MEDICAMENTOS BIOSIMILARES.

INTRODUCCIÓN:

Mucho se ha hablado en estos últimos tiempos acerca de los productos biológicos y sus indicaciones en el tratamiento de enfermedades degenerativas, también se sabe que estos medicamentos al ser muy diferentes de los medicamentos químicamente tradicionales presentan un costo un tanto inaccesible para algunos pacientes que presentan este tipo de enfermedades (entre ellas; cáncer, psoriasis, artritis reumatoide, etc.). Debido a este problema, empresas farmacéuticas internacionales han logrado producir lo que son medicamentos biosimilares, medicamentos que presentan el mismo principio activo, pero son elaborados después de que la patentes de los productos biológicos de referencia hayan expirado, una nueva alternativa para el tratamiento de enfermedades degenerativas y crónica.

Para poder hablar de los medicamentos biosimilares, primero deberemos dar a conocer lo que son los medicamentos biológicos o biotecnológicos, o también conocidos medicamentos innovadores.

Medicamentos Biológicos o Biotecnológicos:

Se puede definir a este tipo de medicamentos como un medicamento cuyo principio activo es una sustancia biológica (ADN recombinante, virus atenuado, derivados de la sangre o plasma, anticuerpos monoclonales, etc.) de forma que se puedan convertir en productores de la sustancia natural o modificada que se necesite.

Estos medicamentos son usados para el tratamiento de ciertas enfermedades degenerativas o crónicas, entre ellas: psoriasis, cáncer, artritis reumatoide, etc. Este tipo de medicamentos están disponibles hace más de veinte años, se les puede clasificar en diferentes categorías:

Productos HormnalesSomatototropina, para daños en la hormona del

crecimiento, la eritropoyetina para la anemina y la insulina para la diabetes.

Inmunomoduladores Interferon beta para la esclerosis multiple.

Anticuerpos monclonales Trastazumab para el cancer de mama.

Moduladores de coagulacion

Enzimas

Vacunas

Para el tratamiento de trastornos metabólicos como la enfermedad de Gaucher.

Por ejemplo para el tratamiento de trastornos sanguíneos como la hemofilia.

¿Cuál es el campo de aplicación de los medicamentos biológicos?Conforme avanzan las investigaciones científicas, los medicamentos biológicos van ampliando su radio de acción. En un primer momento se aplicaron para el desarrollo de vacunas, como la de la hepatitis B (aprobada por la FDA en 1982), y en la producción de insulina de cerdo. Más adelante sirvieron para desarrollar la insulina humana y hormonas modificadas genéticamente. Los de última generación son los anticuerpos monoclonales y los receptores solubilizados, indicados en el tratamiento del cáncer, la artritis reumatoide, la psoriasis, el lupus eritematoso sistémico, etc.

¿Cómo se producen los medicamentos biológicos?

Primero se modifica genéticamente la célula para que sintetice una proteína escogida (anticuerpo) para que genere una nueva proteína y una respuesta clínica. El resultado se conserva y se observa su eficacia clínica; si da la respuesta esperada, se replica y cultiva para su producción en serie.

Un medicamento nuevo, resultado de un proceso de investigación y de pruebas preclínicas y clínicas, se denomina un innovador. Éste está protegido por una patente.

Se llama biosimilar a una copia del medicamento innovador que cumple con las regulaciones de las guías de la Organización Mundial de la Salud y demás regulaciones internacionales. Pero hay que precisar que un biosimilar no es un genérico. Entre el innovador y el biosimilar hay diferencias en afinidad e inmunogenicidad.

El intento de copia es también un producto similar al original pero que no cumple con las guías de la Organización Mundial de la Salud. A pesar de esto, puede estar aprobado para su uso en algunos países.

¿Qué seguridad ofrecen los medicamentos biológicos?

