MASTER DI II LIVELLO IN TERAPIA INTENSIVA DELL’ ETA’ PEDIATRICA

Direttore : Prof. C. MorettiANNO ACCADEMICO 2015-´16

UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI ROMA “LA SAPIENZA”

“Lasciatemi dormire!”

La sindrome ROHHAD

Dott.ssa Michela Fedrizzi

15 Dicembre 2016

Caso Clinico:• M.M., maschio, 12 aa

• Nato a 42 w di EG; perinatalità regolare

• Dall’età di 3 anni riscontro di ritardo psicomotorio (QI 70); cariotipo standard e analisi per X fragile NEG; RMN encefalo con aereole di alterato segnale a livello dei nuclei della base.

• Apnee notturne (mai documentate) e frequenti faringotonsilliti → Adeneidectomia a 7 aa

• Allergia agli acari → profilassi ambientale

• Dall’età di 7 aa marcato incremento ponderale

• Da qualche mese cefalea e stanchezza diurna

• Da due gg febbricola e tosse

Anamnesi Patologica Prossima:• La mattina h. 7.00 la madre lo trova aresponsivo e flaccido →

chiamata al 118

• Report Elisoccorso: – Pz. incosciente – Cianosi labiale con SpO2 50% in aa. Non utilizzo dei muscoli

accessori– Circolo conservato, FC 90 bpm– Clonie emilato sinistro, GCS 6 (E 1; V 1; M 4)

Trattamento extra-ospedaliero:• Posizionato accesso intraosseo

• Somministrato Midazolam 2 mg i.o (0,05 mg/Kg/dose)

• Aspirate abbondanti secrezioni dense dalle prime vie aeree

• Ventilato con pallone e maschera con O2 100%

→ Ripristino dello stato di coscienza e della meccanica ventilatoria con risoluzione delle clonie

All’arrivo in PS• Vigile, collaborante, GCS 15

• Dispnoico con escursione ridotta, FR 32 apm. Ingresso aereo ridotto alle basi, gemiti e rantoli bilaterali sx > dx. SpO2 100% con O2 4 l/min in maschera

• Azione cardiaca valida e ritmica, FC=150/R

• T=38.7°C;

• Restante EO nella norma

Accertamenti eseguiti:

• Polmonite bibasale, > dx con versamento

• Modesto rialzo degli indici di flogosi

• Acidosi respiratoria con iniziale compenso renale

• In PS somministrati: – Metilprednisolone ev– Salbutamolo in aerosol– Paracetamolo ev

• Per tendenza alla desaturazione con episodi di ipoventilazione si decide per Intubazione

OT e ricovero in Terapia Intensiva con diagnosi di INSUFFICIENZA

RESPIRATORIA IPOSSICO-IPERCAPNICA IN

POLMONITE

In Terapia Intensiva:• Tp. Antibiotica con Claritromicina + Ampicillina/Sulbactam

• Sedazione con Midazolam e Morfina in IC

• VM per 48 h con buoni EGA

• Non deficit neurologici eccetto modesta miosi (iatrogena?)

• Breve episodio di paralisi intestinale e vescica neurologica a risoluzione spontanea

• Dubbia scialorrea

• Trasferimento in Pediatria in III giornata in respiro spontaneo con Sat02 (95-98% in aa)

All’arrivo in Pediatria

• Peso 39.4 kg. Alt 132 cm. BMI 22.4 (90°ile)

• Vigile e reattivo, GCS 15. Ritardo psicomotorio noto

• Ingresso aereo valido bilateralmente, alcuni rumori umidi bibasali (> sx), SatO2 95% in a.a.

• Testicoli palpabili in scroto, piccoli, micropene. Prolasso rettale.

• Restante EO nella norma

Nei giorni successivi…• Stipsi ostinata, modesta scialorrea

• Sonnolenza diurna e facile affaticabilità

• Miosi bilaterale persistente

• Al monitoraggio saturimetrico si evidenziano apnee notturne con desaturazione (88-90%) a risoluzione spontanea

• Esegue Emogas:

• Grave acidosi respiratoria, ipossico (pO2 60 mmHg) ipercapnica (pCO2 130 mmHg) con compenso renale (HCO3 42.9 mmol/L)

• Nuovamente intubato e posto in VM

• Intanto iniziamo a pensare e a fare…..

