Med Clin (Barc). 2012;138(13):570–573

Nota clınica

Linfangioleiomiomatosis esporadica e hipertension pulmonar. Estudioclınico-patologico en pacientes receptoras de un trasplante pulmonar

Emilio Ansotegui Barrera a, Nuria Mancheno Franch b, Juan Carlos Penalver Cuesta c,Francisco Vera-Sempere b y Jose Padilla Alarcon c,*a Servicio de Neumologıa, Hospital Universitario La Fe, Valencia, Espanab Servicio de Anatomıa Patologica, Hospital Universitario La Fe, Departamento de Patologıa, Universidad de Valencia, Valencia, Espanac Servicio de Cirugıa Toracica, Instituto Valenciano de Oncologıa, Valencia, Espana

I N F O R M A C I O N D E L A R T I C U L O

Historia del artıculo:

Recibido el 8 de noviembre de 2011

Aceptado el 3 de enero de 2012

On-line el 20 de marzo de 2012

Palabras clave:

Linfangioleiomiomatosis

Hipertension pulmonar

Trasplante pulmonar

Enfermedades raras

R E S U M E N

Fundamentos y objetivo: La linfangioleiomiomatosis (LAM) es una enfermedad rara que se caracteriza por

una proliferacion aberrante de celulas musculares lisas inmaduras, celulas LAM, en la vıa aerea,

parenquima, ganglios linfaticos y vasos pulmonares, provocando lesiones quısticas. Afecta predomi-

nantemente a la mujer y puede producir hipertension pulmonar (HP). Nuestro objetivo es el estudio

clınico y de los hallazgos morfologicos que expresan HP en los pulmones nativos de pacientes sometidas

a trasplante pulmonar (TP) por LAM.

Pacientes y metodo: Se estudio un grupo de variables clınicas en 7 pacientes que presentaban una LAM y

que fueron sometidas a TP. Asimismo, utilizando tecnicas morfologicas e inmunohistoquımicas, se

analizaron las alteraciones histologicas en los pulmones nativos, su nivel de gravedad, la presencia de

hemosiderosis en espacios aereos y el ındice de correlacion entre el grosor de la media y el diametro

vascular arterial pulmonar, expresion morfologica de HP.

Resultados: La edad media fue de 34 anos y la disnea, el sıntoma predominante. El patron funcional

respiratorio fue mixto con disminucion del porcentaje de difusion de monoxido de carbono ajustado a

hemoglobina y a volumen alveolar y hemoglobina, hipoxemia grave y normocapnia. Existieron

manifestaciones subclınicas de HP en los estudios cardiologicos. La inmunohistoquımica mostro

positividad a los marcadores de musculo liso y de expresion melanica, receptores estrogenicos en 6 casos

y de progesterona en 4. El ındice de correlacion vascular mostro criterios de HP en todos.

Conclusiones: Este estudio pone de manifiesto la presencia de criterios clınicos y morfologicos de HP en

pacientes afectadas de LAM avanzada. Ello justificarıa una valoracion cardiologica pretrasplante con

cateterismo derecho, siendo conveniente comprobar en futuros trabajos si la HP deberıa ser un criterio

de TP en la LAM.

� 2011 Elsevier Espana, S.L. Todos los derechos reservados.

Sporadic lymphangioleiomyomatosis and pulmonary hypertension.Clinical and pathologic study in patients undergoing lung transplantation

Keywords:

Lymphangioleiomyomatosis

Pulmonary hypertension

Lung transplantation

Rare diseases

A B S T R A C T

Background and objective: Lymphangioleiomyomatosis (LAM) is a rare disease characterized by an

aberrant immature smooth muscle cells proliferation. This excessive growth of LAM cells around

airways, parenchyma, lymphatic ganglia and lung vessels, produces cystic damages. LAM affects mainly

women and can lead to pulmonary hypertension (PH). The aim of this research is the clinical study, as

well as the analysis of the morphological features, expressing PH, of the native lungs from lung

transplant (LT) patients.

Patients and methods: Several clinical variables were studied in 7 patients who had a LAM and who were

subjected to LT. The variables analyzed using morphologic and immunohistochemistry techniques were:

histological alterations in native lungs, their severity rate, the presence of haemosiderosis in the air

www .e lsev ier .es /m ed i c in ac l in ic a

* Autor para correspondencia.