Después de la aviación, la farmacéutica es la segunda industria más regulada del mundo. Si habitualmente un fármaco debe ser probado unas cincuenta veces a lo largo de su elaboración, los medicamentos biológicos requieren unas 250 pruebas antes de recibir el visto bueno final. Este requisito se explica porque estos medicamentos pueden producir reacciones inmunogénicas impredecibles. Deben manufacturarse, almacenarse y aplicarse bajo estrictas medidas para evitar reacciones indeseables o que se pierda su eficacia.

Medicamentos Biosimilares:

Al ser medicamentos modificados mediante el ADN del organismo, requieren de una patente que proteja temporalmente la formula del principio químico, cuando lleguen a expirar las respectivas patentes, otras empresas podrán sintetizar el mismo fármaco biológico de referencia pero aplicando métodos diferentes, a estos nuevos medicamentos se les conoce como medicamentos biosimilares.

Podemos dar los conceptos de estos medicamentos biosimilares, a partir de dos instituciones importantes:

En resumidas cuentas, un producto biosimilar, se puede llegar a definir como fármacos de origen biotecnológico que son similares a otros medicamentos biológicos innovadores y los cuales se pueden comercializar, una vez expirada la patente. Estos nuevos fármacos son producidos por un segundo fabricante llegando a utilizar nuevas líneas celulares, nuevos procesos así como también nuevos procesos analíticos. Para su aprobación, se necesita de datos originales de ensayos clínicos así como de una certificación de Bioequivalencia que defina que son “biosimilares” al producto original.

Un medicamento biológico similar o “biosimilar” es un producto biológico que es similar a otro producto biológico ya autorizado

EMEA (European Medicines Agency):

Biosimilar significa que el producto biologico es altamente similar a un producto biologico autorizado en EEUU no obstante con pequeñas diferencias en los componentes clinicamente inactivos, y para el que no hay diferencias significativas clinicas comparando el producto biologico y el de referencia en terminos de segurizad, pureza y potencia.

FDA (Food and Drug Administration)

Fig.1 “Esquema entre la relación de un biológico y un biosimilar”. Fuente: http://biologicosetal.wordpress.com

Importancia de los medicamentos biosimilares

1. Para los pacientes:

La normativa reguladora de la aprobación de medicamentos biosimilares, desarrollados a través de consultas exhaustivas y de la revisión científica externa, garantiza la calidad, seguridad y eficacia de los medicamentos biosimilares.

Estos constituyen actualmente una fuente emergente de medicamentos asequibles para un mayor número de pacientes afectados de algunas de las enfermedades de más difícil tratamiento.

Los fabricantes distintos a las compañías de innovadores poseen la capacidad científica necesaria para producir medicamentos biosimilares, lo que puede suceder cuando las correspondientes patentes de los productos de referencia del originador hayan vencido.

Se dispone de información sobre medicamentos biosimilares específicos procedente de una serie de fuentes, incluyendo la EMEA, lo que brinda a los pacientes, junto con su medico y farmacéutico, acceso a los datos pertinentes sobre el uso de estos medicamentos. Los pacientes pueden depositar plena confianza en ellos porque están aprobados por la misma organización de registro sanitario – con el mismo rigor científico, con el uso de los mismos sistemas de reglamentación organización de registro sanitario - con el mismo rigor científico, con el uso de los mismos sistemas de reglamentación - que los usados por los productos de referencia con los que se han comparado.

2. Para los profesionales clínicos:

Los medicamentos biosimilares, evaluados científicamente por la EMEA y aprobados por la Comisión Europea, deberán demostrar que poseen un perfil de seguridad y eficacia similar al del producto de referencia. Las posibles cuestiones suscitadas acerca de la inmunogenicidad, de aplicación a todos los productos biofarmaceuticos, tanto aquellos innovadores como a los medicamentos biosimilares, se abordan a través de programas de desarrollo preclínico y clínico con anterioridad a la aprobación, mediante Farmacovigilancia posterior a la aprobación y, si procede, a través de Estudios de seguridad Postautorización (PASS, Post-Authorisation Safety Studies). Las solicitudes de todos los productos biofarmaceuticos nuevos, incluyendo los medicamentos biosimilares, deberán incluir asimismo un Plan de Gestión de Riesgos (RMP, Risk Management Plan) en la UE que demuestre que la compañía ha asumid la responsabilidad y el compromiso de sus medicamentos, garantizando que se adopten todas las acciones apropiadas y las medidas de Farmacovigilancia que la EMEA considere oportunas y necesarias.

