Patogénesis de la

Preeclampsia

Dr. Alexánder Bullio Guillén

Medicina Materno Fetal

2012

Introducción

Definición: HTA + Proteinuria después de las 20 semanas.

Una de las causas más importantes de morbilidad materna y

fetal a nivel mundial.

- 6-8% de todos los embarazos.

- Mortalidad perinatal: 10%.

- > 60.000 muertes maternas anuales.

La mayoría son mujeres nulíparas sanas (incidencia 7.5%).

La incidencia de preeclampsia ha aumentado pero la eclampsia

ha disminuido.

Actualmente no se puede prevenir y el parto es el único

tratamiento definitivo.

Belfort M, Saade G, Foley M, Phelan J, Dildy G. Critical Care Obstetrics. 5th edition. Wiley – Blackwell editorial. 2010

Belfort M, Saade G, Foley M, Phelan J, Dildy G. Critical Care Obstetrics. 5th edition. Wiley – Blackwell editorial. 2010

Factores Genéticos:

•Historia personal o familiar (5x)

•Raza negra (1.5x)

Disfunción Endotelial:

- Infección materna - HTA crónica (10x) - Nefropatía cx (20x)

- Obesidad - Diabetes (2x) - Resistencia a insulina

- Dislipidemia - Trombofilias - Colagenopatías (10x)

Invasión placentaria mediada inmunológicamente:

- Nuliparidad (3x) - Edad > 40 (3x) - Primipaternidad*

- Emb múltiple (2x) - Emb molar - Métodos de barrera

- FIV - Periodo intergenésico largo

Factores de Riesgo

Factores

protectores:

- Abortos previos

- Mayor contacto

sexual previo

- Fumado

• Proteinuria

• Oliguria

• Fallo renal

• RCIU

• Oligoamnios

• DPPNI

• Dolor en HCD

• Sx de HELLP

• Cefalea

• Alteraciones visuales

• Convulsiones

Hígado

Manifestaciones

Clínicas

Edema* HTA

Vasculatura Arterial

Sistémica

Hallazgos de

laboratorio Proteinuria*

Hemólisis o hemoconcentración

Trombocitopenia

PFR alteradas, hiperuricemia

Elevación de enzimas hepáticas

Complicaciones

• Hipertensión severa / Edema pulmonar Cardiovasculares

• Oliguria / Fallo Renal Renales

• Hemólisis / Trombocitopenia /CID Hematológicas

• Eclampsia / Edema cerebral / AVC / PRES Neurológicas

• Disfunción hepática / Sx de HELLP / Ruptura capsular Hepáticas

• DPPNI / RCIU / oligoamnios / Distrés fetal / Muerte fetal / PP iatrogénico Uteroplacentarias

Preeclampsia como factor de riesgo

20% de riesgo de HTA o microalbuminuria a los 7 años (vrs

2% en embarazos normotensos).

2x Riesgo de complicaciones cardiovasculares o

cerebrovasculares.

Mayor riesgo si: Preeclampsia severa, preeclampsia

recurrente, RCIU asociado o si requirió de parto pretérmino.

Mayor riesgo –aunque leve- de enfermedad renal terminal.

Riesgo es independiente de otros FR vasculares existentes

previo al embarazo.

Diagnóstico Diferencial Preeclampsia severa

Cunningham G, Roberts J, Lindheimer M. Chesley's Hypertensive Disorders in Pregnancy. 3th edition.

Academic Press editorial. 2009

Patogénesis de la

Preeclampsia Enfermedad de múltiples teorías

Invasión

trofoblástica

anormal

Desbalance en

angiogénesis

Anormalidades

de la

coagulación

Daño endotelial

Mala

adaptación

cardiovascular

Mala adaptación

inmunológica

Predisposición

genética

Respuesta

inflamatoria

exagerada /

stréss oxidativo

Con una mejor comprensión de las

causas de la preeclampsia, sería

posible prevenir la enfermedad y

desarrollar mejores tratamientos

que minimicen la morbimortalidad

asociada.

Patogénesis de la Preeclampsia La placenta y su papel protagónico

- La mayoría de síntomas y

signos de PE resuelven en la

48 siguientes al nacimiento

de la placenta.