Correo electronico: jpadilla@comv.es (J. Padilla Alarcon).

0025-7753/$ – see front matter � 2011 Elsevier Espana, S.L. Todos los derechos reservados.

doi:10.1016/j.medcli.2012.01.021

E. Ansotegui Barrera et al / Med Clin (Barc). 2012;138(13):570–573 571

spaces and correlation index between thickness of the middle layer and the pulmonary arterial vascular

diameter, morphological expression of HP.

Results: The average age was 34 years old and the predominant symptom was dyspnea. The respiratory

functional pattern was mixt, with decrease of DLCO% and KCO%, serious hypoxemia and normocapnia. In

the cardiological study, subclinical signs of HP were found. The immunohistochemistry was positive for

smooth muscle and melanic expression markers, estrogen receptor in 6 cases and progesterone receptor

in 4. Vascular correlation index showed HP criteria at all.

Conclusions: This research shows the presence of clinical and morphological HP criteria in advanced LAM

patients. Therefore, cardiological assessment before LT with right catheterization will be justified. Future

research should be addressed to clarify whether the HP should be criteria for LT in LAM patients.

� 2011 Elsevier Espana, S.L. All rights reserved.

Introduccion

La linfangioleiomiomatosis (LAM) es una enfermedad rara queafecta predominantemente a la mujer, sobre todo en edad fertil. Secaracteriza por una proliferacion anormal de celulas musculareslisas inmaduras, celulas LAM, que crecen de una manera aberranteen la vıa aerea, parenquima, ganglios linfaticos y vasos sanguıneospulmonares, determinando la aparicion de lesiones quısticaspulmonares. Tiene caracter multisistemico, afectando a ganglioslinfaticos del torax, el abdomen y el retroperitoneo, no siendoinfrecuente la aparicion de linfangiomas y angiomiolipomas, sobretodo a nivel renal. La enfermedad no tiene tratamiento, por lo queevoluciona de manera progresiva hacia la insuficiencia respirato-ria, que condiciona el fallecimiento de las pacientes1,2.

Existen 2 formas de presentacion, una ligada al complejo de laesclerosis tuberosa, que se produce en hasta el 40% de las mujerescon esta patologıa, y otra forma esporadica (S-LAM), que afectaexclusivamente a la mujer3. Ambos trastornos tienen su origen enmutaciones de los genes de la esclerosis tuberosa, TSC1 y TSC2,genes implicados en la regulacion de senales celulares crıticas en elcontrol energetico y en los procesos de nutricion celular4.

La LAM esta incluida en el catalogo de enfermedades quepueden producir hipertension pulmonar (HP)5. La informacionexistente de HP grave en pacientes con LAM es anecdotica6,7.Recientemente, Taveira-DaSilva et al.8 han comunicado unaincidencia del 8,4% de HP en la LAM, por lo que recomiendan lanecesidad de realizar pruebas especıficas que determinen laposible existencia de una HP en estos pacientes. Sin embargo, nohemos encontrado referencia alguna en cuanto a estudiosmorfologicos de HP, incluidas las recientes revisiones anatomo-patologicas sobre LAM9.

El objetivo de nuestro trabajo es estudiar, fundamentalmentedesde un punto de vista morfologico, la presencia de HP en unaserie de pacientes sometidas a trasplante pulmonar (TP) por LAM.

Pacientes y metodo

Se han incluido en el estudio 7 pacientes sometidas a trasplantebipulmonar (TBP) por S-LAM en el Hospital Universitario La Fe deValencia. Se han recogido variables clınicas como: sexo, edad,sıntomas, valoracion funcional respiratoria y cardiologica ynecesidad de utilizacion de circulacion extracorporea (CEC)durante el TBP. Del estudio histologico de los pulmones nativosse incluyeron variables morfologicas, como componente quıstico yproliferativo, hemosiderosis y HP, ası como variables referidas a laexpresion inmunohistoquımica de musculo liso, como actinamusculo liso especıfica (AMS) y desmina (DM); de expresionmelanica (HMB-45) y de receptores hormonales de estrogenos (RE)y progesterona (RPg).