Los medicamentos biosimilares ofrecen una alternativa asequible a los productos de referencia, brindando un acceso más amplio a estos medicamentos por parte de un mayor numero de pacientes.

3. Para los farmacéuticos:

Los farmacéuticos desempeñan un papel de liderazgo a la hora de garantizar que se suministren del modo correcto y en el momento oportuno los medicamentos mas adecuados a los pacientes. Una responsabilidad primordial es la evaluación y el suministro de nuevos medicamentos dentro de su marco reglamentario y de reembolso nacional.

Los medicamentos biosimilares son una fuente emergente de productos biofarmaceuticos asequibles que los farmacéuticos pueden valorar de un modo critico, remitiéndose a los datos publicados en la web de la EMEA, con el objeto de poder avalar las decisiones clínicas y las expectativas del gestor sanitario (pagador). Los sistemas reguladores sumamente robustos que están actualmente instaurados en la UE permiten depositar plena confianza en los medicamentos biosimilares.

4. Para los Gestores de Compras y las autoridades responsables de la fijación de políticas de precios nacionales y de reembolso:

Los medicamentos biosimilares ofrecen una alternativa equivalente y más económica a los productos de referencia. Esto significa que se podrá tratar a un mayor número de pacientes con el mismo presupuesto limitado o, si así se decide, se podrán destinar recursos liberados a la financiación de otros tratamientos.

5. Gobernantes, asesores y políticos:

La EMEA es el organismo regulador que examina los datos de todos y cada uno de los medicamentos biosimilares a nivel individual. La Comisión Europea otorga una autorización de comercialización en toda Europa basándose en la opinión científica positiva de la EMEA.

La EMEA también es responsable del desarrollo de directrices relativas a medicamentos biosimilares, que se elaboran en discusión con los distintos colectivos interesados, entre ellos, la industria farmacéutica, los profesionales clínicos y los grupos de defensa de los pacientes. Los medicamentos biosimilares constituyen un medio para introducir a la competencia en el mercado biofarmaceuticos, lo que reportara mayor flexibilidad a la hora de introducir nuevas terapias innovadoras. La EMEA y la Comisión Europea constituyen el primer y definitivo árbitro de calidad para garantizar que la seguridad del paciente no se vea comprometida.

¿Por qué se ha elegido el término “medicamento biosimilar”?

La Comisión Europea y la EMEA eligieron el termino “especialidad farmacéutica biológica similar,” mas frecuentemente denominado “medicamento biosimilar” para reflejar la estrategia de aprobación un medicamento biológico que es similar a otro medicamento biológico de referencia ya autorizado. En el caso de medicamentos biosimilares por regla general se requiere un programa de desarrollo mas exhaustivo y muy costoso que incluye mas datos de registro en comparación con los medicamentos genéricos, con la finalidad de demostrar que el rendimiento terapéutico del medicamento biosimilar es comparable con el del producto de referencia.

Ello explica por que se ha elegido el termino “biosimilar” en vez del termino “biogenético”. Todos los productos biofarmaceuticos son inherentemente variables debido al hecho de que son producidos a partir de organismos vivos. Esta variabilidad existe dentro de los mismos lotes, entre lotes y cuando se optimizan o modifican los procesos de producción o estos procesos difieren entre fabricantes. La variabilidad de los productos biofarmaceuticos es superior a la que suele observarse en las especialidades farmacéuticas convencionales y se aplica tanto a los productos biofarmaceuticos originales como a los medicamentos biosimilares.

