp/idaishi/www/414/4-41-05Akihiko Kondo.pdf · ABI IMT FMD B P value BP value B P value Age -0.003 0.0216 0.005 0.0456 -0.061

Embed Size (px)

Citation preview

� � ���������������� ��� � ������ ��

������������ ������ ����������

����

������

� ���

���

���

� ���

��

��

��

� ������

������

��

��

��

������

� ������

����

� ��

�� !��

���

�"

���#�

� �! �" � # ��$�

� �%&'�()�*�+,�-. ,/�� ���$ 01�2�%�345%&67�8 �����9:�;<=>��*�+,�?.@�� A��� ��% BC DEF�GHIJ�KL� ���9:�;<�$ MN�*�+,O��P���Q9R��% KL� �"S�GH�� DEF�IJ�TU���%����V��W�� ���% ���9:� ������ ���� �� !" ��� ���GH �$X'�#!$%!��Y& Z[%\]� ����^_ `�$ �`�MN�*�+,O��a� `��bCc'()dCc�e�<��% V��f5 ��$ g5 ���% h"�� �������� i% h%j� ����� ����% k�l%E ������ ��� �$ �!"�# � �����$ $�$%*+,-.�/ �������� ��� �$ Fm� ����������� ���$$ F�/01� �������� ���$% ��� �h��� ������ ���V��no$ %E$ pqrstu�2�MN�*�+,O�9R����v�P���3��% Fm� �& � � � ���F�/01� �& � � � ����w�xP�y4$ z*�+,O��(�dCc�e�(� w�<���P��{|�� ��% ���}V�.�P���g5�w�xP �&���� � � ��y4�% }V?.��F�/01��Fm��~����l2� ��� ���5�=>5������%�����>21�9:��336�7�8��!�8�=�53�KL����l2�����0��9�$ *�+,�-.�'� ���O��9R��"���9R$ '��#�>()�$�O��%[�2:�8��.��;�%

������$ %&'�()$ *�+,$ F�/01�

EF�IJ���*��I$ ���$ &�5*�+,V�2��%&()�'V��(��)�9�$ �%&��(V���*)� � �����%��'�()�*'� +,- .�� �(� "�����$ EF�IJ��wuJ�'<�����'V)�wuJ

+ � f5�, -�g5�, �-�¡¢�y4�% =� �())(+* +,- .��'<� �"S���£:�¤�$ EF�¥��EF�¥+>�����¦'V)� �-$ §'�� -�)�9��% ���'V�P5�¨�©��ª�£:�'� � iX¡�EF�IJ��$ «E>wuJ+> �-X¡�'1)�y4 ����% ?�.�EF�IJ�1/0¬�­®3�*�+,�'V'()�¯�01�d��°±�9�%²*�2�'3³3��´4µ¶ �(),(�' �/ ('

� ·¸¹�º5�H rs�'�6'� ·¸¹�º5�H »¼½'��º5'�

���

��

������� �� � ����������������������� ������ ���� ���� �� ���� �������������������������������������� ������ ������������������������� ����!� ���������"���#$�������%����&��� '�()� *+�#$,)��-.�� ���� #$,)��'�()��/!01��2)���"#$ ����� ��� � ������ �%34���&��� #��)��5���'(� #$�67�)����8�!��)9"#� ):;�����)<$�*�� ����� +��" �=��� ��)9"#� �%>)9� ������"�&���������)9"#?'�)@A��)9(,�BC))-

*+�(���,$�.�� )9�D-�/0���EA.F�/0�)�1��� G����H1)2'�� 2%*+�I7��J�I7 3K�LM�4N�/3�4�0�5� �� O5���)96P���6�789�:� �� �;�<=���� �1�)9QR���1�H�!*S)T�7U�)9V8!�9W)+".��� ��� �������� ���������� ���� ���! ���"�� �T��"��������� ���� ���! ��������! � �"����� �X.F)Y�Z:[�;<)\�)]EA).F�� )9"#�)^A���_<�����=�>?����9����1)��9W���1`��+��,$)��� +��"�)9"#?'��+�a�=b������>L�������#��)9"#a��?c���"#?'��!��

)3d����J@�A�)e@��AB�.�� )9f8�QR3K gK�%)C&��)9h)D_e@���+J�ijB���� +���ij����k)lm$�)9"#���LM�4N7U)Y�%Ln!��+�)9f8���"#op!6P3K EF�� GqHrI)J1��KLk)�$���)9h)s(� e@Mt��)Cop!)9f83K �$��% ��&����& ��&���������� $�'� ij�u+v����� ������ N��EF���(��

$�'ij�Owx�ij�8�!�u+��+�(�$� yS�&�)P&�BC"��)9"#�vz��a��&��){��+���$��)9"#a��|})3d�/~1Q�� $�'�ij�(3K|}��% � �R�s(�&��S� (T1�������������)g��� $�' �����

��iU(������" �'%�� 2DL@��l�V���� E+���&�&�� �=���W��)g� /3FG�H �I%�X���&� $�'ij)u+�� �=��� �J�)�G�F3�H�������������$�'���Y)?ciU�%�

�����

g�� �)��Z �0�� �)�*Z *02�� �Z1 ��� `[��O��"��"� W��% �=�����"K� ������\�� �=b��=b�1��] ��)9"��\�"')��)�(�"�R)m% �(^��� W�( �� ��&�����! )��_`����_a)b��$��'%�R)m% *�^� c� ¡¢� ¡£e�W�(� )¤e@�W�de��f¥¦( e@�%� ����]����§g����¨hL�< ©'i@�%� W�de '�¥¦( ª))+� )«b�)�������� ��G6HMN� �+��� �, ��6�O<3�H:F�H ��, ���+�� ¬G>�93�H� -'-G>�93�H� �'- G>�93�H� b!­j� ®^¡Pnk �+$.� Q?c)+'%�2%¯°��W�$ � ~1±" � el�)+� b�b� / R/?<� mn� �6HMN�)e@�%� $�'e@��$ �e±" �²³)�e@y�S�4T?UHF0 5V�W�05V�W�´� ��fop#µ��#��#$ �(1$�)����X ��(�)���£ ��� �e)�e@)+� �����,���)��¶ �+������ ����� )?c�%� 2%W�b ����� �!������� ��&�1 ��2�� �·��;G� �� �� �e@)+?c�%�$�'ij� 3��1 ´¸� 34565$ :��Y ��4�/ "!� )1 ����!�������� 2!������ �!��!�.����� ��� �� $�!�� �q¹�� $�'e@L�<0��(� ºZe@)+'%� $�' e@

�rst u»¼½v ����

*#

DemographicsAge, year 58.6 13.0Female gender , n (%) 14(37)Time since diagnosis of diabetes , year 7.4 8.6Smoking , n (%) 20 52)Statins, n (%) 5(13)Oral antidiabetic medication, n (%) 27(71)Insulin treatment, n (%) 10(26)Neuropathy, n (%) 15(39)Retinopathy, n (%) 12(31)Nephropathy stage 1, n (%) 26(68)

stage 2~3, n (%) 12(32)Body mass index (Kg/m2) 28.4 4.9

Laboratory investigation

Fasting glucose, mg/dl 163 47Glucose spike, mg/dl 139 60HbA1c, % 10.8 2.8G ycoalubumin, % 25.2 6.3 1.5 AG, g/ml 3.1 2.3Total cholesterol, mg/dl 196.5 51.3HDL-c, mg/dl 45.8 12.3LDL-c, mg/dl 123.2 47.4Triglycerides, mg/dl 152.9 79.4Glomerular filtration rate, ml/min/1.73m2 88.3 28.2Proteinuria, mg/day 173.6 341.7Microalbuminuria, mg/day

97.7 272.5C-peptid of Urea, g/day 55.5 45.6

Vascular measurement

Systolic blood pressure, mmHg 124.2 18.2Diastolic blood pressure, mmHg 75.2 9.4Flow-mediated dilation, % 4.03 2.75IMT, mm 0.851 0.192ABI 1.20 0.11

Continuous data are presented as mean SD.Glucose spike : maxPG-minPG of targes profile

(

������ ������ ���� ����� �������������� �� ����������� �� !"���� #$%&'(�)���*�+,�-������ ./(� ������ � � ����� ��� ��01���� ����23�����45'6�21���� ��78����������9:��;<=> �?�@�� ABC� ��������DE� ��� �FG�HI�5JKLMNOP��)Q�RS�� TOP�UVWG���XYZ�S�� [YZ�S�@��� 5JKLMNOP��\]� ^_� ���� `ab/� c3�de���� !�"#$�%� ��� !�"#$�%� 0\fg� ������ ������ ������ $hi� $&%'(��j��� kl�\]� �m\� �WG ���n\� � ��op)� c3�de�)��� �

�� � �� �d�� � ����� ��#$%\qr�)��� �s � t� � �� �s � t� � �� �s �t� � � �o�p)�� DERS� � � ��� !�" ��� ���� �#� � � �$ %�&'$ () %)$ *) �) �)$�++,� �uj��� -��)�! �*��DEvdwx���� �� ���� ��.�+��*Ty5JKLOP��)Q�z{���|}~,$�!�%���%���������� �s� ��!��� ���������%�����������

� �

��MN� ����� � ��-� r��m\ �� ��n\ �/��E �,r�� `a^_� !0)����)���`a� ��� �0)!�/)+123�� `a#$%� ,)/�0)� ^� r�� !���c3�� � ����r��

����� �� %4���� ���� ��� " 4� � ��� -���� �# �#�,�

��#$%��). ����5JKL ���

�+

ABI IMT FMD

B P value B P value B P value

Age -0.003 0.0216 0.005 0.0456 -0.061 0.0816

Mean blood pressure -0.004 0.0207 0.006 0.0292 -0.026 0.5250

������������� ������ �� ����� ����������������� ���� ��� ������������ ����� �� ���� ����������� ���� � �������� !"� ���� ���� �� ��� ���!"�#$!"� ��%&'�� (���� ��� ��������������� ��)*'�� #�$"� �� � ����� +�%&�� ��� �����+',�� (� �) ���� �) ��� �) ��% �-. �)��� ',.�*-'��*+,- ./�� ������ ������ � 0�+,+�/012�--.13�-�4��56 ���������� ������ ����� ������������!��12� ���������� ������ ������������� 34�5�!�67#� 78%�-9:�28;<�',.���� �0�� �9:�� => ��������� ����� 3�����?@ AB���� C!;�<7#� ���������� ������ � � !;�<7#� ���������� ������ � � !;�<7#� ��������� ������ �DEF ��������������� %&'�� �!" ��������������#�������� %GHI=JK A����LM=> ����������� ��� �� � ��12���������������� 3��N%�>.?8�',��OP)�Q ���������� ����� RS)�Q

������������ %&'�� ���=> $%& ����������� ��� �'$ ��������� %&�TUV*:WXYZ[ [.�*-'�� !% =>- ����������%��� �� �� ���+\��',���]^+�_�`ab$"�',�� !% �13- ��%12- ���%&'���'$ cd �'������� (��������� =>�Q

OP)�QOP)�Q�RS)�Q���3e�fg �'������� (���������',� hd3�Q�i+@� �'$�\��',�� (�jkl%� �'$3:WXYmn3�op% � jD% �(" �'������ (�������� �!" �'������ (�������� +q�fg�',��� Dl� cd� '%$� =>�Q� rs�tu� � � !;�<7#�� � � !;�<7#�� �DEF� ������ ��)�*�� �+�+@0vwx?y+@0zq% g{�|}�',�� kD% ��)�*�� �+� �'�� ����� (�������� 3e�fg�',� *:WXYmn+@0vwxzq~5g{D�',� �'������� (��������� $%& +,+g� cd �'������ (�������� �@A=>�Q �'������ (�������� +q�g{�',� hd3�Q�i+35*�&�������� jD% $%&3 � �!;�<7#�3q�fg �'������ (�������� �',��� :WXY�mn�y% g{ ',*-'��!% % hd335+���\�;<�B3,�5���Q3��+t�*g{D ',*-'������� ���!% 3������0:WXY��mn3�g{�op����� �wx?y% Dl� cd� '%$� =>�Q� rs�� � �!;�<7#�� � � !;�<7#�� �DEF� ��������)�*�� �+�-3 t�*g{ ',*-'���� 0LMK �'������ ��������� ��12�3q�fg �'������ ���������',�� �w�op% LM���12���KC0335+!% -��i�',�� �+ !% 3LM3��12������g{D+?� ���:WXY��mn� �����vwx+@0zq��'�� LM �%*��� �� 3��12� �%*����� 35+zq~5q�fg�',� �'������

����� �� �*��,�*# *- ���*���*#� '��.��# %�/*, 0���)��, "�+ !���*,��#� 0���)��, %���),���#� &����

���� 2� ¡¢ .���

��

Multiple regression analysisSingle regression analysis

Model 1 Model 2

Factor B 95%CI P value B* 95%CI P value B* 95%CI P value

*Standardised partial regression coefficientBMI: body mass index, MBP: mean blood pressure, MA: microalbuminuria,