Se valoro la gravedad y el grado histologico de LAM siguiendo elscore propuesto por Matsui et al.10, segun la proporcion conjunta decomponente quıstico y proliferativo, estableciendo 3 niveles degravedad: grado 1, con menos de un 25% de afectacion, 2 conafectacion entre 25 y 50%, y 3 con mas de un 50%. Tambien, y

siguiendo los criterios de estos autores, se estudio la presencia dehemosiderosis en espacios aereos, mediante la tincion de Perls,estableciendose como leve cuando los acumulos eran focales o enmenos del 5% de las secciones estudiadas, moderada cuando seobservaban con relativa facilidad o estaban presentes en menos del25% del area de la seccion estudiada, y grave cuando estabanpresentes en la mayorıa de los espacios o en mas del 25% de lassecciones10.

Igualmente, se valoro si existıan lesiones propias de HPatendiendo a criterios morfologicos como hipertrofia muscularde la media de pequenas arterias. Para ello se eligieron al azar 3vasos y se calculo un ındice de correlacion entre el grosor de lamedia y el diametro vascular, que se estimo multiplicando por 2 elespesor de la media vascular, y dividiendo este producto por eldiametro externo del vaso ([espesor de la media � 2/diametroexterno] � 100), estableciendo el criterio de HP cuando el ındicefue � 20%11. Las mediciones, en micras, se realizaron utilizando unobjetivo micrometrico marca Olympus1 adaptado al microscopiode observacion.

Resultados

Los 7 pacientes estudiados eran mujeres. La media (DE) de edadfue de 34,7 (7,5) anos (extremos 25-45). El sıntoma predominantefue la disnea de reposo, hecho logico al ser pacientes remitidas paravaloracion de TP, seguido por tos y neumotorax en 4 pacientes. Lamedia de neumotorax fue de 2,5 episodios (extremos 2-5). Dospresentaron quilotorax y expectoracion hemoptoica y solo unareferıa dolor toracico.

En la valoracion funcional respiratoria, la coexistencia de unpatron respiratorio obstructivo con otro de caracter restrictivo sedemostro en 4 pacientes. Una constante en la exploracion funcionalde la LAM fue la disminucion del porcentaje de la difusion demonoxido de carbono ajustado a la hemoglobina (DLCO%) y alvolumen alveolar y hemoglobina (KCO%). Todas las pacientesobtuvieron valores bajos en este apartado, calificandose como graveen 6 y solo moderadoen una. Igualmente, todas mostraron hipoxemiaarterial grave en reposo, con una media de presion de oxıgeno (pO2)de 49,7 mmHg. En cuanto a la cifra de presion de dioxido de carbono(pCO2), todas, salvo una, mostraron cifras ligeramente inferiores a lanormalidad, con una media de 31,7 mmHg y un valor del pH en loslımites altos de la normalidad (tabla 1).

El electrocardiograma fue normal en todos los casos. En laventriculografıa isotopica, todas, excepto una, mostraron cifras pordebajo de la normalidad de la fraccion de eyeccion del ventrıculoderecho (FEVD). En cuanto a la fraccion de eyeccion del ventrıculoizquierdo, 2 pacientes estuvieron por debajo de la norma. En laecocardiografıa, en 2 se mostraba dilatacion ventricular derecha.En ambas se realizo un cateterismo derecho, observandose HP enlas 2 pacientes ya que la presion media de la arteria pulmonar fue� 25 mmHg12 (tabla 1).

En el examen histologico se contabilizo la realizacion de unamedia de 21 bloques de parafina por pieza de neumonectomıa

Tabla 2Estudio morfologico e inmunohistoquımico del pulmon nativo

Paciente 1 Paciente 2 Paciente 3 Paciente 4 Paciente 5 Paciente 6 Paciente 7

Componente proliferativo (%) 50 26-50 26-50 > 50 > 50 26-50 > 50

Componente quıstico (%) 26-50 > 50 26-50 > 50 26-50 > 50 > 50

Grado Matsui 3 3 2 3 3 3 3

Hemosiderosis Leve Grave Leve Moderada Moderada Moderada Moderada

HP Sı Sı Sı Sı Sı Sı Sı

DA1-GA1; ındice HP (%) 3-1,2; 80 4-1; 50 3-1; 66 2-1; 100 4-2; 100 4-2; 100 1-0,1; 20

DA2-GA2; ındice HP (%) 2-0,3; 30 3-1; 66 5-2; 80 4-1; 50 4-1; 50 3-1; 66 3-2; 133

DA3-GA3; ındice HP (%) 3-1,5; 100 1-0,5; 100 1-0,5; 100 2-1; 100 2-1; 100 2-1; 100 2-1; 100

Actina 3+ 3+ 3+ 3+ 3+ 3+ 3+

Desmina Negativa 2+ 2+ Negativa 2+ 2+ 2+

HMB-45 (%) 6 55 7,2 52,5 5,4 77,5 59,2

Receptor estrogenico Negativa 2+ 2+ 1+ 2+ 3+ 3

Receptor progesterona Negativa 3+ Negativa 1+ Negativa 2+ 2+

DA: diametro arterial; GA: grosor de la pared; HMB-45: inmunohistoquımica de expresion melanica; HP: hipertension arterial pulmonar; ındice HP: (GA � 2)/DA � 100.