Así se explica además por que no puede utilizarse el término “bio-identico.” Medicamento biosimilar, más que una terminología acordada que se utilice globalmente, es (hasta la fecha) un término derivado de la naturaleza del medicamento y del procedimiento regulatorio y legal para la aprobación de estos medicamentos por parte de la UE.

¿Cómo se desarrollan los productos biofarmaceuticos?

Los productos biofarmaceuticos se desarrollan con el empleo de variedad de mecanismos, pero se resumirá en este cuadro.

Los objetivos de medicamentos biosimilares así como del producto de referencia son: seguridad, calidad (de producción), reproducibilidad y eficacia.

El desarrollo de un medicamento biosimilar se basa en al menos diez anos de experiencia clínica y regulatoria del producto de referencia. Esta cantidad de conocimientos proporciona información para el desarrollo y producción del medicamento biosimilar, y define las pruebas necesarias para garantizar la biosimiltud con el producto de referencia.

La producción de biosimilares se inicia con la línea celular clonada (copias de células huésped con el gen diana correctamente posicionado) o bien con la siembra de cultivos listos para la fermentación. La línea celular o el cultivo pueden ser desarrollados por el fabricante; adquirirse a otra compañía o bien desarrollarse en colaboración con una empresa que posea la capacidad y experiencia requeridas. De este modo, los fabricantes de medicamentos biosimilares pueden reducir el tiempo de desarrollo hasta dos años en comparación con el fabricante del producto original.

Cada medicamento biosimilar cuenta con un proceso de desarrollo validado para garantizar que sea comparable con su producto de referencia en términos de calidad, seguridad y eficacia. Un programa de desarrollo puede incluir:

Un exhaustivo programa de caracterización para comparar la pureza del potencial medicamento biosimilar con la del producto de referencia. Ello se realiza empleando una gran serie de diferentes ensayos analíticos punteros, dado que no existe ningún método individual capaz de caracterizar todos los aspectos de un producto

Fig.2 “Esquema del desarrollo de un medicamento genérico” Fuente: http://biologicosetal.wordpress.com

Si se detectan diferencias significativas al realizar los análisis, el proceso de desarrollo se modifica hasta que el producto generado tiene un perfil que se ajusta al perfil del producto de referencia

Esta modificación prosigue en cada fase del proceso de desarrollo, de manera que el medicamento biosimilar final se equipare al producto de referencia en cada criterio requerido por la EMEA cuando se presente el expediente para someterlo a evaluación y solicitar la autorización de comercialización

Las autoridades de registro sanitario disponen de la experiencia y los datos necesarios para poder decidir si se ha demostrado la comparabilidad entre un medicamento biosimilar y su producto de referencia.

El coste del desarrollo de un medicamento biosimilar es al menos diez veces superior que en el caso de los medicamentos genéricos. Estos costes no incluyen la construcción de plantas de fabricación especializadas ni los estudios de seguridad tan costosos posteriores a la autorización (PASS).

¿Cómo se producen los productos biofarmaceuticos?

Tanto los productos de referencia originales como los medicamentos biosimilares se elaboran bajo condiciones cuidadosamente controladas para garantizar que los productos sean homogéneos y que se fabriquen conforme a la calidad requerida. Ello se conoce como Buenas Practicas de Fabricación (BPF)/Godo Manufacturan Practicas (GMP).

En la Unión Europea, la EMEA coordina inspecciones de BPF de todos los productos biofarmaceuticos (tanto originadores como medicamentos biosimilares) llevándose a cabo estas inspecciones por las Agencias Regulatorias Nacionales. Existen tresNiveles:

3º NIVEL

2º NIVEL

1º NIVEL

El 1 de mayo de 2007, la EMEA lanzo una nueva base de datos diseñada para facilitar el intercambio de información sobre el cumplimiento de las BPF dentro de la red europea de medicamentos. La base de datos, conocida con el nombre de EudraGMP, ofrece acceso a las autoridades competentes nacionales a la Comisión Europea y a la EMEA.

