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Les essais cliniques en cancérologie : spécificités, structures et financements
DIU Chef de Projet / infirmiers & techniciens en recherche clinique
13 mars 2015
Institut National du Cancer
Département de Recherche Clinique
La Recherche Clinique en cancérologie
Pourquoi ?
I. Pauporté
Évolution de l’incidence des cancers les plus fréquents 1990 - 2008
I. Pauporté
…des cancers , dont la mortalité , les facteurs de risques évoluent !
I. Pauporté
I. Pauporté
Pourquoi ?
• 40 % seulement des cancers guéris
• Nombreuses incertitudes
– Traitements « insuffisants », inexistants, non ciblés
– Place de nouveaux traitements
– Stratégie de traitement
– Modalités de dépistage, de diagnostic
– Incrédulité et détresse des malades et des proches
Médecine fondée sur les preuves
= Emploi conscient, explicite et judicieux, lors
de la décision pour un patient, de la méthode
ayant le meilleur niveau de preuve.
Type d’étude Preuve
Cas existe
Série effet possible
Essai effet prouvé
I. Pauporté
La Recherche Clinique en cancérologie
Spécificités
I. Pauporté
Spécificités en cancérologie
• Pathologie chronique, mortelle et récidivante
• Très variable dans son histoire naturelle et sa sensibilité aux
traitements
• Traitements toxiques
• Pathologie du sujet âgé
Âge moyen au diagnostic de cancer en 2012 = 67 ans chez l’homme
et 66 ans chez la femme
I. Pauporté
Spécificités
Les critères d’inclusion et de non-inclusion : pathologies étudiées
La méthodologie : phases, types
Le(s) objectif(s) de l’essai
Les traitements : description + modalités d’attribution
Les critères de jugement
Le déroulement de l’étude : visites, examens…
Pathologies étudiées
• Des cancers et non pas un cancer : plus d’une centaine de situations
cliniques différentes estimées
• Incidences variables : d’une 100aine de cas par an à 60000…
• Taux de mortalité variables : Survie à 5 ans de 27 localisations de cancer en fonction de leur incidence annuelle
Poumon Œsophage
Pancréas
SNC
LA
Bouche pharynx
Ovaire
Larynx LMNH Colon-rectum
Rein
Col utérus
Corps utérus
Estomac
ProstateLLC
SeinMélanomeHodgkin
ThyroïdeLèvre
Foie
Vessie
Myélome
Testicule
0
10
20
30
40
50
60
70
80
90
100
0 10 000 20 000 30 000 40 000 50 000 60 000 70 000
Incidence
Taux d
e s
urv
ie à
5 a
ns
(%)
Cancers de bon pronostic
Survie à 5 ans > 80%
Cancers de pronostic
intermédiaire
Survie à 5 ans 20%-80%
Cancers de mauvais
pronostic
Survie à 5 ans < 20%
> 15 000 cas
par an
< 15 000 cas
par an
I. Pauporté
Dissection moléculaire
I. Pauporté
• Des cancers et non pas un cancer : des sous-groupes moléculaires
toujours plus nombreux
• Des molécules en développement très nombreuses
I. Pauporté
• Médicaments ou associations de médicaments
• Techniques (imagerie, radiothérapie, interventions chirurgicales……….)
