Kronisk ITP

Ulf TedgårdBUC, UMAS, MalmöVPH utbildningsdag 070201

Akut ITP

• 4-6 barn (0-15 år) /100 000 /årca 75 barn/år i hela landet

• Akut debut 75% – ofta symtom bara 1-2 d• >50% föregående infektion (1-4v före)• Säsongsvariation: vinter - vår• Topp vid 2-5 års ålder• I småbarnsåldern något oftare pojkar.

Från 7 års ålder ingen könsskillnad

ITP risk study 1998-2000Ålder och kön

n=506D 109

F 152

N 74

Ice 5

S 166

Klinik

• Hudblödning hos nästan alla• Näsblödning 25%

Magblödning 2-8%Blod i urinen 5%

• Hjärnblödning, 0.1-0.5%, mortalitet ?

CD4+ T-cell

Aktiverad makrofag

T-cell klonB-cell klon

Glycoprotein IIb/IIIaImmunoglobulin

Från Bem Zeller

Diagnos

• Uteslutningsdiagnos• Typisk sjukhistoria • Lågt trombocyt-tal, men i övrigt normala

blodvärden

Utredning - anamnes

• Blödningssymtom; typ, allvarlighetsgrad, duration• Föregående infektion• Läkemedel• Vaccination• Upprepade infektioner, immunbrist?• Hereditet• Livsstil, aktivitetsgrad, fritidsaktiviteter

Utredning - status

• Blödning i hud och slemhinnor• Palpation av lever, mjälte, lymfkörtlar• Infektionstecken• Tecken på annan bakomliggande medfödd

sjukdom, speciellt:-Fanconis syndrom-Wiscott-Aldrich syndrom-TAR syndrom (Thromhocytopenia with absent radius)

Utredning - prover

• Fullständigt blodstatus• Perifert blodutstryk • Serologi:

småbarn - CMV äldre - Mykoplasma, EBVSpec grupp - HBV, HIV Inför IVIG: HBV, HCV

Utredning – BM?

Krävs inte för diagnos 1. Vid avvikande fynd i status o/e provsvar2. Vid långdraget förlopp3. Dåligt svar på IVIG4. Före steroidbeh - kan maskera leukemi

Benmärg

Antalet megakaryocyter ofta ökat, men kan vara normalt

Behandling av akut ITP eller ej?

UK 1992:

Ingen beh om enbart hudblödning oberoende av trc-tal

Om påtaglig slemhinneblödning ges kort steroid beh

Eden OB et al. Arch Dis Child 992;67:1056-8

US (ASH) 1996:

Trc >20 ingen behandling

Trc >10 beh om wet purpura

Trc

Trc

veckor

150

20

Naturalförlopp• Ca 80% spontan regress

50% inom 1 månadOberoende av behandling

• Kroniskt förlopp ca 20%,>6 mån duration

av dessa går ca 10%/år i remission

• Akuta recidiv ca 5%

Kronisk ITP: Prediktiva faktorer

Acute (n=317)

Chronic(n=106)

PV OR (95% CI)

Insidious onset 44 (14%) 52 (49%) 54,2% 5.97 (3.64-9.82)***

No preceding infection/vaccination 107 (33%) 57 (53%) 34.8% 2.28 (1.46-3.57)***

Age 8-14 years 57 (18%) 32 (30%) 36.0% 1.97 (1.19-3.27)**

Female gender 130 (41%) 52 (49%) 28,6% 1.39 (0.89-2.15)

Dry purpura 181 (57%) 68 (64%) 27,4% 1.34 (0.85-2.12)

Early drug treatment 182/315 (57%) 59 (55%) 27.0% 0.92 (0.59-1.43)

PL.C. < 10 x 109/L 189/311 (60%) 56 (53%) 22.9% 0.72 (0.46-1.13)

PL.C. < 5 x 109/L 105/311 (34%) 22 (21%) 17.3% 0.51 (0.30-0.87)*

Preceding vaccination 28 (9%) 3 (3%) 9.7% 0.30 (0.09-1.01)

