Monosti zevnho ovlivnn imunitnho systmu

J. Ochotn

Kauzln lbaa) Transplantace kmenovch bunk

Pi zvanch vrozench poruchch imunitnho systmu (nkter lymfoproliferativn a myeloproliferativn onemocnn)

Komplikace : infekn komplikace reakce tpu proti hostiteli

Zskn kmenovch bunk - odbrem z lopaty kosti kyeln - z pupenkov krve - z perifern krve po stimulaci GM-CSF

b) Genov terapie

Pomoc vhodnho expresnho vektoru je do lymfocyt nebo kmenovch bunk vnesen funkn gen, kter nahrazuje nefunkn gen

Pouito jako lba nkterch ppad SCID

Substitun lba

Autologn transplantace kmenovch bunk po chemoterapii a radioterapii

Intravenzn lba imunoglobulny (pochz z plazmy drc krve)

Substituce C1 inhibitoru u hereditrnho angioedmu

Substituce erytropoetinu u pacient s chronickm renlnm selhnm

Substituce G-CSF u agranulocytzy (Kostmannova syndromu)

Imunomodulace= lebn postup smujc k prav naruench imunitnch funkc

Nespecifick imunosupresivn lba

Nespecifick = postihuje nejen nedouc autoreaktivn a aloreaktivn lymfocyty, ale i ostatn sloky imunity (riziko snen antiinfekn a protindorov imunity)

Pouv se u lby autoimunitnch chorob, zvanch stav alergi a u orgnovch transplantac

Nespecifick imunosupresivn lbakortikoidy - protizntliv, imunosupresivn inek - blokuj aktivitu transkripnch faktor - potlauj expresi gen (IL-2, IL-1, fosfolipza A, MHCgpII, adhezivnch molekuly) - inhibice uvolnn histaminu z bazofil - vy koncentrace indukuj apoptzu lymfocyt

imunosupresiva zasahujc do metabolismu DNA - azathioprim, cyklofosfamid, methotrext

imunosupresiva selektivn inhibujc T lymfocyty - imunosupresivn ATB: cyklosporin A, tacrolimus, rapamycin (potlauje expresi IL-2 a IL-2R v aktivovanch T lymfocytech) - monoklonln protiltka anti-CD3 (imunosuprese po transplantacch, lba rejeknch kriz)

imunoglobuliny v imunosupresivn indikaci - polyspecifick intravenzn imunoglobuliny (inhibice B lymfocyt, antiidiotypov aktivita, inhibice syntzy cytokin, neutralizace toxin, inhibice aktivace a inku komplementu)

Protizntliv a antialergick lbanesteroidn protizntliv lky inhibitory cyklooxygenzy (potlaen tvorby prostaglandin) a inhibitory leukotrien

antihistaminika - blokuj H1 receptor - sniuj expresi adhezivnch molekul - sniuj sekreci histaminu...

inhibitory zntlivch cytokin - antagonista receptoru pro IL-1 - monoklonln protiltky proti TNF - thalidomid (inhibitor TNF)

enzymoterapie - z enzymov smsi m hlavn inek trypsin a bromelain - protizntliv a imunomodulan efekt

Nespecifick imunostimulan lba

syntetick imunomodultory Methisoprinol (Isoprinosine) uvn u virovch infekc s tm nebo recidivujcm prbhem

bakteriln extrakty a lyzty Broncho-Vaxom - prevence recidivujcch infekc dchacch cest Ribomunyl

produkty imunitnho systmu IL-2 - renln adenokarcinomIFNa, IFNb - virov hepatitidy, nkter leukemieErytropoetin - lba anmie u pacient s renlnm selhnmG-CSF, GM-CSF neutropenieTransfer faktor (dialyzt z leukocyt drc krve)Thymov hormony

Antigenn specifick imunomodulan lbaspecifick imunomodulace = navozen imunitn reakce i tolerance vi uritmu antigenu

a) aktivn imunizace = pouit antigenu k vyvoln imunitn reakce, kter me pozdji chrnit ped patogenem nesoucm dan antigen (nebo antigen jemu podobn)imunizace vakcinami vyrobenmi z inaktivovanch nebo oslabench mikroorganism nebo jejich antigen (polysacharidov pouzdra, toxiny) vznik dlouhotrvajc imunitaaktivovna bunn i protiltkov imunitapodn injekn, orlnprofalyktickriziko vyvoln infekce nebo anafylaktickch reakc

b) pasivn imunizace

pirozen - pestup mateskch protiltek do krve plodu

terapeuticky - pouit zvecch protiltek proti rznm toxinm (had jedy, tetanick toxin, botulotoxin)

profylakticky - lidsk imunoglobuln z imunizovanch jedinc (hepatitida A, vzteklina, tetanus) - anti-RhD protiltky - zabrnn imunizace matky RhD+ plodem