• Qualité de vie
• Méthodes de diagnostic
• Stratégies de dépistage
• Caractéristiques génétiques
Domaines étudiés
I. Pauporté
• Critère principal : survie sans progression, survie globale
événement : rechute ou progression de la maladie, décès
• Autres critères :
toxicité ≠ tolérance : échelle de gradation CTCAE
qualité de vie
effets à long terme
Méthodologies utilisées
Recueil des événements
I. Pauporté
Recueil des événements
Pivot et al, Lancet Oncol 2013
Efforts considérables
• 3380 patientes atteintes de cancer du
sein localisé sur-exprimant la protéine
HER2+
• 160 centres investigateurs, 340
investigateurs, 150 ARCs
• 4 ans d’inclusions
• 10 ans de suivi (2 ans à la 1ère publi)
I. Pauporté
Place de la biologie moléculaire
I. Pauporté
Etudes de prédiction de la réponse
aux traitement
• Biopsie tumorale ou métastatique
• Test biomarqueur positif inclusion
dans l’étude
• Etude randomisée
Place de la biologie moléculaire
I. Pauporté
Etudes médicaments/biomarqueur
compagnon
• Biopsie tumorale ou métastatique
• Test biomarqueur positif inclusion
dans l’étude
• Un seul médoc/biomarqueur ou « des
paniers »
SAFIR, SHIVA, WINTHER etc…
André F et al, Lancet Oncol, 2014
Designs innovants
Bedard et al., Nature 2013
Comparer en parallèle des médicaments ≠ dans les mêmes types de cancer présentant des mutations ≠
Comparer en parallèle des médicaments ≠ dans des types de cancer ≠ présentant les mêmes mutations
Comparer à la suite des médicaments ≠ dans des cancers ≠ présentant les
mêmes mutations
Comparer de nouveaux médicaments ≠ à la suite d’un autre médicament dans
des types de cancer ≠ présentant les mêmes mutations
Parmar et al. J. Natl. Cancer Inst. 2008
Alternative : 1 seul essai, plusieurs traitements testés MAMS
• plus de chances pour le patient d’avoir accès à un nouveau traitement
• moins cher, 1 seul bras contrôle
• collaborations académiques/multiples industriels nécessaires
Designs innovants
I. Pauporté
Clinique guidée par la biologie
% pts présentant l’altération x précision du test x % pts éligibles x % pts acceptant l’étude
Nombre de patients requis pour l’étude d’un seul médicament basé sur une altération moléculaire
NPR = 1
Exemple : HER2+ = 1/(0.2 x 0.9 x 0.5 x 0.8) ≈ 14 patientes screenées 1 patiente incluse
Sledge JCO 2012
Méthodologie
Sens de la réalité
Etudes « panier »
Identifier une altération dès gènes de la tumeur (exemple ALK)
Attribution du traitement basée sur l’altération moléculaire
Différents types de cancer
Colon 3 %
Poumon 1 %
Sein 1 %
Ovaire 1 %
Autres : % ?
15 patients inclus
15 patients inclus
15 patients inclus
15 patients inclus
15 patients inclus
Sens de la réalité
Exemple « panier » : AcSé
www.e-cancer.fr
• accès précoce et sécurisé au médicament ciblé (fourni par l’industriel) basé sur
test moléculaire (financement public)
• détecter des signaux d’efficacité
Matériel tumoral testé par une plateforme de génétique moléculaire
Absence d’anomalie
Sélection protocole AcSé *
Critères de non inclusion
Traitement et surveillance
Inclusion AcSé
SCR
EEN
ING
ES
SAI C
LIN
IQU
E
(*) En l’absence d’une autre étude active en France ciblant les mêmes anomalies et pouvant être proposée au patient
Etudes « parapluie »
Identifier les altération dès gènes de la tumeur
Inhibiteur EGFR
Inhibiteur BRAF
Inhibiteur MEK
Inhibiteur AKT
CHIMIO
Attribution du traitement basée sur l’altération moléculaire
Même type de cancer
Essais de phase précoce
Essais de phase I : patients pour lesquels toutes les thérapeutiques antérieures ont échoué
Niveau « acceptable » de toxicité ?
• Très dépendant de la pathologie +++
• Maladies à fortes morbi-mortalité (hémato-cancérologie +++)
Niveau acceptable de toxicité parfois élevé
Hypothèse : Toxicité est une mesure indirecte de l’efficacité potentielle
Remise en question avec les thérapies ciblées : peu d’effets
immédiats
Phase I : Population
• Plus aucune thérapeutique éprouvée ne peut être proposée
• Sans altération majeure des fonctions rénales, hépatiques
et pulmonaires
• Espérance de vie suffisante pour observer l’effet (3-4 mois)
• Recevant un minimum de traitements symptomatiques…
• Ayant donné leur consentement écrit
Cures répétées
Relation avec la population cible ???
