Le linee guida per la terapia

dell’HAE e degli attacchi acuti

Alessandra Vultaggio

STRATEGIE TERAPEUTICHE PER L’HAE E PROBLEMI SPECIFICI

• Prevenire gli attacchiPrevenire gli attacchi• Trattare i pazienti quando stanno bene• Trattare i pazienti per tutta la vita

• Ridurre la durata degli attacchi Ridurre la durata degli attacchi • Non aspettare a trattare un’attacco di HAE• Variabilità nella risposta

• Eliminare la mortalitàEliminare la mortalitàTrattamento

dell’angioedema

Acuto Profilattico

3

Trattamento dell’attacco acuto nell’HAE

Angioedema

Deficit di C1 INIBITORE

C1 INIBITORE

normale

Ereditario Acquisito

Noto

Non noto

FORME DI ANGIOEDEMA

FARMACI DISPONIBILI PER ATTACCO ACUTO

• C1 INIBITORE (PLASMA-DERIVATO O RICOMBINANTE)

• ANTAGONISTA RECETTORIALE (B2 RECETTORE)

DELLA BRADICHININA (ICATIBANT)

• INIBITORE DELLA KALLICREINA (ECALLANTIDE)

MANCANO STUDI COMPARATIVI

TRATTAMENTO DEGLI ATTACCHI ACUTI: STUDI MULTICENTRICI,

RANDOMIZATI, IN DOPPIO CIECO

Study name * First author Year Journal Drug class Drug Controls n included

patients §stat sign

CINRYZE Zuraw 2010 NEJM C1-inhibitor Cynrize placebo 68 yes

IMPACT1 Craig 2009 J Allergy Clin Immunol C1-inhibitor Berinert # placebo 85 yes

RHUCIN100 Zuraw 2010 J Allergy Clin Immunol C1-inhibitor Rhucin # placebo 58 yes

FAST-1 Cicardi 2010 NEJM Bradykinin B2 receptor antagonist Icatibant placebo 56 no

FAST-2 Cicardi 2010 NEJM Bradykinin B2 receptor antagonist Icatibant Tranexamic

acid 74 yes

EDEMA3 Cicardi 2010 NEJM Kallikrein inhibitor Ecallantide placebo 72 yes

EDEMA4 Levy 2010Ann Allergy Asthma Immunol

Kallikrein inhibitor Ecallantide placebo 96 yes

* name used in this systematic review § patients included in this systematic review# only most effective dosage considered

Studio IMPACT 1

Una somministrazione di Berinert (vs Placebo) alla dose di 20 UI/Kg determina un inizio del miglioramento dei sintomi

in 30 minuti.Si conferma che la dose raccomandata è di 20 UI/Kg

placebo

C1INH 20U/Kg

C1INH 10U/Kg

Studio FAST 1 e 2

STUDI FAST

FAST-1:26 centri in Canada, USA,

Argentina E Australia

FAST-2:31 centri in

Europa e Israele

Icatibant 30 mg s.c. vs.

Placebo

Icatibant 30 mg s.c. vs.

Tranexamic acid

Superiorità non statisticamente significativa

Superiorità statisticamente significativa

Studio FAST-3

Icatibant 30 mg s.c. (n=43) vs.

Placebo (n=45)

ATTACCHI CUTANEI / ADDOMINALIATTACCHI CUTANEI / ADDOMINALI• Icatibant vs placebo

ATTACCHI LARINGEALIATTACCHI LARINGEALI• Lievi-moderati

• Icatibant vs placebo• Severi

• Icatibant

Superiorità statisticamente significativa

INIZIO DEL MIGLIORAMENTO DEI SINTOMI

Pooled - C1-inhibitor

Pooled - Bradykinin receptor antagonist

Kallikrein inhibitor

FAST-2

FAST-1

RHUCIN100

IMPACT1

The lower the ratio, the better the treatment

GRAFICO RIASSUNTIVO DELLE EVIDENZE CLINICHE

Confronto indiretto: non ci sono differenze tra i diversi trattamenti

RISOLUZIONE COMPLETA DEI SINTOMI

CINRYZE

IMPACT1

RHUCIN100

FAST-1

FAST-2

Pooled - C1-inhibitor

Pooled - Bradykinin receptor antagonist

The lower the ratio, the better the treatment

FIGURA RIASSUNTIVA DELLE EVIDENZE

Confronto indiretto: non ci sono differenze tra i diversi trattamenti

Icatibant pdC1INH

Conservazione T ambiente frigo

Preparazione No Si

Via somm. s.c. e.v.

Emivita 1-2 ore 36 ore

Meccanismo di azione

Antagonista recettoriale

Terapia sostitutiva

Solo confronto indiretto!

Non ci sono differenze tra i

diversi trattamenti, in termini di efficacia

CONFRONTO TRA I DUE PRODOTTI

Terapia se Angioedema noto da deficit di C1 inibitore

• C1 INIBITOREC1 INIBITORE (Berinert - P, CSL Behirng)• Inattivatore umano • di derivazione plasmatica• 20 UI/KG (4 ml/min)

OPPURE:

• ICATIBANTICATIBANT (Firazyr 30mg/3ml, SHIRE )• Antagonista del recettore della bradichinina B2• Peptide sintetico, resistente agli enzimi che degradano la bradichinina• 1 fl ( ripetibile, ogni 6h)

In assenza di C1 inibitore derivato plasmatico o di Icatibant infondere 2 U di plasma fresco congelato

Sempre?