poskytuje doasnou (3 tdny) specifickou humorln imunitu

riziko vyvoln anafylaktickch reakc

c) specifick imunosuprese = navozen tolerance vi uritmu antigenu

probhaj klinick studie

navozen tolerance perorlnm podnm antigenu lba nkterch autoimunitnch onemocnn

alergenov imunoterapie (pyly, hmyz jedy)

d) protindorov vakciny

jako nadjn se jev postup imunizace dendritickmi bukami

Obrana proti extracelulrnm patogenm

Obrana proti extracelulrnm baktrim a jednobunnm parazitm

gram-negativn, gram-pozitivn koky, bacily; jednobunn parazit

k jejich eliminaci je nezbytn opsonizace (C3b, lektiny, protiltky...)

neutrofiln granulocyty jsou do msta infekce lkny chemotakticky (C5a, C3a a chemotaktick produkty bakteri)

pohlcen bakterie jsou likvidovny mikrobicidnmi systmy (produkty NADP-H oxidzy, hydrolytick enzymy a baktericidn ltky v lysozomech)

produkce prozntlivch cytokin fagocyty (IL-1, IL-6, TNF), kter indukuj zven teploty, metabolickou odpov organismu a syntzu protein akutn fze

v pozdjch fzch infekce jsou stimulovny antigenn specifick mechanismy

plazmatick buky produkuj nejprve IgM, po izotypovm pesmyku produkuj IgG1 nebo IgA (opsonizace)

sIgA brn ped infekcemi stevnmi a respiranmi bakteriemi

bakterie s polysacharidovm pouzdrem mohou vyvolat T-independentn produkci protiltek IgM (po navzn na bakterii aktivuj klasickou cestu komplementu)

po infekci petrvvaj IgG, IgA (protektivn inek) a pamov T a B lymfocyty

v obran proti bakterilnm toxinm se uplatuj neutralizan protiltky (Clostridium tetani a botulinum...)

"nepm toxiny"- bakteriln lipopolysacharid (LPS) stimuluje velk mnostv monocyt k uvolnn TNF, kter me vyvolat septick ok

infekcemi extracelulrnmi bakteriemi jsou ohroeni pedevm jedinci s poruchami funkce fagocyt, komplementu a tvorby protiltek

Obrana proti intracelulrnm patogenm

Obrana proti intracelulrnm bakterim, plsnm a jednobunnm parazitm

intracelulrn parazitismus je dn schopnost mikroorganism uniknout mikrobicidnm mechanismm fagocyt

mykobakterie, nkter kvasinky a plsn

makrofgy, kter je pohltily produkuj IL-12 diferenciace TH1, kter produkuj IFNg a membrnov TNF aktivace makrofg a indukce iNOS

plazmatick buky pod vlivem IFNg produkuj IgG2; imunokomplexy obsahujc IgG2 se v na Fc receptory makrofg a tm je stimuluj

v obran proti intacelulrnm parazitm, kte unikaj z fagolysozmu se uplatuj TC lymfocyty

infekcemi intracelulrnmi mikroorganismy jsou ohroeni jedinci s nktermi poruchami funkc fagocyt a s defekty T lymfocyt

Obrana proti virm

Obrana proti virminterferony - v infikovanch bb. je indukovna produkce IFNa a IFNb (brn replikaci viru a v neinfikovanch bb. navozuj tzv. antivirov stav); IFNg stimuluje pemnu makrofg v aktivovan (iNOS)

NK buky - ADCC (Antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity) = cytotoxick reakce zvisl na protiltkch; rozpozn-li NK lymfocyt buku opsonizovanou IgG pomoc svch stimulanch Fc receptor CD16 dojde k aktivaci cytotoxickch mechanism (degranulaci)

infikovan makrofgy produkuj IL-12 (siln aktivtor NK bb.)

v obran proti cytopatickm virm se nejvce uplatuj protiltky

sIgA na sliznicch blokuj adhezi vir (obrana proti respiranm virm a enterovirm)

neutralizan protiltky IgG nebo IgM aktivuj klasickou cestu komplementu, kter je schopn nkter viry lyzovat

IgA a IgG vznikl pi virov infekci maj preventivn efekt pi sekundrn infekci

efektorov TC lymfocyty v pmm kontaktu ni infikovan buky a produkuj cytokiny, kter inhibuj replikaci vir

nkter viry se po infekci integruj do hostitelskho genomu, kde perzistuj po lta (varicella zoster, EBV, papilomaviry)

tmito infekcemi jsou ohroeni jedinci s imunodeficity lymfocyt T a s kombinovanmi poruchami imunity

zven nchylnost k herpetickm infekcm u jedinc s dysfunkc NK bb.