I. Pauporté
Les traitements étudiés
Chirurgie : nouvelles voies, robotique, ambulatoire
Médicamenteux : chimiothérapie, thérapies ciblées,
hormonothérapies
Irradiation : conventionnelle, curiethérapie, protons…
Spécifiques à chaque situation clinique
I. Pauporté
Les traitements étudiés Conséquences
Pour le promoteur
Multitude d’essais de stratégie : place importante de la recherche
académique
Multidisciplinarité : à intégrer dans la conception de l’étude
Pour le patient
Des effets indésirables, voire toxiques à différents niveaux
Surveillance accrue dans les essais cliniques : pendant et après
l’étude, très long terme si nécessaire
• Côtées selon des échelles préétablies
NCI’s Common Toxicity Criteria [CTC-AE] 2.0 (387 types d’EI)
• Côtation de l’intensité (sévérité) de 0 à 5
0 – aucun 3 – sévère
1 – faible 4 – mise en jeu pronostic vital
2 – modérée 5 – décès
Recueil de la toxicité
Recueil de la toxicité
I. Pauporté
Evaluation de la réponse
I. Pauporté
Mesures utilisées
• Imageries pour diagnostiquer la
rechute ou la progression
• Échelle standardisée depuis 2000
Complete Response (CR)
Partial Response (PR)
Stable Disease (SD)
Progressive Disease (PD)
Examples of [18F]fluorodeoxyglucose response in patients with high metabolic disease volume.
McArthur G A et al. JCO 2012;30:1628-1634
©2012 by American Society of Clinical Oncology
Critères de jugement
I. Pauporté
Mesures cliniques et biologiques pour l’évaluation et le
développement des thérapeutiques.
En cancérologie, ils sont centrés :
• sur le patient
survie globale (SG)
qualité de vie relative à la santé (QdV)
• sur la tumeur
survie sans progression
critères de substitution centrés sur la tumeur , visent à se substituer
aux critères de jugement centrés sur le patient notamment la SG
Bonnetain et al, 2014
Critères de jugement
I. Pauporté
• problématique majeure pour apprécier le réel bénéfice du traitement
pour le patient.
• CONSORT conseille de reporter précisément les définitions des
critères de jugement primaires et secondaires.
• SG critère de référence mais nombre plus important de patients à
inclure et à suivre plus longtemps ce qui augmente le coût des essais
cliniques.
• critères intermédiaires centrés sur la tumeur, évalués plus
précocement et utilisés comme critères substitutifs de la survie
globale de plus en plus utilisés
• définitions standardisées absentes ce qui limite la comparaison des
résultats de différents essais cliniques
Bonnetain et al, 2014
I. Pauporté
Déroulement de l’étude
Pour le patient
Multitude d’acteurs : plusieurs cliniciens, équipe de recherche clinique
Multitude d’examens : imageries, biologies, biopsies…
Multiples déplacements vers le centre d’investigation
Aspects psycho-sociaux
Spécifiques à chaque situation clinique
Déroulement de l’étude
I. Pauporté
Pour le promoteur
Comité de revue centralisée de données : géré per le
promoteur
• Imageries
• Radiothérapie
• Pathologie
Homogénéiser les données et améliorer l’inclusion, le traitement et le
suivi des patients
Sécurité
I. Pauporté
Sécurité en termes d’efficacité et toxicité
Comité de revue indépendente – du promoteur – des données
(DMSB, IDMC)
Décision d’arrêter ou de continuer l’étude : à suivre par le promoteur
Déroulement de l’étude
I. Pauporté
Pour le promoteur et le site
investigateurs : coûts !!!!
