Neoplasias Hematológicas

Introducción

Para que se desarrolle una neoplasia es necesario un factor genético, ambiental que produzca una mutación que genera una célula aberrante, normalmente el Sistema Inmune neutraliza estas células sin embargo a veces el sistema no puede con su tarea y por lo tanto células aberrantes son exitosas en producir clonas de ella que producen una neoplasia. Para que se produzca la neoplasia es necesario que haya:

1. Mayor proliferación.2. Alteración en la diferenciación (ej resistencia a apoptosis).

La clona neoplásica produce una enfermedad que va progresando, se va extendiendo y que puede modificarse y evolucionar a formas más avanzadas.

Factores predisponentes

Factores genéticos :

- Sd Down tienen alta probabilidad de LLA.

-Ataxia Telangiectasia : Susceptibilidad de formación de lesiones por radiación.

Infecciosos : Ej pacientes con enfermedades virales como:

VIH: La inmunosupresión provoca aumento de neoplasias linfoides y Mieloides

EBV y otros virus.

Toxinas Químicos Medicamentos

Tejido Hematológico

Células en la Médula. Células que cubren tejido linfoide. Expresión de célula en la sangre.

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Se pueden encontrar alteraciones en cualquiera de estos sitios y pueden originarse de células en distintas etapas de desarrollo, entonces una célula precursora puede dar origen a neoplasias inmaduras como es el caso de la Leucemia Aguda. Una célula madura puede dar origen a enfermedades de células maduras por ejemplo la Leucemia crónica. Recordemos también que las células tienen capacidad de diferenciarse entonces la célula neoplásica puede ser inmadura pero tiene la capacidad de diferenciarse en células maduras.

Una enfermedad neoplásica como dijimos, es una enfermedad clonal por lo que se deben buscar estas clonas para dar con el Dx , la manera de buscarla es :

1. Demostrando que hay una misma alteración cromosómica en todas las células que están produciendo un tumor.

2. Buscar si hay algún re arreglo en alguna de las globulinas o en las Células T buscar su receptor, la expresión de una sola de las cadenas en neoplasias productoras de Inmunoglobulinas.

Neoplasias Mieloides

Básicamente tenemos 3 grandes grupos :

1. Neoplasias mieloproliferativas crónicas (NMC) : Por mucho tiempo no se consideraron neoplasias, sin embargo son producto de una expansión clonal, llevan un curso muy lento pero eventualmente pueden evolucionar a formas más agresivas de la enfermedad.

2. Sd Mielodisplásico: Se da por la producción de una clona anormal que produce células disfuncionales, de manera que la M.O produce pero no es eficiente a diferencia de las NMC.

3. Leucemias mieloides no linfocíticas: La proliferación anormal es de células inmaduras que no son capaces de madurar.

Neoplasias Mieloproliferativas crónicas

En la hematopoyesis la línea mieloide incluye a los precursores de linfocitos, monocitos, granulocitos y eosinófilos. Se produce dependiendo de la línea afectada, ,entonces por ejemplo en la Policitemia Vera se producen en exceso los 3 (Glóbulos rojos, plaquetas y leucocitos). La Trobocitemia esencial lo que aumenta es la línea de Megacariocitos y las plaquetas. En la Mielofibrosis lo que prolifera es tejido reticular de la médula y lo que se causa es un desplazamiento de la hematopoyesis normal.

Estos precursores llegan a proliferar por lo que se encuentran lesiones en distintas etapas de evolución. Es importante en la Leucemia mieloide crónica (LMC) que fue la primera enfermedad neoplásica en la que se demostró una traslocación sistemáticaticamente presente cada vez que

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está la enfermedad (tras9-22), la traslocación que da origen al gen de fusión BCR-ABL que es el que lleva a la producción descontrolada de la línea mieloide.

Neoplasias mieloproliferativas crónicas

De evolución crónica (décadas) donde la persona lleva una vida normal, discretamente mayores en varones, asociadas a esplenomegalia.

Policitemia Vera.