PERCHÈ TRATTARE L’HAE?

• Malattia potenzialmente letale• Inabilità durante gli attacchi• Bassa qualità di vita

• Tutti gli attacchi, indipendentemente dalla loro localizzazione sono elegibili al trattamento, non appena siano riconosciuti dal paziente

• Tutti i farmaci testati negli studi, diminuiscono la durata degli attacchi e della relativa inabilità del soggetto

L’angioedema risponde più velocemente quanto più precocemente trattato

Early-treated attacks <2h

Late-treated attacks >2h

Durata, pain score, vomito/diarrea

Dose necessaria di trattamento

L’Angioedema da carenza di C1 Inibitore è potenzialmente letale

se non adeguatamente trattato.

TUTTI i pazienti, compresi i portatori asintomatici, devono avere accesso immediato alle terapie che si sono dimostrate efficaci in

situazioni d’emergenza

• All patients diagnosed with HAE due to C1-INH deficiency should have available at home:• C1-INH (pd 3000 units, rh 4200 units)or• Ecallantide (60 mg)or• Icatibant (60 mg)

• Patients should be trained for self administration

• All attacks are eligible for treatment as soon as they are recognized• Any of the above drug can be used for any location• Any location can be treated at home• Hospital recommended upon risk of laryngeal involvement

TRATTAMENTO IN ACUTOGARGNANO 2010

Ricorrenza dei sintomi entro 10h nel 10% dei pazienti

Sicurezza di impiego di pdC1INH

REAZIONI AVVERSE IN 1108 INFUSIONI DI C1-INH:

2 reazioni anafilattiche sistemiche2 rush orticariodi

1 parestesia fugace della lingua

Cicardi et al. Exp Opin Pharmacoter 2007Cicardi et al. Exp Opin Pharmacoter 2007

Injection site reactions after s.c. injection of icatibant 30mg

(Photos courtesy of Dr. M. Bas, Klinikum Rechts der Isar der Technischen Universität München, Munich, Germany)

No drop-outs during clinical trials due to injection site reactions

t=0 min t=30 min t=120 min

• Almost all patients treated with s.c. icatibant developed symptoms at the site of injection

• Symptoms consisted or erythema, swelling, burning, itching, warm sensation and pain

• Symptoms resolved spontaneously within a few hours

20

Profilassi degli attacchi acuti di HAE

PROFILASSIA LUNGO TERMINE

PROFILASSIA BREVE TERMINE

Androgeno attenuati

Antifibrinoltici

Androgeno attenuati

C1Inibitore

TRATTAMENTO PROFILATTICODELL’ANGIOEDEMA EREDITARIO

La profilassi a breve termine è raccomandata in condizioni che possono determinare lo scatenamento di un edema laringeo quali traumatismi sul cavo oro-faringeo (interventi odontoiatrici, endoscopie, interventi chirurgici in anestesia con o senza intubazione) o anche per non incorrere in attacchi in situazioni particolari (viaggi, eventi importanti ecc.)

DANATROL Adulti: 600 mg/die 5 giorni prima e 3 giorni dopo.

Bambini: 10 mg/kg (senza superare i 600 mg/die)

C1 INIBITORE 1000 U e.v. 1-2 ore prima di intervento

In emergenza, se non disponibile il C1 inibitore, somministrare 2 unità di plasma fresco congelato

PROFILASSI A BREVE TERMINE

PROFILASSI A LUNGO TERMINE

Long term prophylaxis

• Should be considered when optimized on demand therapy fails for a documented reason as for example:• > 24 days with angioedema per year or• >12 severe attacks per year

• Drugs• androgens

• >16 year• no pregnancy

• C1-INH• when androgens contraindicated/not

accepted/>200 mg danazol daily. • Doses should be titrated individually (usually two

infusions of 1000 U. per week)

Fattori che possono precipitare gli attacchi: • i microtraumi, interventi chirurgici (soprattutto

sul cavo orale)• lo stress• le infezioni• farmaci (ACE-inibitori; estrogeni)• nelle donne, i cambiamenti ormonali (ciclo

mestruale, gravidanza, parto)

NOTA: Molto spesso però gli attacchi si presentanoin assenza di fattori scatenanti apparenti.

INTERVENTI SULLE CONDIZIONI CHE FAVORISCONO GLI ATTACCHI

DI ANGIOEDEMA

ACE inibitori

30%

38%

68%

ACE-i may unmask C1INH deficiency

C1INH dosage in ACE-i-AE

ACE inibitori come causa di accesso al PS per angioedema

Bradykinin (pM)

1

10

100

C1-inhibitordeficiency

angioedema

ACE-inhibitortreatment

angioedema

Histaminergicangioedema

LIVELLI PLASMATICI DI BRADICHININA IN DIVERSE FORME DI

ANGIOEDEMA

Normal range

N Engl J Med 2002; 347: 621-622

riserve