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REVISIÓN Linfomatosis intravascular Jesús del Pozo, Jesús García-Silva y Eduardo Fonseca Servicio de Dermatología. Complejo Hospitalario Juan Canalejo. La Coruña. El linfoma intravascular o angioendoteliomatosis ma- ligna es un linfoma extranodal no hodgkiniano de célu- las grandes, infrecuente (se han descrito poco más de 120 casos), y de mal pronóstico. Se caracteriza por co- lecciones multifocales e intraluminales de células mono- nucleares atípicas de origen linfoide, principalmente de tipo B, que pueden afectar a cualquier órgano. Destacan por su frecuencia la alteración del estado general, la piel y el sistema nervioso. ASPECTOS HISTÓRICOS La proliferación intravascular de células neoplásicas que crecen dentro de la luz y pueden llegar a obstruirla por completo es un patrón histopatológico raro, que fue descrito inicialmente por Merklen y Wolf 1 en 1928 y nue- vamente en el año 1958 por Gottron y Nikolowsky 2 . Pero el nombre de angioendoteliomatosis, con que se conoció esta entidad en sus comienzos, se debe a Pfle- ger 3 y Tappeiner 4 , en 1959 y 1963, quienes la denomina- ron angioendotheliomatosis proliferans systemisata. Las primeras descripciones corresponden a la bibliogra- fía dermatológica, pero pronto se comprobó la partici- pación multisistémica de la enfermedad. Inicialmente, tenía un comportamiento indeterminado, pero tras la evaluación de nuevos casos se dividió en dos tipos, una forma maligna, angioendoteliomatosis maligna, a la que nos referiremos, y una forma benigna, la angioendotelio- matosis reactiva. La distinción de ambas desde un punto de vista estrictamente histológico era difícil, incluso con una correlación clinicopatológica adecuada, de modo que los estudios inmunohistoquímicos 5 , cuando se dis- puso de ellos, pero sobre todo la evolución del cuadro, eran la forma principal de diferenciarlas. Petito et al en 1978 6 , y Wick et al 7 , en 1981, revisaron los casos de angioendoteliomatosis en ese momento, considerándola una proliferación de células endotelia- les. Hasta el año 1981 había 40 casos publicados con los diferentes nombres empleados hasta ese momento: an- gioendoteliomatosis neoplásica, angioendoteliomatosis maligna, angioendoteliomatosis sistémica, angioendote- liomatosis proliferante, endoteliomatosis y hemangioen- doteliomatosis. En 1982 Ansell et al 8 plantean por primera vez la posi- bilidad de que la linfomatosis intravascular se tratara en realidad de un linfoma y no de una neoplasia de origen endotelial. Los estudios realizados con posterioridad confirmaron inequívocamente esta opinión, hoy acepta- da de forma generalizada. ORIGEN CELULAR DE LA LINFOMATOSIS INTRAVASCULAR Inicialmente se pensó que este tumor tendría un ori- gen endotelial –de ahí el nombre de angioendotelioma- tosis maligna–, entre otras razones porque las células tu- morales eran positivas para el factor VIII 9 (un conocido marcador inmunohistoquímico de las células endotelia- les) y por la presencia de cuerpos de Weibel-Palade 6,7 en el estudio con microscopia electrónica, los cuales son componentes intracelulares que se encuentran de forma predominante, pero no exclusiva, en las células endoteliales. Esta positividad para el factor VIII poste- riormente se demostró que era falsa y se debía a la ab- sorción del factor Von Willebrand por las plaquetas cir- culantes entre las células del tumor 10 . Los cuerpos de Weibel-Palade también se consideraron como falsos po- sitivos, debido al atrapamiento de células endoteliales reactivas en el seno del tumor; de modo que estudios posteriores 8 no confirmaron la presencia de estas es- tructuras. Las razones que a continuación exponemos de forma conjunta llevaron a reclasificar la angioendoteliomato- sis maligna como un linfoma: – La coexistencia en algunos enfermos de un linfoma previo con angioendoteliomatosis maligna 8 . – La expresión por parte de las células neoplásicas del antígeno común leucocitario, que es un marcador de los linfocitos 11,12 . – La ausencia de expresión del F VIII 10 . – Los estudios ultraestructurales, que revelaron que las células neoplásicas no presentaban cuerpos de Wei- bel-Palade y eran diferentes de las células endoteliales 10 . – Los estudios de inmunohistoquímica 13-17 , citogenéti- cos 18 y, posteriormente, de reordenamiento genético (Shoutern-Blot 19 y PCR) demostraron el origen de esta neoplasia, siendo la mayoría de los casos descritos de estirpe linfoide B, aunque unos pocos casos tenían feno- tipo T 20,21 . – La respuesta de la enfermedad a tratamientos utili- zados normalmente para los linfomas y las leucemias 22 . De este modo, en la actualidad esta entidad se consi- dera como un linfoma extranodal no hodgkiniano y el nombre con el que normalmente se designa es linfoma- tosis intravascular o linfoma angiotrópico. 180 Correspondencia: Dr. J. Del Pozo Losada. Servicio de Dermatología. Hospital Juan Canalejo. Xubias de Arriba, 84. 15006 La Coruña. Correo electrónico: [email protected] Piel 2001; 16: 180-188.