Hablamos de las 3 líneas celulares.

Trombocitemia esencial

Hablamos de la línea de los megacariocitos o sea plaquetas.

Mielofibrosis o Metaplasia mieloide

Al haber proliferación del tejido reticular y desplazamiento de las líneas hematopoyéticas se encuentran células inmaduras en la sangre periférica. Uno puede encontrar Eritroblastos y desviación izquierda (células normales de los granulocitos pero inmaduras ej inmaduro del neutrófilo que mieloblasto) que también se le llama desviación en escalera.

Eritoblastos + Desviación a izquierda = Leucoeritroblastia

Entonces la Leucoeritroblastia es sinónimo de médula ósea ocupada, en este caso ocupada por fibrosis pero podría ser por un tumor sólido ejemplo una carcinomatosis medular o infección por hongos, también se ve esta condición cuando hay una reacción de médula violenta por ejemplo en una sepsis severa o una hemólisis grave.

En LMC lo que prolifera es la línea mieloide, por lo que se encuentra la desviación a la izquierda pero sin los eritroblastos, puede ser desviación al a izquierda + leucocitosis. Se puede ver leucocitosis y desviación a la izquierda no patológica en condiciones de infecciones o uso de medicamentos que causan leucocitosis (esteroides).

¿Por qué consulta alguien con una Policitemia Vera?

Isquemia: Al aumentar los glóbulos rojos mucho, la circulación se compromete. Problemas a nivel de SNC. Cansancio, fatiga, letargo. Picazón post bañarse.

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¿Por qué consulta un paciente con Trombocitemia esencial?

Trombosis Sangrado anormal

Estas enfermedades son crónicas con células normales, se debe tener un DxDf de una patología aguda, ejemplo una trombocitosis no neoplásica se ve en:

-Infección.

-Respuesta a sangrado.

-Respuesta a inflamación.

Al mes o 2 meses ya están normales o cuando se elimine el cuadro infeccioso.

Caso: Paciente con Leucocitosis,esplenomegalia,desviación a la izquierda y dolores óseos.

Se piensa en LMC, se diagnostica con un cariotipo o demostrando la traslocación del cromosoma Filadelfia (9:22)

En Policitemia Vera,Trombicitemia Esencial y Mielofibrosis hay varias alteraciones moleculares pero ninguna patognomónica. Básicamente en estas patologías para el Dx se pide hemograma, clínica y biopsia de Médula ósea, en la mielofibrosis debe ser biopsia estrictamente en lugar de aspirado, porque por la fibrosis no sale la médula ( La dra dice que el Dx se puede dar por esto).

Hemograma

1)No se deben ver eritroblastos normalmente : Puede ser por una reticulocitosis muy marcada o están saliendo parte de un cuadro mielocupante: Si encontramos Metamielocitos , bandas y eritroblastos, estamos frente a un cuadro leucoeritroblástico.

2)Hemograma con bastantes eritrocitos y con clínica de petequias, pensamos en trombocitemia esencial.

3)Podemos ver también Dacriocitos (GR en forma de lágrima) que traducen que la MO sufre y al GR le cuesta salir, este es un hallazgo típico de la mielofibrosis o de un síndrome mielodisplásico y a veces en anemia megaloblástica.

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Síndrome Mielodisplásico

Trastorno adquirido de la MO donde las células normales son reemplazadas por una clona displásica incapaz de madurar normalmente, la tasa producción en general es normal (hay excepciones) pero la calidad o el resultado es malo. Si se envía una biopsia de MO se verá muy celular pero en el hemograma se verán citopenias en cualquiera de sus combinaciones en 1,2,ó 3 líneas afectadas.

Clasificación

-Anemia refactaria: producción es la de la línea eritroidea.

-Mielodisplasia con deleción del brazo corto del cromosoma 5 : que produce anemia.

-Citopenia refractaria con displasia multilineal : Al menos 2 líneas afectadas.