La fabricación de los medicamentos biosimilares es llevada a cabo por entidades especializadas. Puede tratarse de una parte especializada, aunque independiente, de una gran compañía farmacéutica, una empresa de biotecnología independiente o bien una asociación entre ambas, lo que reporta ventajas en términos de reducción de costes de desarrollo. El desarrollo y la fabricación de estos productos es un campo complejo y caro que exige una especial experiencia e implica un grado de riesgo comercial.

No todos los productos biofarmaceuticos estarán necesariamente disponibles como medicamentos biosimilares. El potencial fabricante deberá tener en cuenta el coste del desarrollo y la producción, así como el tamaño del mercado (numero de pacientes). La industria deberá ser capaz de desarrollar y producir el medicamento biosimilar a un coste que permita su comercialización competitiva a unos precios inferiores a los del producto de referencia.

Debemos tener muy bien en claro que un medicamento genérico es muy pero muy diferente a un medicamento biosimilar, ya que estos se producen por otras empresas farmacéuticas después de que expire las patentes de los medicamentos de marca respectivos.En esencia, se utilizan dos tipos de medicamentos en el tratamiento de las enfermedades humanas. Los medicamentos químicos convencionales - denominados especialidades farmacéuticas en este manual – y los productos biofarmaceuticos, que son medicamentos elaborados por o procedentes de organismos vivos, con el uso de biotecnología. Viendo este origen podremos asegurar que ambos medicamentos son muy distintos. Para tener mas claro el concepto, se tiene el siguiente cuadro:

Clínica

Caracterización fisicoquímica. Caracterización biológica. Ensayos preclínicos. Ensayos farmacocinéticas (PK) y

farmacodinámico (PD).

No clínica

PK y PD en seres humanos. Ensayos clínicos necesarios para

poder recabar datos de seguridad y eficacia.

GENERICOS BIOSIMILARES

CARACTERISITICAS DEL PRINCIPIO ACTIVO

Moléculas pequeñas (≤ 5 kDa).Ejemplo: acido acetilsalicílico (108 daltones).

Macromoléculas complejas (5 kDa – 500 kDa).Ejemplo: somatotropina

PRODUCCION

Síntesis química. Fermentaciones microbianas

simples. Métodos analíticos sencillos.

Líneas celulares genéticamente modificadas.

Procedimientos complejos de fermentación y purificación.

Métodos analíticos complejos Elevado costo de producción.

DESARROLLO PRECLINICO

-

Ensayos comparativos : in vitro e in vivo.

Estudios farmacocineticos y farmacodinamicos.

Inmunogenicidad y toxicidad.

DESARROLLO CLINICO

Estudios de Bioequivalencia (absorción y eliminación)20 – 40 pacientes

Estudios de Bioequivalencia (absorción y eliminación).

Estudios de Eficacia y Seguridad. Estudios en Fase III

Estudios en Fase IIIb/IV Estudios de Farmacovigilancia

postautorización. Plan de Gestión de Riesgos.

Situación de los biosimilares en el Perú

Como bien se sabe, en EEUU así como también en la Comunidad Europea hay ciertos reglamentos para la fabricación y comercialización de los medicamentos biotecnológicos y biosimilares. Pero ¿en nuestro país, existe algún reglamento? Pues veremos que muy poco se ha hecho por implementar un reglamento para el registro de este tipo de medicamentos.