Tabla 1Valoracion funcional respiratoria, valoracion cardiologica y necesidad de circulacion extracorporea

Paciente 1 Paciente 2 Paciente 3 Paciente 4 Paciente 5 Paciente 6 Paciente 7

CVF (%) 2,21 (64) 1,06 (42) 2,28 (74) 2,70 (88) 2,33 (89) 2,29 (73) 3,10 (92)

FEV1 (%) 0,67 (22) 0,70 (32) 0,90 (34) 1,00 (38) 0,82 (31) 1,10 (41) 0,90 (31)

CVF/FEV1 30 66 40 37 34 48 29

TLC (%) 4,43 (97,66) 2,08 (56) 5,62 (110) 3,00 (85) 5,88 (125) 4,05 (92) 5,95 (118)

DLCO% 44 7 30 31 31 35 29

KCO% 34 20 32 40 31 51 34

PaO2 (mmHg) 48 38 45 54 60 47 56

PaCO2 (mmHg) 48 35 27 33 32 34 29

pH 7,34 7,44 7,44 7,44 7,45 7,42 7,45

ECG Normal Normal Normal Normal Normal Normal Normal

FEVD (%) 29 40 33 37 36 - 47

FEVI (%) 54 70 63 53 59 - 60

Ecocardio Normal Normal Normal Dilatacion VD Dilatacion VD Normal Normal

PAPm (mmHg) - - - 30 32 - -

CEC Sı Sı No No Sı Sı No

CEC: circulacion extracorporea; CVF: capacidad vital forzada; DLCO%: difusion de monoxido de carbono ajustado por hemoglobina; ECG: electrocardiograma; FEVD: fraccion

de eyeccion del ventrıculo derecho; FEVI: fraccion de eyeccion del ventrıculo izquierdo; FEV1: volumen espiratorio durante el primer segundo; KCO%: difusion de monoxido

de carbono ajustado por volumen alveolar y hemoglobina; PaCO2: presion parcial de dioxido de carbono en sangre arterial; PaO2: presion parcial de oxıgeno en sangre arterial;

PAPm: presion media de arteria pulmonar; TLC: capacidad pulmonar total.

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estudiada (extremos 17-29), observandose la presencia de celulasLAM en los 14 pulmones estudiados. Se aislaron un total de 33ganglios linfaticos de localizacion hiliar. La media del numero deganglios analizados fue de 5,5 (3,7) ganglios (extremos 1-10). El90% de los ganglios analizados estaban afectados por LAM, con unamedia de 5 (3,7) ganglios (extremos 1-9).

La tabla 2 resume los hallazgos morfologicos observados. Todoslos casos mostraron positividad en la expresion de AMS y HMB-45.Todos, excepto 2, fueron positivos frente a DM. Todos, excepto uno,expresaron RE en distinta proporcion, oscilando entre un 28 y un70% el porcentaje de nucleos celulares LAM tenidos. En cuanto a losRPg, 4 fueron positivos, oscilando el porcentaje de celulasmarcadas entre el 15 y el 50%.

Figura 1. A, B, C. Imagenes histologicas mostrando vasos arteriales intrapulmonares con

luminal (hematoxilina-eosina, x400).

Seis de los casos estudiados se clasificaron como grado 3segun el score de Matsui et al.10, y en uno la valoracion fue degrado 2. En todos, la valoracion del componente quıstico yproliferativo fue superior al 25%. En cuanto a los valores dehemosiderosis, en 4 casos fue moderada, en 2 leve y en unograve, en concordancia clara con los resultados obtenidos en latincion de Perls.