- La PE puede ocurrir en

embarazos molares sin feto.

- La PE puede ocurrir

postparto en la presencia de

restos placentarios.

Placentación anormal

Liberación factores antiangiogénicos

Disfunción endotelial

Resumen de Placentación

Día 8

Día 10 Día 12

15 días

15 - 22 días

30 días

Vellosidad 1a

Vellosidad 2a

Vellosidad 3a

Proyecciones de sincitiotrofoblato

Invasión de células mesodérmicas

Dif de células mesenquimatosas

totipotenciales

Hemangioblastos

Células angioblásticas

Células endoteliales

Células hematopoyéticas

Formación de nuevos vasos sanguíneos

Resumen de Placentación

Vellosidad 1a

Vellosidad 2a

Vellosidad 3a

VEFG Células

de Hofbauer

Placenta a término

Patogénesis de la

Preeclampsia Placentación anormal

Citotrofoblasto extravelloso invade las

arterias espiraladas

(porción decidual y miometrial)

Hay modificación del endotelio, la lámina elástica interna y el

músculo liso

Patogénesis de la Preeclampsia Placentación normal

Sucede entonces que:

- Vasos de bajo calibre adquieren gran calibre

- Vasos de alta resistencia adquieren gran capacitancia

Adecuada

perfusión!

Transformación incompleta!

Sólo ocurre transformación del segmento decidual

Patogénesis de la Preeclampsia Placentación anormal

Sucede entonces que:

- El segmento miometrial conserva sus características

Inadecuada

perfusión!

Hipoxia placentaria y fetal

Patogénesis de la Preeclampsia Cambios vasculares en el lecho placentario

Los segmentos miometriales de las arterias espiraladas

conservan su arquitectura normal.

- Tienen 40% menor grosor que lo que deberían.

Puede suceder aterosis aguda

Fibrina

Células

espumosas

Aterosis aguda

Obliteración

Hipoperfusión

Infarto

Patogénesis de la

Preeclampsia Factores Antiangiogénicos: sFlt1 y sEng

Patogénesis de la Preeclampsia Factores antiangiogénicos: sFlt1 y sEng

El citotrofoblasto invasivo produce VEGF, PIGF y VEGFR-1 (Flt1)

indispensables para regular el desarrollo vascular placentario.

La sFlt1 es una forma soluble que disminuye la invasión del

trofoblasto in vitro.

- Presencia escasa en embarazo temprano y aumenta en 3er Trim*.

- En PE ocurre producción aumentada en el embarazo temprano.

La endoglobina es un receptor de superficie para TGF-beta, el

cual inhibe la migración trofoblástica.

- La placenta normal produce sEng para limitar esos efectos.

- En PE la producción de sENG está muy aumentada.

Patogénesis de la Preeclampsia Factores antiangiogénicos: sFlt1 y sEng

El VEGF estabiliza las células endoteliales maduras y tiene vital importancia

en riñón, hígado y cerebro.

Normal

PIGF

N Engl J Med 2004; 350:672-83.

Concentraciones

promedio de

sFlt-1

Concentraciones

promedio de

PIGF

Concentraciones promedio de sFlt-1

y PIGF semanas 21-32, según

resultado.

Concentraciones promedio de sFlt-1

y PIGF semanas 33-41, según

resultado.

Resumen de Resultados

- Durante los dos últimos meses de

embarazo en los controles

normotensos, los niveles de sFlt-1

aumentaron y los niveles de PlGF

disminuyeron.

- Estos cambios ocurrieron más

temprano y en forma más prominente

en las pacientes que luego

desarrollaron preeclampsia.

- Los niveles de sFlt-1 comenzaron a

incrementarse aproximadamente 5

semanas antes del inicio de la

preeclampsia.

Levine R, Maynard S, Qian C, Lim Kh, England L, Yu K, Schisterman E, Thadhani R, Sachs B, Epstein F, Sibai B,

Sukhatme V and Karumanchi A. Circulating angiogenic factors and the risk of preeclampsia. N Engl J Med 2004;

350:672-83.