Preceding MMR vaccination 20 (6%) 1 (1%) 4.8% 0.14 (0.02-1.07)

Zeller B, Acta Pædiatrica, 2005; 94: 178–184

Kliniskt scoring system predikterar okomplicerad ITP

• Variabler relaterade till ITP duration < 3 mån(värde proportionellt till logaritm av Odds Ratio)

5 Akut debut 3 Ålder

Sena remissionervid kronisk ITP

NOPHO Finland, n=50

Jukka Rajantie

Kronisk ITP

• Det finns vid debuten inget säkert sätt att skilja akut från kronisk ITP. Men Kronisk ITP: - vanligare hos äldre barn, särskilt flickor (3:1)- smygande debut med ofta ngt högre trc-tal- kan vara första symtom på autoimmun sjukdom

• De flesta patienter håller Trc >30 x 109/L utan beh• Endast ett fåtal drabbas av allvarligare blödningar • 60-80 % tillfrisknar och når Trc-nivåer på 100-150 x 109/L

spontant• Tillfrisknande förefaller vara oberoende av givna

behandlingar

Kronisk ITP – diff diagnoser

• SLE• HIV-infektion• Hypersplenism• von Willebrands sjukd typ IIB; Pseudotyp vWD• Wiscott-Aldrich syndrom; X-bunden trc-peni• Bernard-Soulier syndrom• May-Hegglin anomali, m.fl.andra ärftliga trc-

penier• Fanconi anemi, Catch 22 m.m.

Trc-peni orsak vid olika åldrar

R.N. Kaplan, J.B. Bussel / Pediatr Clin N Am 51 (2004) 1109–1140

– BM (inkl. biopsi) - aplastisk sjukdom, MDS– ANA, DNA ak (kollagenoser) men: pos ANA betyder

inte nödvändigtvis SLE! Några ITP pat har övergående pos ANA

– MPV (Mean platelet volume)? -färska Trc högre MPV– Coombs test (Evans syndrome)– v.WF – vWillebrands sjd typ IIB– Trombocyt funtktions us– Familjär trombocytopeni?

Utredning vid kronisk ITP

Behandling av kronisk ITP

• Individuell beh– Aktivitet vs. blödningsbenägenhet

• Restriktioner? (Ishockey, hästridning)• Hur mycket vikt skall läggas vid Trc-värdet?• Behandling

– Om blödningsproblem!– Om restriktioner påverkar livskvalite

Om behandling behövs• Återkommande IVIG, kort steroid behandling• Immunglobulin anti-D iv, en dos 50 ug/kg.

Studie i Danmark med sc beh. – Färre problem än IVIG men fall av svår Hemolys,

njurpåverkan • Dexamethason (Decadron) po pulsbeh

40 mg/dag x kroppsytan / 1,8m2 i cykler om 4 dagar var 28:e dag i 6 månader

• Rituximab (Mabthera®)?• Splenektomi – sista utväg, sällan använt hos barn

– ca 70-90% botas initialt, på lång sikt 60%Ökad risk venös trombos, pulmonell hypertension

Rituximab (Mabthera®)

• Anti-CD20 ak => B-lymfocyter• 375 mg/m2 per vecka i 4 v• Wang et al 2004: • 15/24 komplett remission 4-30 mån efter

beh• Taube et al

• weekly for 4 weeks.

Singel dos Mabthera®Taube et al, Haematologica 2005; 90(2)

Stora Trc vid kronisk ITP

Tack

Behandling – medicinsk 2• Vid låga trc-tal och blödningsbenägenhet ev IVIG

0,5g/kg var 3-4v

• Splenektomi normaliserar trc-talet hos 60-90% av barnen. OBS: spontan remission kan ske även många år efter debut.