-Citopenias refractarias con sideroblastos en anillo: (Sideroblastos son eritroblastos con hierro) en condiciones normales no deberían estar en otro sitio que no sea médula , eventualmente el hierro queda atrapado en las mitocondrias de manera que forma un anillo.

-Cuando hay aumento del porcentaje de blastos 5-9% se llama Anemia refractaria con exceso de blastos tipo 1 y cuando es mayor al 10-19% es tipo 2 .

-La mielodisplasia típicamente produce anemia macrocítica porque la producción es anormal ¿Qué pasaría si alguien tiene más de 20% de blastos? Se dice tiene una leucemia aguda, si tiene menos del 5% es Síndrome mielodisplásico.

Características

Aumenta la incidencia con la edad, no es común en niños, progresa lentamente y la progresión es hacia Leucemia Aguda, progresan los pacientes con criterios de mal pronósticos: Mutaciones asociadas a la condición o muchos blastos al inicio .

Citología

El núcleo es anormal, los granulocitos son granulados o desgranulados, se ven grandes,puede haber displasia de línea eritroide con mucho citoplasma y además son binucleado, pueden haber anormalidades en la segmentación de los neutrófilos.

Hemograma

Macrocitosis Neutrófilos hipogranulados o degranulados. Plaquetas grandes. Alteración en granularidad

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Pseudo-Pelger-Huet

El pseduo Pelger-Huet se refiere a la anormalidad en el núcleo de las series granulocíticas (diferencia del Pelger –Huet propiamente) .

*Anillos de “Cabo” (no se escucha bien) : Remanente del huso mitótico, podía verse en pacientes con mielodisplasia.

Leucemia aguda no linfocítica

Se refiere a todos los precursores de esa línea que no es linfocítica, pueden ser precursores: indiferenciados, mieloides, mieloides más diferenciados, monocíticos, mielomonocíticos, eritroleucemias y leucemias de megacariocitos, dependiendo del precursor que este proliferando. Por definición debe tener más de 20% de blastos, si es menos del 20% es mielodisplasia.

La clasificación según fenotipo del predecesor precedió a la actual de la OMS, la actual o sea la de la OMS agrega alteraciones moleculares tradicionalmente, entonces hay unas de buen pronóstico ejemplo la traslocación 15-17 es patognomónica de leucemia por Promielocitos que es una leucemia en la que predominan los Promielocitos que son muy granulares, estos gránulos desencadenan la activación de factores de coagulación y de ahí la CID por lo que el paciente muere por un trastorno de trombosis o de sangrado.

Hace unos años se desarrolló un derivado de la vitamina A que se encarga de madurar esos Promielocitos inmaduros, antes se usaba quimio que producía la desgranulación de estos, si se usa el tratamiento de vitamina A eventualmente se controla la CID. La traslocación 8-21 se presenta en Leucemia aguda no linfocítica, la inversión 16 también y en general son mutaciones de buen pronóstico.

Algunas son de mal pronóstico como la monosomía 7 y 5 o las mutaciones múltiples donde uno encuentra varias alteraciones cromosómicas, la mayoría de las otras o cuando no hay alteración cromosómica hay un pronóstico intermedio.

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La Leucemia Aguda no Linfocítica aumenta con la edad, es más frecuentes en mayores, en y hombres. La gente consulta por infiltración a órganos (huesos, encías que son algunas razones de consulta),puede haber hepato-esplenomegalia donde lo que predomina son los leucocitos muy elevados, el paciente puede consultar por leucoestasis de circulación pulmonar porque se quedan adheridos a capilares. La leucemia prolifera en médula entonces puede causar citopenias (anemia,trombocitopenia o lecopenia) que producen sus propios síntomas como dificultad para ejercico,infecciones, sangrados entre otros.

Los blastos mieloides de los linfoides son bastante distintos :

-Típicamente el blasto linfoide tiene nucléolos grandes, es grande, el citoplasma es grande.

-El blasto mieloide tiene los cuerpos de Auer, cuando uno encuentra estos sabe que es de tipo mieloide sin necesidad de más estudios.