Accertamenti eseguiti: • RMN Encefalo e spinale: evoluzione atrofico-degenerativa

della nota lesione a livello della testa del nucleo caudato di sx. • Rachicentesi: Liquor limpido, colture neg. Lattati, Alfa feto

proteina, beta HCG e pterine liquorali: NEG. • Elettromiografia, EEG e PE visivi/uditivi: Non patologici• Eco cardio ed ECG: nella norma• Valutazione endocrinologica: lieve iperprolattinemia• Screening metabolico completo: NEG

• INVIAMO: Test di metilazione per Sdr. Di Prader Willi, Genetica per PHOX2B (Sdr. Di Ondine), Bande olicoclonali su liquor, Ab anti antigeni neuronali su sangue, Ab anti NMDAR e anti canali del K, Biopsia muscolare per malattie mitocondriali

• Graduale miglioramento emogasanalitico → estubazione

• Buone SatO2 e EGA in veglia

• Alla polisonnografia: presenza di episodi di arousal e ipoventilazione notturna

• Posto in NIV notturna con maschera nasale e respiratore Modello VIVO 60® in PCV con PIP 14; PEEP 4; Ti 1.2 sec, FR 14 apm, Vol. garantito 220 ml

• Genitori formati, dimesso a domicilio con ADI

Nel frattempo…• P. 44 Kg (75-90 centile); H. 134 cm (< 3 centile), BMI

24.6 (90 centile)

• Test di metilazione per sdr. Di Prader Willi: NEG

• Genetica per PHOX2B (Sdr. Di Ondine): NEG

• Bande olicoclonali su liquor: NEG

• Ab anti antigeni neuronali su sangue: NEG

• Ab anti NMDAR e anti canali del K: NEG

• Analisi enzimatica della catena respiratoria su biopsia muscolare: Normale attività

5 mesi dopo… Nuova polmonite basale…• Ricovero in Pediatria

• Necessità di NIV 24/24 h per desaturazione con ipercapnia

• Rapido peggioramento del quadro neurologico con momenti di sopore alternati a stati di agitazione psico-motoria con mioclonie ai 4 arti (EEG negativo); persiste miosi bilaterale

• Comparsa di disfagia severa e scialorrea che necessitano di nutrizione via SNG e TPN

• Stipsi ostinata

• Persistenza di iperprolattinemia

Durante la degenza: • Impostata terapia con Fenobarbitale e Clorpromazina con

risoluzione del quadro neurologico (eccetto miosi)

• Discusso il caso con i genitori, vengono confezionate:

– TRACHEOSTOMIA sottoistmica– GASTROSTOMIA

M.M. oggi:

• Frequenta la I media con sostegno

• Tracheostomia Bivona ® cuff. ∅ 5.5 mm

• VM notturna con Trilogy® modalità S/T con IPAP min. 12 – max 20 cmH20; EPAP 5 cmH20, FR 16 apm, VT 250 ml

• Alimentazione via gastrostomia con 4 pasti di Nutrini Max Multi Fibre ® (1.350 Kcal/die) + H20 e ghiaccioli per os (1.600 cc/die)

• Tp. In atto: Clorpromazina, Domperidone

• Presa in carico e follow up multidisciplinare (Hospice Pediatrico di Padova – Team Palliative Trento)

E la diagnosi?• Ipoventilazione centrale

• Obesità

• Miosi bilaterale

• Disfagia, scialorrea, stipsi

ROHHAD SYNDROME

(Rapid onset Obesity with Hypotalamic Dysfunction, Hypoventilation and Autonomic Dysregulation)

Epidemiologia e patogenesi: • Condizione rara, descritta per la prima volta nel 1965 (Fishman)