• Före splenektomi vaccination mot:– Pneumokocker– meningokocker– Hemofilus influenzae– följas av kontinuerlig antibiotikaprofylax under minst 2 år

Uppföljning

• Följas med tanke på ev debut av autoimmun sjukdom

• Flickor inf om risk få barn med övergående neonatal autoimmun ITP

Behandling - allmänt

• Behandla patienten inte trc-talet !• Undvik trauma, spec mot huvudet. • Ej salicyl, NSAID!• Sjukhusvård? - endast kort tid. • Ej vaccination – ffa mässlingsvacc• Ej i.m. Injektioner• Sjukskrivning?

Behandling 1

Lindrig purpura (fåtal blåmärken och petekier)

• Vid TPK

Behandling 2

Omfattande purpura (med rikliga petekier och echymoser med eller utan slentinneblödning)

• Behandlas med IVIg eller kortikosteroider• I svåra fall kan dessa kombineras.

IVIg oftast snabbare effekt än perorala kortikosteroider- förstahandsmedel vid mer uttalade symptom. - lämpligare att ge vid ev pågående infektion - eller om man inte gjort BM-us

Behandling 3

• Vid signifikant slemhinneblödning och TPK

Behandling Livshotande blödning

• Vid livshotande (intrakraniell) blödning,oavsett TPK-värde behandlas initialt med IVIgeventuellt i kombination med högdosPrednisolon po. eller Metylprednisolon, alternativt Dexamethason parenteralt.

• Trombocyttransfusion ges. • Plasmaferes kan prövas om iv. kortikosteroider,

IVIg och trombocvter ej har effekt. • I sista hand kan även splenektomi övervägas.

Inläggning på sjukhus• Livshotande blödning, oavsett TPK-värde:

Inläggning rekommenderas absolut• TPK 30 x 109/L utan symtom eller endast

lindrig purpura: Inläggning rekommenderas ej.• För övriga patienter kunde man ej enas om

någon rekommendation. I det enskilda fallet måste hänsyn givetvis tas till barnets följsamhet till behandling, avstånd till sjukhus samt till föräldrarnas önskan.

Verknings-mekanismer vid behandling av ITP

Cines and Blanchette, NEJM, 13, 2002

Behandling - allmänt

• Behandla patienten inte trc-talet !• Undvik trauma, spec mot huvudet. • Ej salicyl, NSAID!• Sjukhusvård? - endast kort tid. • Ej vaccination – ffa mässlingsvacc• Ej i.m. Injektioner• Sjukskrivning?

Treatment of acute ITP

• Information!! Avoid NSAID, traumatic procedures. Hospitalization and helmet of no use.

• Wait and see in many (most?) patients• Drug treatment: Which patients?

• clinical bleeding tendency most important• Patients with ongoing wet bleeding usually treated• take platelet count into account?• If severe bleeding in ITP:

– consider other diagnoses!– anticipate PROBLEMS, be active !!

Drug treatment of acute ITP

• Option 1: Intravenous immunoglobulin• Dose 0.8 – 1.0 g/kg x 1 – 2 days• Effective. Expensive. Potentially serious side effects. No BM

examination required.

• Option 2: Steroids• Prednisolone 2 – 4 mg/kg/d 1 – 2 weeks, tapering week 3

» Alternative Prednisolone 4 mg/kg/d i 3 days.» Alternative Methylprednisolone i.v., Dexamethasone i.v./po

• Nearly as effective. BM required before start of therapy.