Resumen de Resultados Levine R, Maynard S, Qian C, Lim Kh, England L, Yu K, Schisterman E, Thadhani R, Sachs B, Epstein F, Sibai B,

Sukhatme V and Karumanchi A. Circulating angiogenic factors and the risk of preeclampsia. N Engl J Med 2004;

350:672-83.

Los niveles de PlGF libre fueron

significativamente menores en las

mujeres que luego desarrollaron

preeclampsia, comenzando desde la

semana 13-16 de embarazo.

Las mayores diferencias se dieron

antes del inicio de la preeclampsia, lo

que coincidió con el incremento de los

niveles de sFlt-1.

Las alteraciones en los niveles de sFlt-1 y de PlGF libre fueron mayores

en las mujeres con inicios tempranos de preeclampsia y en mujeres en

quienes la PE se asoció a fetos pequeños para la EG.

La expresión placentaria de sFlt-1

está aumentada en PE precediendo

la aparición clínica de la

enfermedad y se correlaciona con

el grado de enfermedad.

La sFlt-1 in vitro ocasiona

vasoconstricción y disfunción

endotelial.

sFlt-1 exógena administrada a ratas

a través de un vector viral ocasionó

hipertensión, proteinuria y

glomeruloendoteliosis.

sFlt-1 Vaso sanguíneo

sano

Vaso sanguíneo

en Preeclampsia

Mantiene la integridad del endotelio

fenestrado: glomérulo renal, plexo coroideo y

sinusoide hepático.

Terapias Anti-VEFG ocasionan daño glomerular,

proteinuria e hipertensión.

Ratones knockout homocigotos para el gen de

VEGF desarrollan proteinuria y daño

glomerular.

En PE el déficit de VEGF por exceso de sFlt-1

ocasiona daño endotelial y proteinuria.

VEGF

PE

Normal

Salud endotelial

vasodilatación

Disfunción endotelial

Vasodilatación alterada

sFLT1

Su rol fisiológico es menos comprendido.

Estimula angiogénesis en condiciones de

isquemia, inflamación y reparación

tisular.

Amplifica la señal del VEFG al acaparar

el receptor Flt-1, desplazándolo así al

receptor KDR (más potente).

En PE el sFlt-1 se acopla tanto al VEFG

como al PIGF evitando la unión a sus

receptores endógenos.

PIGF

Normal

Potenciación

Al VEFG!

KDR

PIGF

PE

sFLT1

Disfunción

endotelial

Regulado en PE similar al sFLT-1.

Producido en cito y sincitiotrofoblasto.

Inhibe al TGF-ß1 (inhibe la angiogénesis).

sEng

Salud endotelial

vasodilatación

Disfunción

endotelial

Vasodilatación

alterada

Normal PE

Patogénesis de la

Preeclampsia Isquemia/Hipoxia placentaria

Patogénesis de la Preeclampsia Isquemia/Hipoxia placentaria

Se desconoce si la invasión citotrofoblástica superficial a las

arterias espiraladas es la causa o una consecuencia de la

isquemia/hipoxia.

Qué sabemos?

- Que la hipoxia induce factores angiogénicos.

- Que las mujeres que viven a grandes alturas

tienen mayor riesgo de PE (2x-4x).

- Que estudios en animales en que se indujo hipoxia

placentaria conllevaron a preeclampsia.

- Paradoja: el fumado disminuye el riesgo de PE.

Patogénesis de la

Preeclampsia Aumento de sensibilidad a agentes

vasoactivos

Aparato

Yuxtaglomerular

Renina

Vasoconstricción

Depleción volumen IV Depleción de Na

estímulo

Angiotensinógeno

Angiotensina I

Angiotensina II ECA

Aldosterona

Expansión volumen IV Retensión de Na

Inhibición

Estimula

Patogénesis de la Preeclampsia Sistema Renina-angiotensina-aldosterona

En embarazo normal el eje está más activado.

En PE existe una respuesta exagerada a la angiotensina II y a otros

vasoconstrictores endógenos.

Promedio dosis-respuesta a la

Norepinefrina

Promedio dosis-respuesta a la

Angiotensina II

Patogénesis de la Preeclampsia Sistema Renina-angiotensina-aldosterona

Sensibilidad de la Angiotensina II a través del embarazo

Embarazo

normal

PE

Patogénesis de la

Preeclampsia Intolerancia Inmunológica

Patogénesis de la Preeclampsia Intolerancia Inmunológica

La placentación normal requiere de tolerancia madre-feto.