El diagnóstico se sospecha porque el paciente tiene sangrado, dolores óseos,disnea,viene con un hemograma que tiene citopenias y se le realiza una biopsia de médula ósea donde hay que detectar más de 20% de blastos, si se encuentran en sangre periférica igual se puede hablar de Leucemia aguda pero no siempre están. Puedo encontrar en la médula ósea más del 20 % y pocos en sangre periférica o citopenias.

Neoplasias Linfoides

Tenemos Leucemia linfocítica crónica (LLC), Linfomas Hodgkin y No Hodgkin ,Neoplasias de células plasmáticas y Leucemia Linfocítica Aguda (LLA).

La LLA es clínicamente muy similar a la Leucemia aguda no linfocítica, la sintomatología es por infiltración a los órganos o por leucocitosis o citopenias.

Leucemia Linfocítica Crónica

LLC es una enfermedad de gente mayor, generalmente después de los 60 años y es 2x más frecuente en hombres, evoluciona lentamente, muchas veces uno no la trata a menos que la sintomatología haga necesario el tratamiento y dependiendo de la condición del paciente. Esperamos encontrar adenopatías, esplenomegalia y en la circulación linfocitos maduros circulantes llamados Linfocitos Atípicos.

Recordemos que para que se llame Leucemia debe tener una infiltración de la MO, entonces LLA significa que la médula está infiltrada, linfoma en fase leucémica significa que la médula está infiltrada por linfoma. En LLC por definición deben haber células anormales circulando en la sangre, si esto no se cumple entonces es un linfoma. LLC es lo mismo que un linfoma linfocítico,

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solo que la primera está en la médula y sale a la circulación y el Linfoma linfocítico está en tejido linfoide, son exactamente la misma enfermedad.

En sangre periférica veo linfocitos atípicos que corresponden a LLC o de Linfoma en fase leucémica. Los linfocitos estimulados son reactivos de enfermedades infecciosas y son DxDf por enfermedades infecciosas como EBV,Mononucleosis ,VIH en fase aguda o en infecciones respiratorias.

Morfología en el Hemograma

-Si hablamos de blastos debemos considerar LLA o Mielodisplasia.

-Si hablamos de Linfocito atípico: Linfocitos neoplásicos con morfología anormal.

-Linfocitos estimulados : Reactivos a una infección.

-Células en canasta: En LLC muy frecuentemente.

Algunas características clínicas de pacientes con LLA es la predisposición a procesos inmunológicos incluye anemia hemolítica autoinmune y trombocitopenia de origen inmunológico, con frecuencia vienen de la LLC y de síndromes mieloproliferativos ejemplo un paciente con linfoma.

Linfoma de Hodgkin (LH)

Se presenta en hombres en la 3ra o 4ta década de vida (más jóvenes que LNH), se asocia a enfermedades por EBV o pacientes inmunosuprimidos sin embargo en la mayoría de los casos no hay factor predisponente. Para hablar de LH debemos encontrar células de Reed-Stemberg o de Hodgkin, se clasifica aparte pero es una neoplasia B sin embargo fue hasta poco que se supo esto por lo que el tratamiento se hizo por aparte y se sigue considerando como una clasificación válida. La cantidad de células Reed-Stemberg clasifican la severidad del LH (mayor con más células).

Clínica : Adenopatías, masa mediastinal que puede ser muy grande y causar Síndrome de Vena Cava superior por la compresión, puede haber esplenomegalia y algunas características especiales son el prurito y un rash que puede preceder por meses o años a la aparición de las adenopatías y otra cosa es el dolor en ganglios producido por consumo de OH.Pacientes con enfermedad extensa tienen síntomas B (Fiebre, pérdida de peso 10% y sudoración nocturna, el paciente se acuesta y se baña en sudor), entre más localizada la enfermedad mejor pronóstico, esto es inclusive más importante que las subvariaciones del linfoma, la presencia de prurito y dolor no habla de enfermedad extensa.