Coûts pour le site - études académiques Coûts pour le site - études industrielles
www.ispy2.org
Exemple collaboratif : I-SPY2 (preuve de concept)
• plus de chances pour le patient d’avoir accès à un nouveau traitement
• moins cher, 1 seul bras contrôle
• collaborations académiques/multiples industriels nécessaires
Modèle collaboratif
I. Pauporté
www.e-cancer.fr
Exemple collaboratif INCa-ANSM : AcSé (preuve de concept)
• accès précoce et sécurisé au médicament ciblé (fourni par l’industriel) basé sur
test moléculaire (financement public)
• détecter des signaux d’efficacité
Matériel tumoral testé par une plateforme de génétique moléculaire
Absence d’anomalie
Sélection protocole AcSé *
Critères de non inclusion
Traitement et surveillance
Inclusion AcSé
SCR
EEN
ING
ES
SAI C
LIN
IQU
E
(*) En l’absence d’une autre étude active en France ciblant les mêmes anomalies et pouvant être proposée au patient
Modèle collaboratif
I. Pauporté
La Recherche Clinique en cancérologie
Structures
I. Pauporté
I. Pauporté
Acteurs Académiques
• Institutions – CHU (28), CLCC (20), CH
• Agences – ANRS, INCa, INSERM
• Groupes coopérateurs
Hématologie : lYSARC, IFM, LLC…
Solide :
UNICANCER – sein, sarcomes, urogénital, digestif
FFCD – digestif
GERCOR – digestif
GINECO – ovaires
IFCT – poumon
SFCE
Labellisation INCa d’intergroupes coopérateurs
I. Pauporté
Acteurs Groupes coopérateurs en cancérologie
• Réseaux structurés et multidisciplinaires : France, Europe, US,
monde
• Fédérer l’expertise médicale et scientifique
• Concevoir des essais cliniques, notamment randomisés
• Indépendance de la conception, conduite, analyse,
interprétation et communication des résultats
Rôle important pour les essais industriels - les études
d’enregistrement menées avec leur appui
I. Pauporté
Qui fait de la Recherche clinique ?
Labellisation INCa d’intergroupes coopérateurs sur appel à candidatures
• Intergroupe Francophone de Cancérologie Thoracique (IFCT)
• Intergroupe LYSA-LYSARC de recherche sur les lymphomes
• Intergroupe Francophone du Myélome (IFM)
• Intergroupe ORL
• Intergroupe sur les tumeurs digestives
• Intergroupe ARCAGY-GINECO
• INTERSARC
• Intergroupe français du cancer du sein.
• Intergroupe Coopérateur des Leucémies Aiguës
• Intergroupe de la Société Française de lutte contre les Cancers et les leucémies
de l'Enfant et de l'adolescent
• Intergroupe GERICO – UCOG (personne âgée)
I. Pauporté
Promotion académique
Source : INCa
Académique
• CHU (28), CLCC (18), CH :
plus de 750 essais promus
plus de 900 ARC/TEC/CP
621 585
637 660 600
555
743 713
841
759 688 666
0
100
200
300
400
500
600
700
800
900
2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012 2013 2014
Nb essais promotion hospitalière
I. Pauporté
Acteurs
• Industriels :
– Laboratoires pharmaceutiques
– CROs
– Biotechs
I. Pauporté
Promoteurs d’essais
Source : INCa
2; 1%
18; 9% 1; 1%
26; 14%
1; 1%
1; 1% 14; 7%
108; 57%
14; 7%
4; 2% Agence nationale
Centre de Lutte Contre le Cancer
Centre Hospitalier
Centre Hospitalier Universitaire
Divers
Etablissement privé
Groupe coopérateur
Industriel
International académique
Privé non commercial
• établissements de santé : 50 établissements soit 26 % des promoteurs et
45 % des études
• industriels : 108 entités soit 57 % des promoteurs et 40 % des études
• groupes coopérateurs français et internationaux
• autres…
I. Pauporté
Acteurs…
MAIS aussi tous les centres investigateurs hors CHU - CLCC!!!