Obrana proti mnohobunnm parazitm

Obrana proti mnohobunnm parazitmkontakt mastocyt, bazofil a eosinofil s antigeny parazita

stimulace TH2 pod vlivem IL-4 (mastocyty a dal APC stimulovan parazitem)

TH2 stimuluj B lymfocyty s BCR specifickm pro parazitrn antigeny

pod vlivem IL-4 izotypov pesmyk v IgE

IgE se v na FceRI mastocyt a bazofil ("antigenn specifick receptory")

navzn multivalentnho antigenu ( mnohobunnho parazita) pomoc IgE na vysokoafinn Fc receptor pro IgE (FcRI)

agregace nkolika molekul FcRI

iniciace degranulace mastocytu ( fze cytoplazmatickch granul s povrchovou membrnou a uvolnn jejich obsahu)

aktivace metabolismu kyseliny arachidonov (leukotrien C4, prostaglandin PGD2) - amplifikace zntliv reakce

zahjen produkce cytokin (TNF, TGF, IL-4,5,6) mastocytem

v pozdjch stdich se aktivuj TH1 a jsou produkovny protiltky dalch td

eosinofily fagocytuj komplexy parazitrnch stic s IgE prostednictvm svch receptor pro IgE

eosinofily proti parazitm pouvaj extracelulrn baktericidn ltky uvolnn z granul (eosinofiln katoinick protein, protezy)

Aktivace mastocytu

Protindorov imunita

Malign transformaceporucha regulace bunnho dlen a regulace "socilnho" chovn bunk nekontrolovateln proliferace, diseminace do jinch tknmutace v protoonkogenech a antionkogenech

Ndorov buky neomezen rst (ztrta kontaktn inhibice)rst i bez stimulace rstovmi faktorynesmrtelnost (ndorov buky se nedl jen po omezen poet generac jako normln buky)asto zmnn poet chromosom i ast chromosomln pestavbyTSA ...

Ndorov antigenya) Antigeny specifick pro ndory (TSA)Komplexy MHC gp I s abnormlnmi fragmenty bunnch protein - chemicky indukovan ndory - leukmie s chromozomlnmi translokacemi

Komplexy MHC gp s fragmenty protein onkogennch vir - ndory vyvolan viry (EBV, SV40, polyomavirus)

Abnormln formy glykoprotein - sialylace povrchovch protein ndorovch bunk

Idiotypy myelom a lymfom - klonotypick TCR a BCR

b) Antigeny asociovan s ndory (TAA)

nachz se i na normlnch bukchodlinosti v kvantit, asov i mstn expresipomocn diagnostick markery

1) Onkofetln antigenyna normlnch embryonlnch bb. a nkterch ndorovch bb.-fetoprotein (AFP) - hepatomkarcinoembrionln antigen (CEA) - karcinom tlustho steva

2) Melanomov antigenyMAGE-1, MELAN-A

3) Antigen HER2/neureceptor rstovho faktoru epitelilnch bb.karcinom mln lzy

4) EPCAMadhezivn molekula epitelilnch bb.metastzy karcinom

5) Diferencian antigeny leukemickch bb.ptomny na normlnch bb. vvojov ady leukocytCALLA -akutn lymfoblastick leukmie, (CD10 pre-B bb.)

Protindorov imunitn mechanismy Imunitn dozorndorov buky bn vznikaj ve tknch a jsou eliminovny T lymfocyty (pravdpodobn nesprvn hypotza)

Obrann imunitn reakce

ndorov bb. jsou slab imunogenn

vznik, jsou-li ndorov antigeny prezentovny T lymfocytm dendritickmi bukami aktivovanmi v zntlivm prosted

jsou-li ndorov buky rozpoznny, mohou se na obran podlet nespecifick mechanismy (neutrofiln granulocyty, makrofgy, NK bb.) i antigenn specifick mechanismy (protiltky aktivujc komplement i zprostedkujc ADCC, TH1 a TC)

sndorem asociovan antigeny jsou zpracovny APC a rozpoznny T lymfocyty vkomplexu s HLA I. a II. tdy za poskytnut kostimulanch signl

pevaha TH1 (IFN,TNF)

specifick bukami zprostedkovan cytotoxick reaktivita - TC

jsou aktivovny i TH2 podpora B lymfocyt ndorov specifick protiltky (podlej se na ADCC)

ndorov bb. jsou cytotoxicky nieny NK bukami (ADCC) psobenm perforin nebo indukc apoptzy (FasL)

Mechanismy odolnosti ndor vi imunitnmu systmuvysok variabilita ndorovch bb.

nzk exprese ndorovch antigen

sialylace

ndorov bb. neposkytuj kostimulan signly anergie T lymfocyt

nkter protindorov ltky maj stimulan inky

produkce faktor inaktivujcch T lymfocyty

exprese FasL apoptza T lymfocyt

inhibice funkce i ivotnosti dendritickch bb. (NO, IL-10, TGF-)