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El diagnóstico: En el hemograma puede que no haya nada alterado, tal vez una anemia crónica pero nada nos ayuda en el Dx, se necesita una biopsia del ganglio, si se tiene una masa mediastinal es necesario hacerlo igual, aunque lo más frecuente es la aparición en cuello y mediastino, puede aparecer en varias zonas como retroperitoneo, es muy variable.

La clasificación Ann Arbor es válida para LH y LNH pero originalmente se diseñó para LH.

En el estadio 3 tenemos adenopatías supra o infradiafragmágticas.

En el estadio 4 incluye la afección a órganos vitales como corazón, pulmón, hígado o MO. La MO es parte del estadiaje inicial de cada paciente sin embargo no es parte del Dx a menos que esté infiltrada.

Síntomas A: Paciente sin síntomas.

Linfoma No Hodgkin (LNH)

Más frecuente en hombres, aumenta con la edad, hay distintos factores asociados a la enfermedad como EBV, VIH, inmunosupresión, enfermedades autoinmunes (AR,LES),medicamentos, tóxicos , radiación o familiares.

Son más frecuentes las neoplasias B que las T y son de mejor de pronóstico, el LNH tiene más compromiso extranodular ejemplo un paciente con adenopatías en cuello e infiltración palpebral,

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el Dx de este paciente llegó por un oftalmólogo que le hizo biopsia del párpado. La presencia de síntomas B habla de enfermedad extendida, pueden infiltrar piel, tubo digestivo, SNC, pulmón por lo que obligatoriamente se necesita biopsia para ver la estirpe de la enfermedad.

Clasificación de OMS

Neoplasias de Células B

La LLC es lo mismo que linfoma linfocítico (uno infiltra en MO y el otro en cuello,mediastino,retroperitoneo etc) .

Neoplasias de células maduras :Linfomas o Leucemias dependiendo de qué tan afectada esté la MO o no.

Leucemias frecuentes: Linfoma Folicular,difuso de células Grandes , Linfoma de células B de mediastino. La leucemia de Burkitt tiene más de 20% de células en médula anormales mientras que el Linfoma de Burkitt es un tumor en algún ganglio o zona con células linfoides.

El pronóstico y tratamiento depende de la enfermedad del paciente.

Enfermedades indolentes: LLC, Linfoma folicular.

Enfermedad agresiva: Linfoma difuso de células grandes y Linfoma de Burkitt y LLA o Linfoblástica.

Linfomas T

Enfermedades de Precursores son Leucemia o Linfoma linfoblástico T. Otras son leucemias que tienen componente T o NK que son más raras y difíciles de tratar o linfomas que tienen infiltración en piel como la Micosis fungoide y el Síndrome de Sézary.

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El linfoma es una enfermedad del tejido linfoide, para definir la localización del tumores necesitan imágenes médica, hoy en día usa TAC y si embargo hay un estudio más novedoso es una tomografía con emisión de positrones donde la paciente se le da un medio que capta la actividad de células que tienen alteración de manera que se pude medir enfermedad o remante residual después del tratamiento.

Categorías según tratamiento

Se puede hablar de linfomas de bajo grado: Células con pocas mitosis donde predominan células que no mueren, indolentes, poco agresivo, la sobrevida es larga (años a décadas) , las células tienen poca actividad sin embargo esto significa que son más difíciles de tratar o sea son enfermedades que no se curan, el tratamiento no está pensado para desaparecer la enfermedad sino para mantenerla apagada el mayor tiempo posible.

Linfoma de Alto grado: El curso es agresivo, la sobrevida sin tratamiento es de meses, con tratamiento son potencialmente curables. El tratamiento suele ser más agresivo y riguroso.

Ejemplos de Bajo grado: Linfoma linfocítico B, Linfoma Folicular B,Linfoma de zona marginal.

Ejemplos de Alto grado: Linfoma de Células grandes, Linfoma Burkitt.