La presencia de engrosamiento e hipertrofia parietal de losvasos arteriales pulmonares, con una marcada reduccion de la luz,fue una observacion frecuente en todos los casos analizados. Elındice morfologico calculado en las arterias elegidas al azar fue� 20% en la practica totalidad de las arterias analizadas, por lo quecumplıan criterios morfologicos de HP11 (fig. 1).

engrosamiento e hipertrofia parietal asociada a una marcada reduccion del calibre

E. Ansotegui Barrera et al / Med Clin (Barc). 2012;138(13):570–573 573

Discusion

Nuestro estudio pone de manifiesto la presencia de criteriosmorfologicos de HP en pacientes con LAM en fase avanzada de laenfermedad.

En todos los casos se confirmo el diagnostico histologico deLAM, ya que expresaron marcadores de celulas de musculo liso,AMS y DM, ası como marcadores de RE y RPg. Igualmente, laexpresion frente a HMB-45, antıgeno monoclonal frente a laglucoproteına gp100 de los premelanosomas, hallazgo patogno-monico de la LAM, fue tambien positiva.

Atendiendo a caracterısticas arquitecturales, Matsui et al.10 hanpropuesto un sistema de graduacion, denominado LAM Histologic

Score (LHS), con 3 niveles de gravedad pronostica (grados 1, 2 y 3)basados en el porcentaje de tejido pulmonar afectado por elcomponente quıstico y proliferativo. La proporcion de parenquimaafectado se correlaciona con la supervivencia, observando estosautores, asimismo, correlacion entre esta gradacion y la cantidadde pigmento hemosiderınico intraalveolar (Azul Berlın o tincion dePerls positiva), debido a la destruccion de vasos capilares septales,siendo la cantidad de hemosiderina y de pigmento ferrico mayor enlos grados de Matsui mas elevados. En nuestra serie, 6 pacientes seclasificaron en el grado 3 del LHS y una en el grado 2, hecho, porotro lado, logico, dado que se trata de pacientes sometidas a TP. Laincidencia de hemosiderosis moderada-grave en nuestra expe-riencia, del 71,4%, fue mayor que el 50% expresada por Matsuiet al.10.

Sin embargo, no hemos encontrado en la literatura medicaconsultada referencia alguna en cuanto a estudios morfologicos deHP, incluidas las recientes revisiones anatomopatologicas sobreLAM9. En nuestra experiencia, en un numero considerable de vasosarteriales estudiados, la relacion entre el espesor muscular de lamedia con respecto al diametro vascular, criterio utilizado paravalorar la HTP, fue � 20%, por lo que cumplıan criteriosmorfologicos de HP11. Estos hallazgos pueden justificar unaampliacion en la valoracion cardiologica pretrasplante que incluyaun cateterismo derecho. Esta recomendacion esta avalada por laexistencia de una FEVD por debajo de la normalidad en el 85,7%, y,ademas, por la mayor necesidad de utilizacion de CEC durante elTBP.

La necesidad de CEC durante el TBP fue menor en nuestra serie,4 pacientes (57%), que la referida por otros autores, 6713 y 83,3%14.No obstante, llama la atencion la elevada incidencia del uso de CECen pacientes sometidas a TBP por LAM. La utilizacion de CECdurante el TBP esta reservada casi exclusivamente a pacientessometidos a TP por HP, siendo menor su uso, entre un 12 y 28%, enotras patologıas pulmonares, como la fibrosis pulmonar o laenfermedad pulmonar obstructiva cronica (EPOC)15. Sin embargo,en la LAM, al igual que sucede en la fibrosis quıstica (FQ)16,17, lanecesidad de CEC es elevada, probablemente por HP asociada. Elproblema radica en que se trata de una HP subclınica o bienenmascarada por otros sıntomas mas prevalentes en los pacientescon LAM.

A modo de conclusion, en nuestro trabajo hemos podidoconstatar la presencia de HP en base a criterios morfologicos en elestudio de pacientes con S-LAM en fase avanzada. Recientemente,la ISHLT, en sus recomendaciones de indicacion de TP en la EPOC,

ha incluido la coexistencia de HP18 y, en este sentido, se hacomprobado que la presencia de HP en pacientes afectos de FQaumenta la tasa de mortalidad en lista de espera para TP19. Serıaconveniente comprobar en futuros trabajos si la presencia de HP,bien clınica, bien morfologica, deberıa ser un criterio prioritario deTP en la LAM.

Conflicto de intereses

Los autores declaran no tener ningun conflicto de intereses.

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