Linfomatosis intravascular

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  • REVISIN

    LinfomatosisintravascularJess del Pozo, Jess Garca-Silva y Eduardo Fonseca

    Servicio de Dermatologa. Complejo Hospitalario Juan Canalejo. La Corua.

    El linfoma intravascular o angioendoteliomatosis ma-ligna es un linfoma extranodal no hodgkiniano de clu-las grandes, infrecuente (se han descrito poco ms de120 casos), y de mal pronstico. Se caracteriza por co-lecciones multifocales e intraluminales de clulas mono-nucleares atpicas de origen linfoide, principalmente detipo B, que pueden afectar a cualquier rgano. Destacanpor su frecuencia la alteracin del estado general, la piely el sistema nervioso.

    ASPECTOS HISTRICOSLa proliferacin intravascular de clulas neoplsicas

    que crecen dentro de la luz y pueden llegar a obstruirlapor completo es un patrn histopatolgico raro, que fuedescrito inicialmente por Merklen y Wolf1 en 1928 y nue-vamente en el ao 1958 por Gottron y Nikolowsky2.Pero el nombre de angioendoteliomatosis, con que seconoci esta entidad en sus comienzos, se debe a Pfle-ger3 y Tappeiner4, en 1959 y 1963, quienes la denomina-ron angioendotheliomatosis proliferans systemisata.Las primeras descripciones corresponden a la bibliogra-fa dermatolgica, pero pronto se comprob la partici-pacin multisistmica de la enfermedad. Inicialmente,tena un comportamiento indeterminado, pero tras laevaluacin de nuevos casos se dividi en dos tipos, unaforma maligna, angioendoteliomatosis maligna, a la quenos referiremos, y una forma benigna, la angioendotelio-matosis reactiva. La distincin de ambas desde un puntode vista estrictamente histolgico era difcil, incluso conuna correlacin clinicopatolgica adecuada, de modoque los estudios inmunohistoqumicos5, cuando se dis-puso de ellos, pero sobre todo la evolucin del cuadro,eran la forma principal de diferenciarlas.

    Petito et al en 19786, y Wick et al7, en 1981, revisaronlos casos de angioendoteliomatosis en ese momento,considerndola una proliferacin de clulas endotelia-les. Hasta el ao 1981 haba 40 casos publicados con los

    diferentes nombres empleados hasta ese momento: an-gioendoteliomatosis neoplsica, angioendoteliomatosismaligna, angioendoteliomatosis sistmica, angioendote-liomatosis proliferante, endoteliomatosis y hemangioen-doteliomatosis.

    En 1982 Ansell et al8 plantean por primera vez la posi-bilidad de que la linfomatosis intravascular se tratara enrealidad de un linfoma y no de una neoplasia de origenendotelial. Los estudios realizados con posterioridadconfirmaron inequvocamente esta opinin, hoy acepta-da de forma generalizada.

    ORIGEN CELULAR DE LA LINFOMATOSISINTRAVASCULAR

    Inicialmente se pens que este tumor tendra un ori-gen endotelial de ah el nombre de angioendotelioma-tosis maligna, entre otras razones porque las clulas tu-morales eran positivas para el factor VIII9 (un conocidomarcador inmunohistoqumico de las clulas endotelia-les) y por la presencia de cuerpos de Weibel-Palade6,7en el estudio con microscopia electrnica, los cualesson componentes intracelulares que se encuentran deforma predominante, pero no exclusiva, en las clulasendoteliales. Esta positividad para el factor VIII poste-riormente se demostr que era falsa y se deba a la ab-sorcin del factor Von Willebrand por las plaquetas cir-culantes entre las clulas del tumor10. Los cuerpos deWeibel-Palade tambin se consideraron como falsos po-sitivos, debido al atrapamiento de clulas endotelialesreactivas en el seno del tumor; de modo que estudiosposteriores8 no confirmaron la presencia de estas es-tructuras.

    Las razones que a continuacin exponemos de formaconjunta llevaron a reclasificar la angioendoteliomato-sis maligna como un linfoma:

    La coexistencia en algunos enfermos de un linfomaprevio con angioendoteliomatosis maligna8.

    La expresin por parte de las clulas neoplsicas delantgeno comn leucocitario, que es un marcador de loslinfocitos11,12.

    La ausencia de expresin del F VIII10. Los estudios ultraestructurales, que revelaron que

    las clulas neoplsicas no presentaban cuerpos de Wei-bel-Palade y eran diferentes de las clulas endoteliales10.

    Los estudios de inmunohistoqumica13-17, citogenti-cos18 y, posteriormente, de reordenamiento gentico(Shoutern-Blot19 y PCR) demostraron el origen de estaneoplasia, siendo la mayora de los casos descritos deestirpe linfoide B, aunque unos pocos casos tenan feno-tipo T20,21.

    La respuesta de la enfermedad a tratamientos utili-zados normalmente para los linfomas y las leucemias22.