Treating severe bleedings

• Problem: patients with major hemorrhage respond less effectively to treatment

• (Medeiros MD, Buchanan GR. J Pediatr 1998; 133: 334-9)

• Life threatening hemorrhage: • Combination of i.v. steroids – IVIG – platelet

transfusions - cyclocaprone

NOPHO ReferenserDuration and morbidity of newly diagnosed idiopathicthrombocytopenic purpura in children: A prospective Nordic studyof an unselected cohort. J Pediatr. 2003 Sep;143(3):302-7.Childhood idiopathic thrombocytopenic purpura in the Nordic countries: epidemiology and predictors of chronic disease. Acta Paediatr. 2005 Feb;94(2):178-84Age-dependent differences in Nordic children with ITP. J Pediatr. 2005 Jan;146(1):151-2Factors predicting development of chronic disease in Nordic children with acute onset of idiopathic thrombocytopenic purpura. Br J Haematol. 2005 Jul;130(1):148-9

• Isolated, thrombocytopenia (PLC < 30 in 90%)

• ”Healthy” child, minor purpura• Normal HB and WBC• Physical examination OK apart from

bleedings• If treated: Good respons to steroids or IVIG• Bone marrow: Normal or increased

megakaryocytes

ITP: Exclusion diagnosis

• … the child is sick: Fever, pallor, bone- or joint pain

• … you find enlarged lymph nodes, liver or spleen• … there are major bleedings• … the PLC is > 30 x 109/l• … other cell lines are affected• … treatment with immunoglobulin or steroids is

ineffective

Consider other diagnoses if…

…in that case: (try to) think, do more investigation!

• if ITP strongly suspected• Full blood count, peripheral blood smear,

reticulocytes• CRP, transaminases

• if doubt about diagnosis ITP:• Exclude viral infections: HIV, CMV, EBV• Platelet antibodies ?? Not as routine screening. Low

specificity and sensitivity• Coagulation tests • Coombs test, ANA, DNA antibodies• Bone marrow!

ITP: Investigation

Benmärg vid ITP

Patogenes

Cines and Blanchette, NEJM, 13, 2002

Duration and course of disease

0

50

100

150

200

250

6 mo

None

Events

The columns show the number of children with different durations of disease, the dark fractions showing the numbers with one or more events occurring during follow-up.

Duration and course of disease

• ITP resolved completely within 1 month in 50% cases!

• Chronic course (PLC < 150 after 6 months) in 25%

• Completely uneventful in 80%• events occurred in 10% of acute ITP

cases and 49% of patients with chronic course

Disease related events:

Duration of risk period: (period until PLC < 20 for the last time)

• in 66% < 1 month• in 10% persisting after 6 months

PLC150

20

6 monthsrisk period

Persistent severe thrombocytopenia

• Patients with continuous PLC < 20 for the first 6 months (10%):

• spontaneous mucosal bleeding occurred with an average interval of 11 months

• No life threatening hemorrhages

PLC

150

20

6 months

ITP: Topics of special interest

• Bone marrow yes or no?• Risks• Chronic disease – predictors,

management• Treatment yes or no, that’s the

question…

Treatment of chronic ITP

• Individual treatment. Activity vs. bleeding tendency

• Physical restrictions? (Ice hockey, horse riding)

• Take PLC into account?• Treatment

• if bleeding problems!• if physical restrictions would interfere with good quality of

life• Drug pulses IVIG, short term steroid

treatment• Splenectomy. Last resort, usually not

indicated in children.

ITP: Topics of special interest

• Bone marrow yes or no?• Risks• Chronic disease – predictors,

management• Treatment yes or no, that’s the

question…

National differences in treatment frequency (% treated):

97

57

4779 4

65

95

2730 1

0 %10 %

20 %30 %40 %50 %

60 %70 %80 %

90 %100 %

SE SF NO DK IS

not treatedtreated

SF minus 2 largest depts

020406080

100120140160

Jan-March

April-June

July-Sept

Oct-Dec

postinf acnon inf acpostinf insidnon inf insid

Seasonal variation

020406080

100120140160

< 5 5- < 10 10-

Bone marrow in ITP• Advantages:

• safe diagnosis• Acute leucemia and aplastic anemia excluded

• Disadvantages:• general anesthesia, possible bleeding

complications• Unnecessary in most cases?