• In letteratura ad oggi sono stati riportati circa 100 casi

• Colpisce più frequentemente la popolazione caucasica ed arabica

• Fa parte delle sdr. da Ipoventilazione Centrale Congenita da cui si distingue per l’assenza di mutazioni del gene PHOX2B

• Nessun test diagnostico specifico è stato stabilito e la storia naturale della condizione rimane poco compresa

• A causa dell’elevata prevalenza di arresto cardiorespiratorio come sintomo primario, il riconoscimento precoce e il trattamento dei sintomi sono essenziali e possono essere salva-vita

Criteri Diagnostici:

• Obesità iperfagica non essenziale a rapida insorgenza

• Ipoventilazione centrale

• Evidenza di disfunzione ipotalamica, come definito da almeno 1 dei seguenti:

– Iperprolattinemia, – Ipotiroidismo centrale– Disordini dell’equilibrio idrico (Adipsia o Diabete insipido)– Falsa positività dei test da stimolo per GH– Insorgenza alterata della pubertà (Ritardata o precoce)

• Assenza di mutazione del gene PHOX2B

Presentazione clinica: • Esordio variabile tra i 2 e gli 11 anni, frequente ritardo diagnostico

• Primo sintomo a partire dai 2-3 anni è l’aumento rapido di peso associato ad iperfagia e ipersonnolenza

• La disregolazione autonomica è successiva (media 3.6 anni) e comprende:

– alterazione pupillare alla luce e/o strabismo – dismotilità intestinale con stipsi o diarrea – diregolazione termica– Alterazione endocrinologiche (Iperprolattinemia/Diabete insipido)

• Le manifestazioni respiratorie (ipoventilazione alveolare, apnee notturne e arresto respiratorio) si manifestano intorno ai 6-10 anni di vita

Presentazione clinica: • Da 7 a15 anni dopo l’esordio dell’obesità il 33-36% dei pz. sviluppa

tumori della cresta neurale: – Ganglioneuroma e ganglioneuroblastoma

• I pz. possono presentare disordini neurocomportamentali:– Ritardo cognitivo di grado variabile e/o regressione– Convulsioni (secondarie ad ipossia?)– Disordini ossessivo-compulsivi– Atassia

• Possono essere presenti anomalie cardiovascolari: – Aritmie– Disregolazione pressoria– Ipertrofia ventricolare dx secondaria a cor polmonare

Presentazione clinica:

Accertamenti: • Polisonnografia notturna ed EGA

– Per evidenziare ipoventilazione ed apnee

• Valutazione endocrinologica:– Studio dell’asse ipotalamo-ipofisi– Valutazione Bilancio idrico

• Valutazione cardiologica

• Imaging di torace e addome: – Per evidenziare eventuali tumori della cresta neurale

Diagnosi Differenziale:• OSAS (Obstruction Sleep Apnea Syndrome)

• Sdr. Di Ondine

• Sdr. Di Prader Willi

• Sdr. Di Bardet –Biedl

• Deficit dei recettori della leptina

• Sdr. Di Cushing

Trattamento: • Non esiste cura al momento attuale

• Proposta terapia immunosoppressiva senza risultati significativi

• Sostegno della ventilazione con NIV o VM via tracheo

• Controllo dell’obesità con la dieta e l’esercizio fisico

• Considerare terapia sostitutiva con ormone della crescita in caso di deficit

• La stipsi dovuta a disfunzione della motilità gastrointestinale può essere trattata con emollienti delle feci

• La disfunzione ipotalamica deve essere valutata e trattata da un endocrinologo pediatrico.

• L'uso di agonisti della dopamina per normalizzare i livelli di prolattina non modifica il decorso clinico.

Conclusioni: • La mortalità è elevata (30-40%) in quanto il primo

sintomo di presentazione può essere l’arresto cardio-respiratorio

• La prognosi della sdr. ROHHAD migliora con la precoce identificazione

• La ROHHAD va sospettata in tutti quei pazienti con obesità a rapida insorgenza, disturbi endocrinologici (iperprolattinemia, ipotiroidismo) ed autonomici

• Necessità di presa in carico da parte di un team multidisciplinare