    De este modo, en la actualidad esta entidad se consi-dera como un linfoma extranodal no hodgkiniano y elnombre con el que normalmente se designa es linfoma-tosis intravascular o linfoma angiotrpico.

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    Correspondencia: Dr. J. Del Pozo Losada.Servicio de Dermatologa. Hospital Juan Canalejo.Xubias de Arriba, 84. 15006 La Corua.Correo electrnico: [email protected]

    Piel 2001; 16: 180-188.

  • EPIDEMIOLOGALa linfomatosis intravascular suele ocurrir en perso-

    nas entre 40 y 80 aos de edad (con una media de edadaproximada de 55 aos), pero aunque predomina en laedad adulta, hay varios casos descritos en la infancia yla adolescencia, como el de un feto con un sndromeTORCH, otro en un nio de 12 aos23 y otro en un jovende 18 aos24.

    En los casos publicados no se ha encontrado un pre-dominio por sexos. Es de destacar que muchos de ellosse dieron en pacientes asiticos y con unas peculiarida-des especiales, que han llevado a algunos autores a de-nominarlos como la variedad asitica de la linfomatosisintravascular25.

    MANIFESTACIONES CLNICASAl poder estar implicado cualquier vaso de la econo-

    ma, la linfomatosis intravascular suele presentarse deforma poco especfica y muy variable. Por ello, su diag-nstico es casi siempre difcil; de hecho, ms de la mitadde los casos se han diagnosticado postmortem. Lo mshabitual es una afectacin multiorgnica de curso rpi-do, pero puede aparecer como una enfermedad localiza-da y hay casos descritos con un curso crnico. Son mu-chos los diagnsticos iniciales que se han planteado enestos enfermos, lo que nos da una idea de su heteroge-neidad clnica: neumona viral, sfilis diseminada, tuber-culosis, enfermedad pulmonar intersticial idioptica,vasculitis sistmica, miopata primaria, gangrena secun-daria a enfermedad vascular perifrica arterioesclerti-ca, demencia idioptica, sndrome nefrtico, enteropatacon prdida de protenas, sndrome de Sjgren, etc.

    La piel y el sistema nervioso central son los rganosque con ms frecuencia estn afectados en el inicio dela enfermedad, a diferencia de los ganglios linfoides, elbazo y la mdula sea, que no suelen alterarse al co-mienzo, al menos morfolgicamente. Sin embargo, hayun estudio reciente de PCR para detectar genes de la ca-dena pesada de las inmunoglobulinas que indica unaalta tasa de afeccin en la mdula sea en individuosmorfolgicamente normales26, por lo que estos datos enla actualidad estn cuestionados. Pero el desarrollo deuna linfomatosis intravascular puede implicar a cual-quier rgano: prstata15,27, glndulas adrenales11,13,16,28,ganglios linfticos11,13,14, bazo11,13, hgado11,13,29, ri-n11,13,14,30-32, pulmn11,13,14,27,33-35, rganos endocrinos36,mdula sea37-39, tracto gastrointestinal14,40, mamas11,12,rganos genitales12,14, nariz7, huesos27, ojos41 y cora-zn11,13,14.

    MANIFESTACIONES NEUROLGICASAproximadamente un 85% de los enfermos tienen ma-

    nifestaciones neurolgicas42-45, que se pueden encuadrarde forma general en uno de los siguientes tipos:

    Accidentes cerebrovasculares progresivos multifoca-les, que llevan a un cuadro de demencia subaguda y pro-gresiva, con episodios seudoictales superpuestos. Estosepisodios sugieren isquemia de pequeas arterias y ocu-

    rren generalmente en ausencia de un estado de hipercoa-gulabilidad o una fuente de material emblico como unainfeccin. Por tanto, son lesiones de infarto cerebral,aunque en algunos casos se producen hemorragias cere-brales. La TC revela habitualmente hipodensidades corti-cales o subcorticales aisladas o mltiples, periventricula-res o centrales, asociadas a atrofia cortical. Es pocofrecuente la presencia de efecto masa. La RM suele evi-denciar mltiples hipodensidades como reas de infartovistas de forma general con la seal T2. La angiografa enocasiones demuestra estenosis multifocales de los vasosu oclusin seudovascultica de los mismos.

    Sndromes vasculares de races nerviosas o medula-res, caracterizados por paraparesias, dolor e incontinen-cia. Se han descrito casos con niveles fluctuantes de do-lor y sensibilidad, paraparesias tanto flcidas comoespsticas, dolores radiculares, parestesias en las pier-nas, retencin urinaria, atrofia muscular y fasciculacio-nes. El electromiograma puede revelar denervacin agu-da, la velocidad de conduccin de los nervios puede sernormal o estar disminuida, y la mielografa puede de-mostrar la afectacin de la mdula espinal o de la colade caballo. La RM puede ser de gran utilidad en estoscasos para determinar de forma exacta la afeccin exis-tente.

    Encefalopata subaguda, que como ya hemos comen-tado suele ser consecuencia de los infartos repetidos; esbastante frecuente que se asocie con convulsiones.