Bone marrow in ITP

• British ITP guidelines recommend BM examination…

• if atypical features• before steroid treatment• if no remission after 2-3 weeks• in chronic ITP

• American guidelines:• in patients with persistent thrombocytopenia• in patients unresponsive to IVIG

– Halperin et al. AJDC 1988; 142: 508-11.Review of 132 BM-aspirations performed to confirm ITP and 50

BMs of pts with aplastic anemia. Conclusion: ”…BM examination need not be routinely performed in children with good clinical evidence of ITP”.

– Dubansky et al. Pediatrics 1989; 84: 1068-71:”None of 2239 children with ALL had significant trc-penia with no

other hematologic or physical manifestations of ALL when they were first seen by a hematologist”

– Calpin C et al. Arch pediatr adolesc med 1998; 152: 345-47.

”Routine BMA is not necessary for children with typical acute ITP”.

– Klaassen RJ et al. J Pediatr Hematol/Oncol 2001; 23: 511-18.

”BMA…is not mandatory in every patient before starting steroids”.

Bone marrow in ITP

Drug treatment

• 284/502 children treated (57%). 2/3 of these treatment start day 1-2

• Choice of drug in 283 children:• 217 (76.7%) IVIG• 17 (6.0%) corticosteroids• 49 (17.3%) IVIG + steroids

Discussion between ”activists” and ”non-interventionists” :

• How dangerous is thrombocytopenia in ITP?

Much less bleeding tendency in ITP than in aplastic diseases

• Risk of ICH 0.1-1 %• But: Simple and effective (for a certain

time…) drug treatment

”Non-interventionist” approach

• Dickerhoff R: J Pediatr 2000; 137: 629-32

• Bolton-Maggs PHB, Dickerhoff R, VoraAJ. The nontreatment of childhood ITP (or „the art of amusing the patient until nature cures the disease”). SeminThromb Hemost 2001; 27: 269-75

Treatment of ITP in children: 2 important practice guidelines

• UK: 1992– No treatment if

cutaneous bleedings only, regardless of PLC

– If considerable bleeding: short oral steroid course

• US (ASH): 1996– PLC > 20 no

treatment– PLC > 10, wet

bleeding: treatment– PLC < 10: treatment

regardless of bleeding type

Eden OB et al. Arch Dis Child 1992; 67: 1056-8

George JN et al. Blood 1996; 88: 3-40

Updated in: Provan et al. Br J Haematol 2003; 120: 574-96

Kronisk ITPAkut ITP ITP risk study 1998-2000� Ålder och könKlinikDiagnosUtredning - anamnesUtredning - statusUtredning - proverUtredning – BM?BenmärgBehandling av akut ITP eller ej?NaturalförloppKronisk ITP: Prediktiva faktorerKliniskt scoring system �predikterar okomplicerad ITPSena remissioner �vid kronisk ITPKronisk ITP Kronisk ITP – diff diagnoserTrc-peni orsak vid olika åldrarUtredning vid kronisk ITPBehandling av kronisk ITPOm behandling behövsRituximab (Mabthera®)Singel dos Mabthera®� Taube et al, Haematologica 2005; 90(2)Stora Trc vid kronisk ITPBehandling – medicinsk 2UppföljningBehandling - allmäntBehandling 1Behandling 2Behandling 3Behandling �Livshotande blödningInläggning på sjukhus Behandling - allmäntTreatment of acute ITPDrug treatment of acute ITPTreating severe bleedingsNOPHO ReferenserITP: Exclusion diagnosisConsider other diagnoses if…ITP: InvestigationPatogenesDuration and course of disease Duration and course of disease Disease related events:Duration of risk period: �(period until PLC < 20 for the last time)Persistent severe thrombocytopeniaITP: Topics of special interestTreatment of chronic ITPITP: Topics of special interestNational differences in treatment frequency (% treated): Seasonal variationType of bleeding related to PLCBone marrow in ITPBone marrow in ITPBone marrow in ITPDrug treatmentDiscussion between ”activists” and ”non-interventionists” :”Non-interventionist” approachTreatment of ITP in children: �2 important practice guidelines