El tratamiento de las malignidades hematológicas generalmente incluye quimioterapia, algunas como los linfomas incluyen Radioterapia, hoy en día se han agregado medicamentos biológicos específicos por ejemplo Anti CD20 marcador de Linfocitos B, hay inhibidores de proteosomas que afectan el crecimiento de la enfermedad. Hay casos que no incluyen tratamiento con quimioterapia como LLC que a veces no se da tratamiento o Leucemia de Promielocitos que incluye dosis muy bajas de quimioterapia y el Análogo de vitamina A

En algunos casos se usa el trasplante de células madre por ejemplo enfermedades sensibles a la quimioterapia por lo que se usan dosis altas de ella y luego se rescata al paciente con células propias o hay enfermedades que producen efecto de injerto trasplantado contra el tumor, esto es básicamente que las células de la persona enferma se acostumbraron a no reaccionar contra el tumor entonces se lugar instaurar un nuevo sistema inmunológico que batalla contra el tumor.

Leucemia Linfocítica Aguda

Enfermedad maligna más común en niños. La mayoría se presentan en menores de 20 años, se relaciona con químicos,radiación,síndrome de Down por mencionar algunos, pero la gran mayoría de las veces se encuentran alteraciones en alguien que no se ha expuesto a estos factores de forma documentada, en síndrome de Down es más común la Leucemia B que la T.En general el pronóstico empeora con la edad y con las mutaciones con mal pronóstico ejemplo en la LLA la traslocación del cromosoma Filadelfia es indicador de mal pronóstico (principal factor).

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Los blastos linfoides son células más pequeñas, más cercanas al tamaño del GR, tienen menos citoplasma, usualmente el citoplasma tiene gránulos y no tiene los nucléolos tan grandes como los que se ven en la Leucemia Mieloide Aguda.

Neoplasias de Células Plasmáticas

El más común es el Mieloma múltiple, normalmente se aloja en MO ,cuando aparece como una tumoración se le llama Plasmocitoma, se encuentra muchas veces una producción monoclonal de algún tipo de Inmunoglobulina sin algún tipo de alteración , no se diagnostica tan frecuentemente pero si es de frecuente de encontrar. Existen otras enfermedades por depósito de inmunoglobulinas como amiloidosis y otras menos frecuentes.

Mieloma Múltiple

Proliferación maligna de células plasmáticas dentro de la MO, las células plasmáticas deben producir con pocas excepciones alguna proteína ya sea IgG,IgM etc o algún fragmento de globulina alguna cadena liviana típicamente, es una enfermedad del adulto, más frecuentemente en adulto mayor, cuando se producen inmunoglobulinas completas uno puede encontrar en sangre, cuando solo se producen cadenas livianas (kappa o lambda) se encuentran en orina que es lo que se conoce como proteinuria de Bence Jones.

Se activa la resorción ósea mediante un factor activador de osteoclastos , el paciente llega a tener osteoporosis, lesiones líticas o fracturas patológicas, puede consultar por colapso vertebral o por anemia. La producción de Inmunoglobulinas en sangre periférica produce una apilación de GR que forman “pilas de monedas”, ahora es una enfermedad donde se producen Ig´s sin ningún estimulo por lo que cuando se necesiten estas no se dará una respuesta necesaria por lo que se da inmunosupresión, infecciones y además neutropenia. Hay hipercalcemia por la resorción ósea, hiperviscosidad en la sangre por el exceso de Ig´s, Insuficiencia Renal por la producción de cadenas livianas o depósito de proteínas que causan amiloidosis por lo que se puede afectar mucosas ejemplo la lengua se engrosa.

El diagnóstico es mediante una biopsia de MO donde se debe ver infiltración por células plasmáticas, presencia de Ig´s que deben ser monoclonales, pueden verse células en saca bocados. Se pide una serie ósea metastásica donde se revisan todos los huesos pero donde más frecuentemente están es en vértebras y huesos largos.

* La insuficiencia Renal se puede dar por la hipercalcemia que causa deshidratación, la amiloidosis o tomar AINES porque lo consumen por el dolor.

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