    Neuropatas perifricas o craneales. Suelen ocurrirpor la afeccin de los vasa nervorum y se han descritomononeuropatas aisladas y mltiples, neuropatas fa-ciales, vestibulococleares, de los nervios oculomotoresy del trigmino. No es raro que acompaando a las ma-nifestaciones neurolgicas aparezcan alteraciones vi-suales, como neuropata ptica isqumica, palpiledema,uvetis, vitritis, iridociclitis u oclusin de la arteria cen-tral de la retina.

    Convulsiones, miopata y dificultades oculares pue-den coexistir con las presentaciones anteriormente des-critas.

    Manifestaciones generalesLos sntomas constitucionales especficos incluyen

    fiebre, prdida de peso, debilidad y malestar general. Enmuchos casos de linfomatosis intravascular los snto-mas constitucionales son la primera manifestacin de laenfermedad. Muchos de estos casos se presentan y sonestudiados en un principio como una fiebre de origendesconocido, en cuyo diagnstico diferencial se deberasiempre incluir esta entidad. Otros comienzan solamen-te con anemia progresiva, que precisa incluso transfu-siones46. Un caso comenz como una anemia hemolti-ca47. La cefalea resistente al tratamiento tambin es unsntoma comn de inicio, precediendo a las manifesta-ciones neurolgicas ms intensas14. A diferencia de otrasenfermedades linfoproliferativas malignas, en este cua-dro no suele haber fiebre elevada en los estadios inicia-les, pero s en los estadios finales, en los que la sobrein-feccin es un hecho frecuente.

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    J. del Pozo et al. Linfomatosis intravascular

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    Piel. Vol. 16, Nm. 4, Abril 2001

    Manifestaciones dermatolgicasLas manifestaciones cutneas son de gran importan-

    cia, por una parte porque la piel es uno de los rganosque se afecta con ms frecuencia, aproximadamente enun tercio de los enfermos48,49 y, por otra, porque debidoa su accesibilidad es fcil realizar una biopsia, de modoque es el rgano de eleccin para conseguir un diagns-tico precoz, prioritario para el desenlace posterior de laenfermedad.

    Las lesiones cutneas son la primera manifestacin enunos pocos casos, precediendo a las neurolgicas. Msraro an es que aparezcan de forma simultnea, y loms frecuente es que lo hagan despus de las neurolgi-cas. Raramente remiten de forma espontnea.

    De forma general, la afeccin cutnea en la linfomato-sis intravascular, tanto si es la primera manifestacin dela enfermedad como si ocurre tras la afeccin de otrosrganos, comienza en las extremidades inferiores, el ab-domen o ambos46, aunque tambin hay casos en que seha descrito el inicio de las lesiones en la cara7,50. Las pre-sentaciones ms comunes son en forma de reas de ede-ma o induracin51. Esta induracin puede ser superficialformando placas eritematosas profunda originandoreas induradas difusas solamente objetivables a la pal-pacin, o formando lesiones induradas nodulares, quecuando afectan a las extremidades inferiores constitu-yen una paniculitis inflamatoria52. La piel suprayacentepuede estar normal, con telangiectasias53 o formandoreas livedoides (figs. 1 y 2). Esta presentacin se expli-ca porque los vasos afectados suelen localizarse en ladermis profunda o en el panculo adiposo, por lo que laprimera manifestacin suele corresponder a una panicu-litis. Hay casos en que se producen incluso ulceracionespor necrosis de los tejidos suprayacentes a los vasosafectados20.

    Pero la piel, al igual que ocurre en otros rganos, pue-de alterarse en esta enfermedad de maneras muy diver-sas, lo que hace preciso un alto ndice de sospecha parallegar a un diagnstico clnico. Dentro de ellas se handescrito:

    Candidosis oral acompaada de telangiectasias en eltrax, que fueron hacindose ms evidentes durante laevolucin de la enfermedad54,55, o telangiectasias genera-lizadas persistentes y de reciente aparicin56.

    Mculas purpricas asintomticas de 10 aos deevolucin, acompaadas de fiebre intermitente57.

    Hiperpigmentacin macular de las extremidades in-feriores, con posterior generalizacin y evolucin a gan-grena27.

    Simulando lesiones de tipo carcinoma epidermoidedel pene o lesiones de sarcoma de Kaposi58.

    Afeccin primitiva de hemangiomas cutneos previos59. Ndulos con lesiones eritematosas lineales de dispo-

    sicin radial en la piel suprayacente60. Placas seudoequimticas61. Prpura palpable58. Livedo reticular aislada o en el contexto de una coagu-

    lacin intravascular diseminada (CID)62. Edema de una o ambas extremidades inferiores63-65. Edema periorbitario y congestin nasal7,27. Afeccin de los vasos subcutneos, sin que macros-

    cpicamente hubiera ninguna lesin66. Simulando otras enfermedades: sarcoidosis, mor-

    fea67, enfermedad de Weber-Christian68, sndrome deSweet, vasculitis50,58,69, etc.