Hipótesis basada en mayor riesgo de PE con:

Las pacientes con HIV tienen menor incidencia de PE!

Los abortos previos tienen un efecto protector.

Primíparas Cambio de paternidad

Periodo intergen

largo

Métodos de barrera

FIV

Patogénesis de la

Preeclampsia Inflamación/Estrés Oxidativo

Patogénesis de la Preeclampsia Inflamación/Estrés oxidativo

Hay evidencia de ADN fetal aumentado en la circulación materna,

y detritos de sincitiotrofoblasto altamente proinflamatorios.

El estrés oxidativo es causante de disfunción endotelial por

inhibición en la síntesis de óxido nítrico.

En PE hay menor producción de antioxidantes y mayor producción

de agentes superóxido, productos de peroxidación lipídica e

isoprostanos.

Los suplementos de Vit C y E no han logrado reducir el riesgo de

PE.

Desequilibrio Tromboxano/Prostaciclina

observado en PE

Predicción de la Preeclampsia Doppler de arterias uterinas

Se realiza entre las semanas 11-13.6.

Un valor promedio de IP elevado o la persistencia de Notch elevan el riesgo de PE o RCIU → Administrar AAS desde las 12-36 semanas.

Normal Alterado

Predicción de la Preeclampsia Cuantificación sérica/urinaria de sfLt-1 y

PIGF.

- Nivel de sFlt1 (↑) - Nivel de PIGF (↓) - Radio sFlt1/PIGF (↑)

Manejo de la

Preeclampsia

Manejo de la Preeclampsia

Historia y/o EF sugestivos de PE??

Toma seriada de PA.

Laboratorios: Hemograma, PFR, PFH, DHL, ácido úrico, EGO.

Relación Proteína/creatinina, Proteinuria 24h.

Valoración de bienestar fetal: Monitoreo / US.

Considerar internamiento por 24-48h.

Manejo de la Preeclampsia

Impresiona Hipertensión Gestacional?

Egreso.

Recomendaciones sobre signos de alarma.

Considerar parto a las 37 semanas.

Impresiona Preeclampsia Leve?

Manejo inicial intrahospitalario

Maduración pulmonar si está indicada.

NO dar tratamiento antihipertensivo.

Terminación del embarazo al cumplir las 37 semanas o si se

desarrollan datos de severidad.

Manejo de la Preeclampsia

Impresiona Preeclampsia Severa?

≥ 34 semanas:

Manejo intrahospitalatario.

Considerar parto inmediato (valorar excepciones: RCIU compensado, proteinuria ≥ 5g).

Profilaxis de eclampsia con MgSO4 si hay síntomas neurohipertensivos o PA ≥ 160/110. Mantener hasta 24h

postparto.

Tratamiento antihipertensivo sólo para mantener PA < 160/110.

Vía de parto: cesárea únicamente con indicaciones obstétricas.

Manejo de la Preeclampsia

Impresiona Preeclampsia Severa?

< 34 semanas:

Manejo intrahospitalatario.

NST diario, laboratorio dos veces / semana.

Aplicar esteroides.

Considerar parto al cumplir 34 semanas (valorar excepciones: RCIU compensado, proteinuria ≥ 5g, PA ≥ 160/110 únicamente).

Profilaxis de eclampsia con MgSO4 si hay síntomas neurohipertensivos o PA ≥ 160/110. Mantener hasta 24h

postparto.

Tratamiento antihipertensivo sólo para mantener PA < 160/110.

Vía de parto: cesárea únicamente con indicaciones obstétricas.

Tratamiento antihipertensivo

Niveles terapéuticos: 4.8-8.4 mg/dL.

Pérdida de reflejos patelares: >9 mg/dL.

Depresión respiratoria: >12 mg/dL.

Paro cardiorespiratorio: >15-20 mg/dL.

Antídoto: Gluconato de Calcio 1 amp IV.

Sulfato de Magnesio

Muchas Gracias!