SexAgeBMIMBPSmokingLDL-cHDL-cTGHbA1cG-spikeU proteinMA

0.502-0.0610.064

-0.026-0.2020.0090.033

-0.0020.0080.0040.0040.004

-1.410-2.414-0.130-0.008-0.125-0.254-0.110-0.057-2.069-1.665-0.010-0.029-0.045-0.111-0.014-0.010-0.324-0.340-0.012-0.0200.001-0.0060.001-0.007

0.59720.08160.49550.52560.82730.35740.39340.72590.95970.61790.00580.0073

0.066-0.3360.075

-0.0850.1500.2060.044

-0.196-0.2410.2520.592ー

-2.277-2.078-0.156-0.014-0.192-0.276-0.108-0.067-1.202-2.846-0.018-0.042-0.085-0.105-1.202-2.846-0.648-0.181-0.007-0.0300.002-0.008ー  

0.76960.09900.71560.62670.41010.41580.83100.32710.25690.20680.0026ー

0.095-0.3420.078

-0.0710.1340.1870.007

-0.221-0.1940.244ー

0.590

-2.104-3.171-0.158-0.014-0.193-0.280-0.106-0.071-1.306-2.776-0.019-0.041-0.096-0.099-0.022-0.007-0.605-0.230-0.007-0.030

ー 0.002-0.010

0.68000.09670.70660.68950.46430.46400.97320.28140.36420.2252ー

0.0035

Male Female

B P value B P value

Nephropathy 0.594 0.4377 2.867 0.0302

Stage

��������� ����� �������� ������ ��� ����������������������� ����� � � �������������� ��� �������������������� ������������� ��� �������� �������� ������������������� � ��� !������ ������ ���

� �

� ��"����������#$�%&���'������ ()*�+,-�./01��2� 3456� 78�9:��;<� =>���?@��AB������� � C9:�<D�EF������� ������ ��AB�� � � �?@������G>� 34� HI�,-� ������� J !"#$%&��K1D'(����) ����� (L ������ ����� � � ?@+,-M� "*+,NOP�QRS� ����TU����� �!� �����9:�M����AB����� V��ABW�� � � XY���-���Z[�(\�]�������+,-�./01��^_�,`abcd�e����)�(L� .�fgO�)�/,01#,2, "" hijklO�"*+,mP�QR���� � �no������AB������#� ������3���OPQR���p��OPQR��

�,`abqr4�st*�nouv���� OPQR���+,-�./01��no���5"6�?@���wx*���������yz�{��� 3���AB�|� ������ ���������"*+,OPQRS�X=� � � �Y���7 ������� "*+,QRS�./01��fg}~����������S�)����<�)�./01������fg�l���������������8����� ��$�!%��� ��78+,-<D����� �� ��� ���& �����������j�TU��,-�9� ./���no���9 � ��no����AB����� +.������� ��'%$ ��K1��.���S� ��� ���� �#�����R:�3; �#��+.���������� � ��?@��������� � ������� G'������� ��(� ��K1��¡�� ¢£�� ¤��� ¥¦��<.�=�� ��§���3;� no������¢£�¥¦��)�¤��� ¥¦���¨�">!"

����� � �$$��%�(%�� �) *&%�%��& ���(��$ �%(+ � �

����� � �$$��%�(%�� �%(+ ,�+����(+- ��� � � %�*��$%�,��(%�� �) �,��,�

�C9:���<� � � ��� ���

#�

������������������������� ��� ������� ������� ���� �� ���� � ��������������������� �� ���������������� ���� � ����������� ����!� �� � !�"#� � ��$�"� %&�'�����#��(��) �����"$� �� �� ! ���*+�%&'���,�()��-�� ./0� 12345���� 6�����*��+��4���78,9:78�*;-�<=� !�>.� #� !�"#� �/?@ �$�' %��+!��� A�B�0�12�C/�D 3��'�C/�"�&����E4�)�� 5������F4 ,./0� � �� �*5656 �7��� �12GH,���I��!� %�� 89:;�JK34����� L���� ��+�C/�"�&����MN� L����<.��� �O�� ���� ��� ���<"= P/0���!��������5" �� �#Q������ -� ���RS������� P/0�T�#�U�<=� ������ �� �*��JK� � � >�&?@�:, � �>�&?@�:�*�12JK� ��� ,VWX/0�����!����)�+�� /Y��Z$���[<���\@�/�����!�]%()���� �� � ��/��<.� ������� ����� , ����� ���!�X^�<�<����������_&��+��&`a� �� �A�,bcd/'(�A@�>�:�e� �7� �� A������A� �fg�h) i�*��j�+()�<7� A��kl&� ,m&�+n����)�+��E4�)�� ���, ����-�B �� ��!�,�+�[<����� o��"�p�+n�E4�)��� �� �qr���*+�%&'��+�&`-s5 �t��5" �9:GH,��.(�muvw�0�12� !�x/�$."�&�0� 2���� �/Y�yz�#��+1��(!�

�� s2����Is�/Y�yz�{,�A��34 ��� /Y�y�$�/RS�*�|}/~

5� !� C�'%D��*/~67�*8�9���4<� �:p�*/���� !� /Y����� %&�+n�*c��<=� !������� �� A� �A�s�+�)��9:��; �.12�I,�EFG��HIJ� �T5�*�� 9:+��A�5 ���� ���<����A����� A������ !��+� ���� %+�E4� ������� K:L������+�E4A����e�+�*c��4��E=��.)0���!�� 5 ���>,M�;N?�O�������>�*��0>�-���/Y�z, %&� !!����s���?�"��# ��$ !�34���� ���MN����<��&`� ������ �9��,�������*e����Q �� A����� 5|}/@5,>�� !�A.��� �Bo,�Bo�wC�$�/RS���5",������* ¡�D�5"� ¢.£¤���0>��¥ 2�+�5"�¦§���� �0>�e��¥"��5" � ����?�"��# ��$ ����,E�A����� ��"$���¨F©§� �� A�� !!�;-<=�e���� ªG� L����<� �� �"���«�����( 2���¬2��­����E4�)���� ��«����1��H&�®�� % �� �#Q�¯P)��� &��'�( �� % ��«��#Q�°5&?�Q�±I!�=� �� �²³��#Q��� % �$�)� ��* +!��!'��'�����,'�E)����++P�R� ! � �� �#Q������D()����� e' ��-��� ����� L����<� �� ���@�%S%�JKa�� ��L�sMN´/sa���/Yz�A�!� ��$.�)�/��.��0'�1��$�1 1���$�$��� �2� ���������� % �µ�/Y ¶«����P! 2� ���#Q����Z$��� ·!� �� ���+��+���D����MN��� � �� ��¸O ���!�!!3 ��

!�!!����� �M:TJ����{�¹� ���!�!!3��!�!!,����� �¸O��M:TJ��<�<��1�� �� � !�K4�<=���&P� ��� ���� P/0� ��Q� � �>�&

ºRST ¬»¼½U ����

3

����� ����������� ����� ������ �� �� ����������� �� ��� ������ ��� ������������ ����������� ����� ��� ���� ��� ������� ��� �����!��� �������� ���������� "���� � ��� ������!�#$ ��� �"�#$%&�� � ����������%�&'&� ' �� �� ������ ��� � � ����

'�� �� (� ��� ���� ()* ����� �� ) *�#++�*�,,#��!� ,-�����,%'$.����/-����01�� 2�34 56./'� ��!017��8� ����� ���������� � �!�������� ��!� ������� �"���� 9�:;� ������#����"�$� 9�:��8;���<+;��=�>0���1�����'3?�2&@�� AB�C�,� ;3?�DE���!�8FG�;B��#������� ���"� HI�;B �!��� �# ���";B�JK�L �������� "��!M�N�OP�Q���;�=?�RS���&��,,� �TU���' �VN��2&� ���� <;B ) �W3�XYZ;[�,AB��\]^��D�� �_� ��=�`a��b�VN�2 ��/-��&���01� ��, �������!��&���� ��� � ��� ������24 #�� !��������� Z DE���(42+������c����!d $� ��&� ��������8� ������������� %������� �����(4� � ��e� f��&ghijk5j����!+l����&VN��/-���� �����, ��������&�����������6�5"����&)�'mSZ'56$�� ;[n# 0��o���pq�r0 ��� "st�7��&VN��$S�0'�� ����������� %u �!��!�8�9�����vw�����x��&yz� {|yz'$}~�=�`a���� �;[n#OP����� '�������� �����!����� &'� ���%&j��������&� �OP: �@�a����Y�2& � ��:;���(,@�a���

a����N#$� ��(���)* � $ ��)+(��*" % %������� '$� ����� )&@�a����)��� )4;[n#�*OP�W3&�<���&� � ����� &'� (��}~Z �=�`a,&yz������Z ������ ,�OP��� �+��(4� �����#$ )4n#�NOP�Q� st���%����&���������,�����;� �a�1��=�

>��� �)(�� �� $ � %$ %" �*,)� % �����-���-����&� � ����- �� �[�L�;.OP /K �0 "�� ����}�e���, &'����1�,2�"��2S %��2&�#�� ����- ����� ���24¡x� ¢[� �x��£ �[��*Y 34 ¤¥%&� ¦ � 5���������� �[�67���@§ ¨©F��&�� "�0����- �¨©F���67���� ��1��?@�,A�BCDE�F�8ª� � �a��%&")4GH�:�«W9¬�OP�*�¨­®��:¯Z r+� ���OP: GH�:��°,;.OP:�¦p' �;W���a�1�� )4� 67�������±�j�a�Y �Y��*OP�¦p'&�� ����-�"�j�a�Y±+� ��*E���%&" )4�:²Z'r0��.� ������� �'� ����- �<���³�a���:²Z r+�� � ��e�� �������: �´='�µ� ����- ���Z �:²Z r���&�I'�J}~�;[n#�N �:²Z \]+-��&VN��2&/-���� ��, �������� ��� �st��¦p�K.��"�)�'�µ�/-��� ,-���e��=�>��� ���� ,����- .���>7������/-��&� ,������� ������� (/&���"��st�� ����-'$:²Z r+pq���¶�� ����"��·�������1�pq'&VN���¸�0&¹<���,� � _� (/& ��� ����-5

º0���24� 01�� ��e���� � �»º�2 �� ¼K½�!d�� ��'��!,-����,%� /� ��

�_� (/& ���=�`a ���

#�

������������������ �� ��������������������������������� ����� �������� ��� ������ � ����� �!���"#$������ ��%�&'� �����()*+,� !"���-.�#���������/�0123�4'�5����()*67�+,�89�:;�� <=>�-?@#53�A��� $��BC%DE&�"!���F�G .+,�HI#��JK�LM$��%� N0OP�QR)S���"'89�50�A��� 0123�TUJK�(V!�WX�YZ�"[\�]�"!��)�� ���/�Y�"'��F�G .+,� HI#��JK�YZ�]�"(�^_#`5abc���de����� �fFg�h�g#��[\'i*� ��+HI� �� �LMJK���jk�lm�nopQ�qrJK������/�����lmst'�u�#*�+##!� ���/�`,�JK�WX% 89�[\&����� ��vw�xy����-.*��z{�+ ��`,j{�|��}�,!-.@���� �%�~.����/�'%%/0:��89&�1�-?@%��vw����#���������� 0123�&'�(!"���JK����lm������ )*67~.+,���JK��{#�&#����'�����

����

�� ��� � ��� �� ���� �������� � �������������� �!��� � ���! "���� �##$% &'� ��#��&(�

&� ���� � )�* + ��� )* ,��� ��� -* " �����* +����� �� �������� ���� ������� � ������ �� �� ���. ��� /��� � ! & ���� � � ��� ��������� ��� ���. ��� /��� ��� /������ !����� �������� ����������� 0 1��� � � �##2% 33#�&&#�&34�

3� �� 5* 0����� � -* ���� 6* �������� �*5�� ���� * 7/�� �* +��� �* � ����� 5�7�!��� �� ������ ��� ���� ������ �� � 8 ��!9� �� �� ���� ��� ����� ��� ������� � ������ �� �� � � � �� 6�!�� � !�!�������� �� ���� ��� )��� � )���� &$$#% 4�� &$3�&$#�

4� 5������� 5* �/����� ,* ���������� �*

0����:�/� �* ����� �* ����� �* �.�9���� 5* ����� -� �� �!������� � ! �9�� � ��� �� �������� � /��� ���� �� � �������!��� � ���� ������ �� �� �� ������� ��� � ���� ������� �##'% 32� '2'�'#��

'� ��� �� 61* �����; 6"* ,�� ���� -6� 1���9�� ���� �������� ��� � ���������� � ����� ����������� � � 8��� � ����������� &$$(% ��'� �&2'��&#'�

<� =������� "�� 1����� ���� ��� ������� ��8������� ��������� � ! �� ����� �#2#% �3� <'2�<<(�

(� +��� � -�� 7������� �� ����� ����9� ��8 �� ��;��� ��� ����������� �������� �� 6 � 9! �� �� �##$% 3� 3�(�33$�

2� )� ���/ � ��* )�����/�.� �>� 1����� ������������ ��� � ���������� 7�� ����: ,�*� �������� 1* � � � ���� 7�� ���������- ;����� �� ��� � � � ������* ��� ��� )���*?* &$$4% �4$#��4&3�

#� �� �� �+* >��8� ��� 7* ��� � �6* =���� �6����/9� ���� � 8������������ � ���������� ��9����� ��* �� �� ;! ��� �� ���@ �� �� &$$'��&(� &&'4�&&<3�

�$� ��� ��* -��� 6�* 1� ��� 6�* �8�� �*�������� �* ���� ��* 6��� * � ���� *���� >�* �8�� �* "������ =* 6�� !� =*,�� �� =� >��� ��� ��� ���������� ��� ��� ���� ����� ����9� ! �� �� ��/9� ���� � 8���9�������� �� �� �������� ��� � � � � !��� �� �� ��� ��������� �������� ��� � � ����8�� �������� � 6 �� ���� ������� &$$&% 3#� &'(�&<'�

��� �/��� 0* 1���� �* ���� * 5���:��� 5*?���� �* -��������� )* ���� ��� * �����9�� -* �������� )* )��.� -* � ��� �*A���� 5* 0����:�/� 5* 7���� �� ������������� ����� ���� ��� 8������� ������ ����� � �9�������� /��� ������8������� ���� ������* 8����9��� ���!��������* ��� ����������� ������� ��� �9���� ����� �� � ! & ���� ��� !��� ���� 6 ��� ���9�� � -����� &$�&% �#� &(<�&24�

�&� )����� 6�* > ���� -�* -����� �* > ������� "� 8�� �� ��� !� ������� �� ����������� ���� �������� �� ������9�� �� � � ! & ���9

���� ��^�� ���

44

����� ������� ������� ���������� ����������� ����������� ����� ��� ������

��� !�"� ##$ %���&������� #$ '��&������ ($#�)�"�� !$ %��� #$ *�+�� ,$ ��"��-������.$ *�������� ($ ���&���� /# .����������� �01������ 0������ �� ������� 2��& �-� � ���3����� ������1��� .������� ����� ��� �� ����

��� 4����"� 5$ #���� *$ ,�+�&��� 5$ 6�� #$,��+�2� # ������ �0 1�������� �� ������3��� �� �����&����� 0������ ��� �������1������� �0��� ��� -��� 0����23 �� ������� 2��&��������� &-��������� ���� �� 4-���������7� ��� �� �� �

��� 8�&� ,$ ,�&����& �$ /��+��0��� �$ 9��&3���&� 4$ ,�&���) :$ 9�����+�� :$ ,�&������;� 6�������� ����1���������- �0 ������ ������0��� ����3��2����+ �&���- �� &-���&��������3����� �������� � �������)��$ ������3����������$ �����3����� ���- �������������7� �7� �������

��� ,���"� ,$ 4�+��&� 5$ !�"�+�2� #$ #���� �$!��� #$ ,���"� ,$ 4��� #$ ������ 4$:��� �$ <�&��� *$ �&�-��� # ( ��23����������� ����1�� �����&����3�������� 1�����3������ �� ����� ������ 2��& ��������� &-�����3���� (� 8 4-������ ����� ��� �������

� � .�1�� !$ #��) ,$ 9-���3;����� 8 *&� ����� �0���� �������&����� 0������ ������� ;�1 ��� ���� �����

�7� :��� �$ 4�+��&� 5$ #���� �$ !��� #$4��� #$ !�"�+�2� #$ #�2���� �$ �&�-3��� #$ 5��&�)�� �$ !��� 6 ����� �0 ����3���� ����������� �0 �������� �� �����&����3�������� 1����������� �� &����� ���� �0�����&����3�������� ������ ����� ��� �����3��1� ������ ���������� ����� ��7� �������

��� =��� �$ ;���� ($ �����+��� %$ ;�))� ,$.�����&� �$ ������� > 6���� �0 &-������������+ ��� ���������+ �� �����&����3�������� 1����������� �� ������� 2��& ���������� �-�������� ��0������� (� 4���� 8 ������� � ���������

��� 6��� *$ ����"� 4$ 4�+��&� 5$ ?��� ,$ ,����$ ,&����� #$ 6�&����&� 5$ !��� # >��23�������� 1����������� �� � ���+������ �������-0�� 1������ 0����� 4-������ ;�� ���7� ������������

��� 5����) �6$ ,�+��� �$ ��+��� #$ ��"�� �$,����� ($ <)+���� *$ (-��� ($ �-������ *$<)��� <$ (��"�� �$ *���� �$ :�����- :$ �����#$ =��� ($ @������ � *&� ������������ �0�����&����� �-�0������ �� �#.� �������1������� ��� ��-������� �����&-���+����� (� 8#���- .�� ����� � � �����

��� ������ %$ 8����� 8,$ 8����� :$ '���&38�&���� #$ >����3;������� ' ���1���� ��3���- ������ ��������� �� ���������� 2��& ��3����� �������� �������- ������- �� ���������-&����&- ��A���� ���������� ����� ���� �7����7 �

��� #�A����� 4$ #�� 4$ (�"� 4$ 5���"� ,$ (��3+�2� *$ (�"� 5$ ?��� ,$ <"�� ,$ 6���)��* 6�&������� �0 �!<, &��&��-������ ����3���� �����&����� �-�0������ �� ����� 0��������2 ����� �0 ��-������� �����&-���+����� #����- 6�� ����� 7�� ��� �7

��� 5������� *$ !���� �$ <�� 5$ .�� #$ !�+��&�#$ #���A� ($ #���� #$ >A��� *$ #��"�2�*$ *���+�&� 4$ !�"���� #$ :��� �$ ,&�3��)�"� !$ <&�&��� ,$ ,+�-� * ;���� /3�-�0���- ����3������+ ������ �� ���� ���&������A�- 8 (� ,�� !�&��� ��� � �7� �7�������

��������� >�.���� ���

��

��������

���� ����� ���� �� �������� ��� ������ � ��� ���� �� ��� ��������� ���� ���� ��� �� �� ��������� ���� ��� �� ������

������ � �� �� ������� � ���� ��� !������� "��� ��� � ���������# $�$� �������� ���$�� %$�������� &$�� ��'��� ��� % � ���� �����

������� � ����������� �� ����� �� � � �� ����� �� ��� � ����� � �� � �� ������������������ ������� �� � ����� ���� ������ ��������� � ��� � � � ������ ���� � �� ��� �� ��� ������� � � ����� ��� �� ������ � ������������ !� � ���� ������ � �������� � ������ �� �� ����� ��� �� !! �� ��� �� ����� �� ������ � �� � ����� "���� �� � ����� �� ��� ������������ #��$��� ��� ���� %& ����� ��� �� !! �� ��� �� � �� �� �� ��'� ������ �� �� (������� ����� ��� ���� ���� �� ���������� ) ��� ��� � � �������� �������� �� ��������� ����� � ������������ ���� ����� ����� �*+�,�� ���� !! �� -��� ����� % � �� �� ��������� .� �� ������ � ����� ��� � �� ����� � �������� � ���� �� �������� ����� ��� � �� ���� � �� �� �� ����� � � ����� ����� �� ��� ����������� � ��� ���� � �� ���� � � � � ��� ���$��� ��% ��� �/ ����0 � � �� 1&�2��%�3 � ��� �� � �������4 ����� ������ ��/��&����0 � ����� ������� �2%�/5 �����0 �������� ����.��� �3�&���&�0 ���������� �� � ����� �6�6���������� ��%���/5�% �����0 ���� �� ������ �5%�1�%/��5���� �0 �� ���� �� ������� 75�5��5��1���� �� � � ��� � � /�3%���51�� �� ����� �� &�� �� ���$��� .����� ��� � � ������� �� ���� �� �� � ����� ����� �� ��� ����������� ��� � ����� ������� �� ����� ���� � �� ������� ���� ������ � �� ������� . ������ ����� ���� � � ������ ���� ��� �� ���� �� ����� �8�3�33/� �3�331&� �� ���� �� ������ �8�3�33/� �3�335%�� �� �� �� ������ � �� � ��� ��� �� ��� ��������� �� ����� � �������� � ����� ����� � ����� � ����� ����� �� ��� ������������ .� ���� �� ������ ���� ��� �� � �� �� �� ����� ������ ����� ���� �8���&25� �3�3%3�� � ������� �� ����� )� ������ ������ � � ��� � � �� �� ���� �� ��� ��� ���� �� �� ���� �� ������ �� ����� ������ ������ � � �� ��� �� �� ���� �������� � ��������� � ���� ��� ��� ��� � ��� �������� �� ���$��� ��� ��� �� �� � ���������� �� �� ���� �� ��� ������� �� ��� ���� ����� )�� ��� � � � ( ��� �� � ��� �� ������� ���� �� �������� � ����� �� �� ��������� ������ ���� �� � ����� ��������� ������ � ��� ������������ �� ��� ��� ������ � ����� � �� ��� ������������

� � ����� �� ������������� �� �� ������� 9 � � "� ������ � ) � ��� �� �� � ����� �� :� �� ���� ������� 9 � � "� ������ � ) � ��� �� �

���� ��� ����

/2