    PATOGENIAGallatn et al70 postularon que los linfocitos maduros

    expresan receptores de superficie para las clulas endo-teliales, a las cuales pueden unirse para salir del torren-te sanguneo, pero sus precursores se ligan a ellas msdbilmente. Es lo que se ha llamado las propiedades ho-ming o vuelta a casa de los linfocitos, interaccionesentre el endotelio de las vnulas grandes y estas clulasa travs de receptores especficos o de molculas de ad-hesin. Estos receptores median el transporte de los lin-focitos a travs de los ndulos linfoides o de las placasde Peyer.

    Las clulas neoplsicas en el linfoma intravascular pue-den estar detenidas en un momento determinado de la di-

    Figura 1. reas livedoides en la cara anterior del tronco que afectanambas mamas y asientan sobre placas induradas. Es de resear laaparicin repentina de las lesiones en 24-48 h, as como la rpida ex-tensin de las mismas.

    Figura 2. Lesiones superponibles localizadas en la cara anterior delabdomen.

  • ferenciacin o tener una expresin anmala, que no lespermite reconocer los receptores del endotelio venular(alteraciones en el Hermes 3 homing receptor anti-gen)71,72. Quizs este hecho impida a estas clulas salir deltorrente sanguneo, al no poder unirse a las clulas endo-teliales, de modo que su crecimiento es totalmente intra-vascular. Pero la relacin exacta entre estos hechos y laafeccin intravascular exclusiva todava no ha podido serdeterminada y hay algunos casos descritos en que tam-bin existe afeccin extravascular. Recientemente, Pon-zoni et al73 publicaron 4 casos en los cuales el estudio in-munohistoqumico revelaba una prdida de expresin dedos molculas de adhesin, CD29 (una integrina 1 nece-saria para el movimiento intravascular de los linfocitos,sobre todo de la migracin extravascular) y CD54 (ICAM-1, tambin implicada en la migracin transvascular de loslinfocitos), que podran contribuir a la distribucin intra-vascular y a la diseminacin de estos linfomas.

    Hsiao et al74 describen un paciente con sida y sarcomade Kaposi diseminado relacionado con el herpes virushumano tipo 8, en el que la autopsia demostr dentro delos vasos del sarcoma Kaposi una linfomatosis intravas-cular de origen B, sin estar afectados el resto de los va-sos. En este caso podra haber ocurrido que citocinas li-beradas por clulas del sarcoma de Kaposi atraigan alos linfocitos que se depositan en el interior de los va-sos. Adems, dentro de las clulas del linfoma se encon-traron transcriptos del virus de Epsein-Barr (VEB). Otrahiptesis es que esta enfermedad pudiera estar relacio-nada en algunos casos con enfermedades virales previasy con el estado de inmunosupresin. Esto est apoyadopor los siguientes hechos:

    Hay casos asociados a VIH75. Un caso estaba asociado a linfopenia CD4+ idiopti-

    ca76. Tambin se ha observado asociacin a VEB74,77,78. Podra existir relacin entre el VHH-8 y la linfomato-

    sis intravascular74. En un caso exista una asociacin indirecta de linfo-

    matosis intravascular con un virus linfotrpico humanode clulas T79.

    Al menos 3 casos haban recibido quimioterapia porotros linfomas.

    Hay casos asociados a carcinomas concurrentes(prstata80, hgado81) o previos22, a enfermedad pulmo-nar intersticial82, a diabetes mellitus83 y a la utilizacincrnica de esteroides84.

    En los casos de Sepp et al, de linfomatosis intravascu-lar de origen T, estos autores encuentran en los cultivoscelulares de las clulas progenitoras de sangre perifri-ca un factor srico mielosupresor responsable de la ane-mia crnica subyacente y de la leucopenia que presenta-ban estos enfermos. Esta citocina se cree que esproducida por las clulas tumorales. Estos hechos no sehan repetido en casos posteriores.

    Un enfermo con una artritis reumatoide de larga evo-lucin que acompaaba a un sndrome de Sjgren, clni-

    camente se present como placas morfeiformes en lasextremidades inferiores. Los autores proponen que esteraro tumor debe de ser aadido a la larga lista de sndro-mes mieloproliferativos que pueden asociarse a la artri-tis reumatoide. Adems de este caso, se han publicadootros 5 asociados a fenmenos de autoinmunidad, 4 enpacientes con ANA positivos, otro con artritis reumatoi-de y una anemia hemoltica Combs positiva, otro un lu-pus eritematoso y otro una enfermedad de Sjgren.Dada la frecuencia de estos procesos en la poblacin ge-neral, probablemente se tratar de relaciones casuales.

    Un caso de linfomatosis intravascular de tipo T se aso-ci a un linfoma de tejidos blandos que haba sido extir-pado aos antes85. Se desconoce si la linfomatosis intra-vascular es primariamente un linfoma angiotrpico o setrata de la diseminacin secundaria intravascular de unlinfoma previo. En el paciente referido, los resultadoshistolgicos e inmunohistoqumicos de ambas lesiones,la previa de tejidos blandos y la linfomatosis intravascu-lar, fueron idnticas, lo que sugiere que la linfomatosisintravascular podra tratarse de un linfoma intravascularsecundario, diseminado a partir de un linfoma previo detejidos blandos. Hay otros casos de linfomatosis intra-vascular asociados a linfomas previos,8,22,44,61,81,86,87 o sar-comas, y algunos en que los diagnsticos de linfoma ylinfoma intravascular fueron hechos de forma simult-nea46.