238 CH 209 PRIVES
I. Pauporté
Acteurs…
Répartition des sites d’investigation par type de structure
238; 36%
139; 21% 20; 3%
52; 8%
209; 31%
10; 1%
CH CHU
CLCC Privé non commercial
Privé Autres
Répartition des inclusions par type de structure
14218; 40%
14420; 41%
4808; 14%
1873; 5%
CHU CLCC CH/Privé non commercial LIBERAL
I. Pauporté
La Recherche Clinique en cancérologie
Financement
I. Pauporté
Actions en recherche clinique en cancérologie
• Soutien aux infrastructures et aux réseaux
• Soutien par les d'appels à projets (avec le Ministère de la santé)
I. Pauporté
Financement en France
400 M€ annuels de financement public pour la RC Cancérologie
400 M€ annuels de financement privé pour la RC Cancérologie
Source : INCa, 2007
0
5
10
15
20
25
30
2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012
PHRC (projets - DGOS) Personnels (ARC/TEC - DGOS/INCa)
I. Pauporté
Financement des projets
• DGOS – PHRC, STIC
• INCa – AP recherche de transfert, libres
• Autres agences
• Associations caritatives – ARC, LNCC
I. Pauporté
Programme Hospitalier de la Recherche Clinique
567 PROJETS FINANCES 158 M€
Source : INCa
PHRC 2003 2004 2005 2006 2007 2008 2009 2010 2011 2012
Nb projets déposés 141 116 212 230 213 170 213 222 285 238
Nb projets financés 52 32 65 63 76 50 52 59 62 56
Financement global 13 9 15 15 14 16 18 18 20 20
Financer, sur une base compétitive, les meilleurs projets en recherche clinique et de transfert
Moyens 2015 : en collaboration avec les DRCI et GIRCI
MIG D16 soit 6,4 M€ pour le recrutement de personnels en
recherche clinique en cancérologie
PHRC soit 20 M€ pour le financement de projets
Moyens des DRCI dans le cadre des MIGAC soit des millions
d’euros pour financer la recherche clinique hospitalière
http://www.sante.gouv.fr/les-missions-d-enseignement-de-recherche-de-reference-et-d-innovation-merri.html
MIG CRC DRCI GIRCI EMRC PHRCK
2011- 2014 TOTAL
Montant 14 570 800 70 717 807 7 031 005 6 639 962 2 538 907 101 498
482 Part estimée cancer 7 285 400 35 358 904 3 515 503 6 639 962 2 538 907 55 000 000
I. Pauporté
Financement USA
2200 M$ annuels de
financement public et
caritatif de la
recherche sur le cancer
Source : NCI
I. Pauporté
Financement pharma
Investissement massif de l’industrie pharma :
• plus de 1000 nouvelles molécules en développement sur le cancer
• près de 200 AMM attendues
• 33 % de l’investissement R&D – 17 % du chiffre d’affaires attendu
• médicaments prescrits à des groupes de populations restreints i.e:
crizotinib pour 5 % des patients ayant la mutation ciblée par le
médicament
• résistance aux médicaments ciblée associations à prévoir avec
d’autres médicaments
Montant total ??
Forbes Magazine, 3/03/2014
I. Pauporté
Actions INCa
• Registre français des essais cliniques en cancérologie
• Équipes Mobiles de Recherche Clinique (EMRC)
• Centres Labellisés INCa de Phase Précoce (CLIP2)
I. Pauporté
Registre français des essais cliniques en cancérologie
• Fournir aux patients et aux
professionnels une information
de qualité sur les essais
cliniques ouverts
• Essais académiques industriels
• Information disponible sur le
site de l’INCa
Registre des essais cliniques :
bilan
Nombre d’essais cliniques publiés au 15 mai 2015
1789 essais répertoriés publiés depuis 2006
232 promoteurs
60 % promotion académique
I. Pauporté
Équipes Mobiles de Recherche Clinique
• Faciliter mise en place des essais et inclusions
• Mettre en place des outils de travail et de suivi
• Participer au repérage des patients
• Assurer le suivi des inclusions
140 ETP partout en France
Établissements publics (CH, CHU, CLCC)
Établissements privés
6,4 M€ annuels
I. Pauporté
Répartition géographique
Source : INCa
50 villes, 115 etb 100 villes, 200 etb
Centres labellisés de phase précoce - CLIP²
Faciliter l’accès des molécules innovantes aux patients
français
• Améliorer la qualité et le nombre des essais cliniques de phases
précoces,
• Couvrir l’ensemble des pathologies du cancer ( y compris Hématologie,
Pédiatrie et maladies orphelines)
• Augmenter la visibilité et l’attractivité de la recherche clinique française
auprès des industriels du médicament en France et à l’étranger.