En el año 2009 se promulgo la ley 29459 de los PRODUCTOS FARMACEUTICOS, DISPOSITIVOS MEDICOS Y PRODUCTOS SANITARIOS. En 2011 se aprobó el Reglamento para el Registro Control y Vigilancia Sanitaria de Productos Farmacéuticos; en este documento se llega a establecer pautas para regular la inscripción y reinscripción de medicamentos biológicos y de aquellos que opten por la similitud. El reglamento se modifico en enero del 2012.Los requisitos de calidad (preclínicos y clínicos) de productos biológicos y de sus similares serán señalados en directivas específicas. En febrero del 2013, se elaboro una directiva sanitaria la cual regulaba los documentos necesarios para la inscripción y reinscripción de los medicamentos biológicos y biosimilares; después de casi mas de 15

meses no se ha llegado a implementar dichas directrices, por lo tanto el reglamento no se puede aplicar. (ALAFARPE).

El Decreto Supremo 016-2011, con su respectivo reglamento, refiere la necesidad de emitir una Directiva que señale las condiciones a las que deberá ser sometido un medicamento que busque ser considerado similar. Dicha Directiva, aún pendiente de ser emitida, es la que nos permitirá contar con una norma regulatoria apropiada para garantizar la eficacia y la seguridad de un medicamento similar a un biológico o biosimilar.

Dado que el Ministerio de Salud (MINSA) y la Dirección General de Medicamentos, Insumos y Drogas (DIGEMID), se encuentran trabajando en el desarrollo de la Directiva, actualmente carecemos de una regulación adecuada para la aprobación de medicamentos biosimilares (biológicos similares), situación que es un preocupante riesgo para la salud de los pacientes, dado que podrían ingresar al mercado medicamentos biológicos sin la garantía de que sean seguros y eficaces.Por lo anterior, como gremio representativo de la industria farmacéutica en el Perú, invocamos a que esta situación se resuelva con celeridad en beneficio de pacientes y profesionales de la salud. ... (ALAFARPE)

Conclusiones:

Los biosimilares son medicamentos que nos ofrecen una alternativa para poder tratar enfermedades degenerativas, ya que los biológicos respectivos para este tratamiento están más caros que estos biosimilares, imposibilitando así el acceso de la población. En EEUU y la Comunidad Europea se hace uso de los biológicos y recientemente se esta haciendo uso y fabricación de los biosimilares, estos países presentan varios reglamentos que garantizan la efectividad de los biosimilares, cosa que comparándolo con el Perú, aun esta en stand by ya que si bien tenemos la ley 29459, esta aun no presenta los reglamentos adecuados para el uso y comercialización de este tipo de medicamentos haciendo dificultoso el avance en los tratamientos de las enfermedades degenerativas.

Bibliografía:

1. Iván Saavedra, Luis Quiñones. “Intercambiabilidad de medicamentos de origen biológico (biofármacos): Consideraciones acerca de la aprobación de formulaciones biosimilares (biogenéricos) en Chile”. Rev. Méd Chile 2006; 134: 1583-1588.

2. Begoña Calvo y Leyre Zúñiga. “Medicamentos Biotecnológicos: Requisitos Exigidos para el Desarrollo y Aprobación de Biosimilares”. Información Tecnológica, Vol. 21(6), 125-132 (2010).

3. T. Tejerina y U. Medina. “Fármacos Biotecnológicos, Biosimilares, Bioequivalentes”. Actualidad en Farmacología y Terapéutica diciembre 2012 | volumen 10 nº4

4. Gloria Sanclemente. “Lo que debe saber el dermatólogo sobre los medicamentos biológicos y los biosimilares”. Rev. Asoc Colomb Dermatol. 2011; 19: 321-329.

5. Begoña Calvo Hernáez, Leyre Zúñiga Hernando, Paloma Gómez López-Tello. “Evaluación de la biosimilitud y comparabilidad de medicamentos biosimilares”. Ars Pharm. 2013; 54(4): 32-36.

6. Teresa Requena Caturla & María Angeles García Martín. “MEDICAMENTOS BIOSIMILARES”. 2º Edición. España: Farma Hospital; 2007.