    La razn por la cual el linfoma maligno intravascularafecta de forma preferencial ciertas estructuras segnlos casos (p. ej., un caso en que aparecieron sobre an-giomas previos) as como la predileccin por las estruc-turas de origen ectodrmico, como la piel y el sistemanervioso central, es desconocida.

    HISTOPATOLOGAHistolgicamente, la linfomatosis intravascular se ca-

    racteriza por una proliferacin de clulas mononuclea-res atpicas y pleomrficas, que llenan la luz de los pe-queos vasos (capilares, venas o arterias) dilatados88. Seacompaan de depsitos intravasculares bastante inten-sos de fibrina, que junto con las clulas neoplsicas pue-den llegar a ocluir totalmente la luz. Estos hallazgos sonfocales, segmentarios y enteramente intravasculares,pero en algunos casos puede producirse una extensinextravascular89,90.

    En la piel los vasos afectados se localizan de formafundamental en el tejido celular subcutneo y en las par-tes profundas de la dermis, mientras que los vasos de ladermis superficial suelen estar respetados. Estos vasosectsicos tienen ocluida la luz por una proliferacin nocohesiva de clulas grandes, citolgicamente atpicas,con clara hipercromasia, altos rangos ncleo/citoplas-ma, prominencia nucleolar y actividad mittica (figs. 3 y4) y a menudo adoptan una apariencia multilobular oglomeruloide91.

    La proliferacin intravascular es predominantementesubendotelial y en general, no hay formacin de nuevoscanales vasculares como ocurre en el angiosarcoma. Nosuele haber proliferacin extravascular o extravasacin

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    J. del Pozo et al. Linfomatosis intravascular

  • hemtica y son frecuentes los trombos de fibrina. La fi-brosis adventicial y una respuesta perivascular linfocti-ca es prcticamente constante. En los casos en que laafeccin intravascular llega a formar una verdaderatrombosis de los vasos, podemos constatar datos rela-cionados con la isquemia multifocal, y como ya se hacomentado en la clnica, pueden encontrarse ulceracio-nes secundarias a la necrosis de un territorio dependien-te de un territorio vascular afectado20, e incluso lesionesde gangrena en las extremidades inferiores. Estos cam-bios secundarios pueden ser ms llamativos que la pro-pia proliferacin intravascular de clulas. Por ello, enlas biopsias, sobre todo si son de lesiones muy evolucio-nadas, es muy importante que exista una alta sospechaclnica para que las clulas mononucleares intravascula-res no pasen desapercibidas. En muchas ocasiones des-taca la aparatosidad de las manifestaciones clnicas, silas comparamos con las anodinas alteraciones histopa-tolgicas.

    En este proceso prcticamente no se han encontradoclulas neoplsicas libres en sangre perifrica (slo en 2casos7,8) ni en el lquido cefalorraqudeo y tampoco seforman masas tumorales definidas. La linfomatosis in-travascular afecta con frecuencia de forma secundariaal corazn, el aparato gastrointestinal, los riones o eltracto genital, lugares considerados extraos comoasiento de metstasis de tumores primarios malignos deotros tipos.

    Como ya se ha comentado en el inicio de esta revi-sin, la inmunofenotipificacin de estas lesiones ayudtanto a diferenciar los casos de angioendoteliomatosisreactiva y angioendoteliomatosis maligna como a de-mostrar el origen linfoide de esta neoplasia. En los ca-sos de linfomatosis intravascular se han realizado nume-rosos estudios inmunohistoqumicos, con resultados enocasiones no coincidentes. De forma general, podemosdecir que las clulas tumorales de la linfomatosis intra-vascular son negativas para el factor VIII (marcador declulas endoteliales, como se ha comentado), as comopara Ulex europaeus I lectin, otro marcador de clulas

    endoteliales, para el CD31, CD34, actina del msculoliso, Mc 387 (marcador de monocitos y macrfagos),S100, CD 15, CD30, CD56, y TCR1. Por otro lado, son po-sitivas para el antgeno leucocitario comn, CD45,CDw75, y en unos casos positivas y en otros negativaspara vimentina, HLA-DR, CD20, CD21, CD45RO, cade-nas kappa y lambda, leu 4 y leu 9, CD2, CD3, CD4 y CD8.Hay que tener en cuenta que las clulas neoplsicas pue-den tener un amplio rango de fenotipos, con expresinde diferentes antgenos que dependen del grado de dife-renciacin de las clulas; de ah los dispares resultadosde los estudios inmunohistoqumicos.

    Los linfocitos localizados en el infiltrado alrededor delos vasos afectados son una mezcla de clulas T y clu-las B, demostrado por sus marcadores especficos46.