Avantages du réseau CLIP² • Un réseau de 16 centres labellisés, experts en phase précoce
• Une couverture de toutes les pathologies
• Supportés et financés par l’INCa et l’ARC (et autres institutions partenaires)
• Une garantie de qualité : le plus haut standard international de QA/QC
• Des audits systématiques : diligentés par l’INCa et au standard NCI
• Des essais académiques : Indépendants
• Des collaborations internationales : NCI/CTEP, autres …
Essais de phase précoce : CLIP2 Lille * CLIP² Lille
(CLCC+ CHU)
Toulouse Unité de recherche
clinique
Institut Claudius
REGAUD (CLCC)
Lyon (2) - Centre Léon Bérard
(CLCC) *
- CITOHL ( HCL- CHU)
Angers
Nantes * EXPRes-ONCO Nantes (CLCC+ CHU)
Marseille (2) - ETOH – Institut Paoli
Calmette (CLCC)
- CEPCM – AP-HM
(CHU) *
Montpellier
CLIP²
MONTPELLIER-ICM
(CLCC+CHU)
Rennes
- Essai clinique de
phase précoce
(CLCC + CHU) Dijon CLIP²
Bourgogne/Fra
nche-Comté
(CLCC+ CHU)
Besançon
Caen Unité de Phases Précoces (CLCC+ CHU)
Bordeaux - Cancer
Innovation
Aquitaine –
Institut Bergonié
(CLCC)
Clichy
Saint-Cloud Paris (3)
Bobigny
Villejuif * - Gustave Roussy
(CLCC + CHU)
* CLIP² Pédiatrique (2) = nombre de CLIP² dans une même ville
CLCC = Centre de Lutte Contre le Cancer CHU = Centre Hospitalier Universitaire
Site Partenaire
Paris (3) - Saint-Louis - Paris Nord (AP-HP)
- CLIP² Galilée (H, Mondor + Pitié
Salpêtrière - AP-HP)
- Institut Curie (CLCC) *
I. Pauporté
Indicateurs d’activité
− Quantitatifs
− Essais cliniques Loi Huriet : quel type d’essai
− Études observationnelles, registres
− Tumorothéques
− Autres activités
Bilan d’activité
I. Pauporté
Taux d’inclusion
Source : INCa
2008-2013 :
102 % au niveau national
127 % essais académiques
35 % essais industriels
4/5 pts inclus essai académique
36221 patients inclus essais à promotion non-industrielle
7802 patients inclus essais à promotion industrielle
Evaluation indicateurs activité RC 2014 :
par structure
Pour 2014 : 1 patient sur 4 inclus dans des essais à promotion non-hospitalière 93 à 96% de taux de réponse, 200 établissements
I. Pauporté
Faire évoluer la recherche clinique et translationnelle en
cancérologie
• Action 5.2 : Inclure 50 000 patients par an dans des essais
thérapeutiques en 2019
• Action 5.4 : Associer les patients et leurs représentants aux essais
cliniques et dans le parcours permettant l’accès à ces recherches
Accélérer l’émergence de l’innovation au bénéfice des patients
Faire évoluer la recherche clinique et translationnelle
• Action 5.2 : Inclure 50 000 patients par an dans des essais thérapeutiques en 2019.
- Doubler le nombre de patients inclus dans ces essais
- S’appuyer sur la dynamique des groupes coopérateurs en cancérologie
- Répondre aux des grandes questions thérapeutiques d’augmentation de survie
- Réduction des effets secondaires et tardifs
Mettre à la disposition des patients et du public les registres d’essais cliniques
Ouvrir des centres investigateurs dans tous types de structure,
notamment les DOM
Accélérer l’émergence de l’innovation au bénéfice des patients
Faire évoluer la recherche clinique et translationnelle
Action 5.3 : Poursuivre l’effort de développement de centres d’essais précoces
(CLIP2) et favoriser la création de centres dédiés aux enfants.
Action 5.4 : Associer les patients et leurs représentants aux essais cliniques et dans
le parcours permettant l’accès à ces recherches.
- Informer mieux les patients et leurs associations des recherches en cours et à
venir, les impliquer davantage dans leur élaboration et les aider à y participer.
- Partager systématiquement avec les différents publics, notamment les
personnes ayant participé aux essais, les résultats de la recherche clinique.
CONFORTER L’AVANCE DE LA FRANCE DANS LA MÉDECINE PERSONNALISÉE
Promouvoir une politique globale du médicament en cancérologie
Action 5.6 : Adapter les essais cliniques aux évolutions conceptuelles induites par
l’arrivée des thérapies ciblées.
Valider et déployer les nouvelles techniques d’analyse des tumeurs
Action 6.3 : Mettre en œuvre dès 2014 des essais cliniques incluant l’analyse de
l’exome tumoral sur 3 000 patients atteints de cancers du sein, cancers du côlon,
cancers du poumon et sarcomes pour démontrer la faisabilité à grande échelle de
ces approches et leur utilité dans la prise en charge des patients.