    A travs del microscopio electrnico las clulas quecolonizan la luz de los vasos son diferentes de las clu-las endoteliales. En general, tienen menos densidadelectrnica, son pobres en organelas y ricas en riboso-mas libres, el ncleo es oval o irregular, algunas clulaspueden ser multinucleadas, presentan pocos hemides-mosomas, sobre todo cuando ocluyen totalmente la luzde los vasos, y no tienen vesculas picnticas, tonofila-mentos o cuerpos de Weibel-Palade8,12.

    DIAGNSTICOEl diagnstico de la linfomatosis intravascular es muy

    difcil y en un alto porcentaje de casos, que se acerca al50%, se ha llegado a l a travs de la necropsia. Precisala biopsia de uno de los rganos afectados y su examenhistolgico, siendo en este punto fundamental la partici-pacin cutnea, ya que la piel es el rgano ms accesi-ble para la biopsia. Se han descrito casos, como ya se hacomentado, con infiltracin de los vasos subcutneossin afeccin macroscpicamente visible, de modo quecuando exista una alta sospecha debe realizarse unabiopsia cutnea profunda, aunque el enfermo no presen-te lesiones en la piel.

    En pacientes con debilidad, fatiga y fiebre, especial-mente cuando los valores de LDH sean muy elevados,

    184

    Piel. Vol. 16, Nm. 4, Abril 2001

    Figura 3. Tejido celular subcutneo en que podemos observar unvaso dilatado que presenta en su interior clulas de aspecto linfoide,pero de gran tamao y con ncleos irregulares. Contrastan con el in-filtrado linfoide alrededor del vaso, cuyos linfocitos no tienen carac-tersticas atpicas.

    Figura 4. Un CD 20, marcador de las clulas B, nos demuestra quelas clulas del interior de los vasos son de fenotipo B, a diferencia delos linfocitos perivasculares que no se tien.

  • siempre debe incluirse la linfomatosis intravascular enel diagnstico diferencial. Pero, sobre todo, debe pen-sarse en ella en enfermos con una afeccin neurolgicaprogresiva o un proceso neurolgico sin causa estable-cida92, acompaando o no a la anterior.

    Es frecuente que estos enfermos desarrollen hipoal-buminemia, hiponatremia, hipocloremia, una velocidadde sedimentacin globular elevada, pruebas renales yhepticas alteradas y resultados positivos para el factorreumatoide o los anticuerpos antinucleares18.

    DIAGNSTICO DIFERENCIALDada la gran variedad de manifestaciones que puede

    originar la linfomatosis intravascular, enumerar desde elpunto de vista clnico todas las enfermedades que podr-an plantear un diagnstico diferencial con la misma esmuy difcil, de modo que sera ms adecuado comentarel diagnstico diferencial de cada uno de los casos enconcreto.

    Comentaremos, por tanto, aquellas enfermedades quedesde el punto de vista histopatolgico pueden crearproblemas de diagnstico diferencial.

    La diseminacin vascular en los tumores malignos esbastante frecuente; sin embargo, la diseminacin intra-vascular de tumores malignos anaplsicos sin un tumorprimario detectable es una gran rareza. De este modo,ante una neoplasia maligna intravascular deben descar-tarse los siguientes procesos93: carcinoma intravasculardiseminado, melanoma intravascular diseminado, linfo-ma angiotrpico o linfomatosis intravascular y angiosar-coma. En los dos primeros casos podemos encontraruna diseminacin intravascular en estadios avanzadosde la enfermedad, en un porcentaje relativamente alto delos casos, pero es muy raro que tanto un carcinomacomo un melanoma se presenten de modo intravascularsin tumor primario detectable. El linfoma intravascularorigina la mayora de las neoplasias malignas intravas-culares anaplsicas, no carcinoma ni melanoma. El an-giosarcoma intravascular sin un tumor primario detecta-ble es una entidad extraordinariamente rara, tiene unoshallazgos inmunohistoqumicos caractersticos y puedeconstituir la verdadera angioendoteliomatosis maligna.

    En la angioendeteliomatosis benigna o reactiva, enti-dad tambin rara de la que recientemente se han revisa-do 17 casos94-97, pueden existir lesiones cutneas indis-tinguibles de la linfomatosis intravascular. Pero se tratade una proliferacin no neoplsica de clulas endotelia-les, que puede ocurrir en reacciones de hipersensibili-dad o en infecciones sistmicas, como endocarditis bac-teriana o tuberculosis pulmonar. En estos casos lainmunohistoqumica suele permitir caracterizar a las c-lulas endoteliales y las lesiones cutneas responden altratamiento con antibiticos o corticoides, o bien se re-suelven espontneamente. En el ao 1992, Le Boit et al98describieron 3 casos de angioendoteliomatosis reactivaasociada a crioproteinemia, en los que los depsitos decrioprotenas obstruan la luz y se produca una prolife-racin secundaria de clulas endoteliales. Hay un casodescrito en un nio de 5 aos con recurrencias posterio-

    res99. Tambin se ha descrito un caso de angioendotelio-matosis reactiva en un paciente con un linfoma no hodg-kiniano, B de bajo grado, que desarroll necrosis cut-neas distales por aglutininas fras100.

    Otras lesiones proliferativas intravasculares atpicas ybenignas nos pueden plantear un diagnstico diferencialcon la linfomatosis intravascular. Entre ellas tenemos elhemangioendotelioma vegetante intravascular101 y la hi-perplasia papilar endotelial intravascular102.

    Hay muy pocos casos de angioendoteliomatosis be-nigna en los que las clulas presenten diferenciacinhistiocitaria. Constituyen las histiocitosis intravascula-res, que tambin deben incluirse dentro del diagnsticodiferencial histopatolgico de esta entidad103,104. Para al-gunos autores no es una entidad propiamente dicha,sino que representa un estadio precoz y normalmenteno detectado de angioendoteliomatosis reactiva, es de-cir, son las clulas residuales relacionadas con la organi-zacin de microtrombos, que posteriormente se segui-rn con la proliferacin endotelial.

    En ocasiones, la linfomatosis intravascular, al igualque otros linfomas como el subcutneo, se asocian a unsndrome hemofagoctico68,105,106, que tambin debe for-mar parte del diagnstico diferencial. Esto es especial-mente frecuente en pacientes asiticos, donde hay des-critos ms de 30 casos de linfomatosis intravascularasociados a sndrome hemofagoctico. En estos enfer-mos un estudio demostr valores elevados de anticuer-pos frente a fasciola y anisakis107. Aunque ya se ha de-mostrado la relacin de la fasciola y el anisakis conotros tumores, su relacin exacta con la linfomatosis in-travascular est por determinar.

    Algunos autores consideran sinnimos los trminosde angioendoteliomatosis maligna y linfoma angiocn-trico34, pero se trata de entidades totalmente diferentes.En el segundo caso se trata de proliferaciones linfoides,que tienden a situarse alrededor de los vasos, pero nodentro de los mismos, aunque, como ya se ha comenta-do, en algunos casos de linfomatosis intravascular se hadescrito un crecimiento extravascular, que podra ser si-milar a las proliferaciones angiocntricas. En algunoscasos de linfoma angiocntrico se ha descrito la infiltra-cin de las paredes vasculares por clulas atpicas, he-cho raro en la linfomatosis intravascular, donde es msfrecuente la proliferacin subendotelial que forma agre-gados de clulas que la proliferacin intramural.

    TRATAMIENTOSe han utilizado regmenes de quimioterapia con resul-

    tados muy dispares, desde remisin clnica completa ymantenida durante aos16,27,40,46,63,109,110, normalmente enlos casos en los que no hay afeccin neurolgica, pasan-do por respuestas parciales, hasta ausencia de respues-ta111. Tambin se han utilizado otras modalidades tera-puticas, como radioterapia, tratamiento esteroide (tilen los casos de angioendoteliomatosis reactiva) y plas-mafresis112 con malos resultados113,114. Recientemente,Rose et al115 han comunicado un caso con buenos resul-tados tras tratamiento con trasplante de mdula sea, y

    185

    J. del Pozo et al. Linfomatosis intravascular

  • refieren que estos linfomas, a pesar de su peculiar pre-sentacin clnica, deben ser tratados como los linfomasde alto grado refractarios a tratamiento.

    Los regmenes de quimioterapia que ms se han utili-zado son similares a los empleados para el tratamientode los linfomas de alto grado, y suelen incluir ciclofosfa-mida, doxorrubicina, vincristina y prednisona22,116. Conellos se han obtenido los mejores resultados.

    Un paciente con linfomatosis intravascular fue trata-do con un rgimen de quimioterapia de tipo CHOP, conremisin casi total de las lesiones cutneas, pero poste-riormente sufri un nuevo empeoramiento y muri. Enel examen post mortem se demostr que el tratamientohaba frenado la extensin cutnea de la enfermedad,pero no la extensin sistmica. Por ello, se consideraque la evolucin de las lesiones cutneas no es un buenmarcador de la evolucin sistmica de la enfermedad.

    CURSO NATURAL Y EVOLUCINEl curso natural de la linfomatosis intravascular, en

    general, es rpidamente progresivo, con una mortalidaddel 81% a los 4 aos y una supervivencia media de 13meses. Hasta el ao 1994 solamente se haban diagnosti-cado ante mortem 23 casos. El mal pronstico es debi-do de forma fundamental al retraso en el diagnstico y,por tanto, en el tratamiento. La muerte suele deberse acomplicaciones infecciosas o a la afeccin neurolgica.Sin embargo, hay varios casos descritos de regresin es-pontnea o tras tratamiento con reaparicin posterior, yun caso con regresin espontnea117.

    En resumen, la linfomatosis intravascular es una enti-dad de muy rara presentacin, donde las manifestacio-nes neurolgicas y las cutneas son los marcadores msimportantes. Dada su gravedad, es preciso un diagnsti-co precoz para poder instaurar el tratamiento lo mspronto posible. Para ello, se requiere una alta sospechaclnica y, en muchos casos, estara justificado realizaruna biopsia de piel sana, que incluya tejido celular sub-cutneo para llegar al diagnstico.

    AGRADECIMIENTOS

    Al Dr. Guillermo Debn, por su colaboracin en este trabajo, y alDr. Augusto lvarez por el estudio y las fotos histolgicas.

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