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Association loi 1901 parue au Journal Officiel du 9 juin 2001

N° 21 – Décembre 2014

Bonjour à toutes et à tous, Au cours de l’année 2014, nous avons continué d’œuvrer pour améliorer la connaissance sur l’Incontinentia Pigmenti. Les équipes continuent d‘être mobilisées autour d’Asma Smahi (Inserm Necker), du Pr Christine Bodemer (centre de référence maladies rares pour l’IP à Necker), et de Matilde Valeria Ursini (Institut de génétique de Naples en Italie). Gilles Courtois (Inserm) joue un rôle important aussi, il a mobilisé une équipe de l’Institut des Neurosciences de Grenoble, et du CEA Biotechnologies, pour conduire des recherches sur les souris IP. Ces différentes approches permettent d’aborder l’IP sur plusieurs angles qui se complètent. Les connaissances dans les domaines dermatologiques, neurologiques, ophtalmologiques et dentaires seront regroupées dans un PNDS (Protocole National de Diagnostic et de Soins), outil qui pourra être mis à la disposition de l’ensemble du corps médical à mi 2015, pour améliorer le diagnostic et la prise en charge. Dans les domaines ophtalmologiques et dentaires, nous pouvons toujours compter sur le soutien actif des Dr Matthieu Robert (Hôpital Necker) et Steve Toupenay (Hôpital Rothschild - APHP). Par contre, il nous reste à trouver un médecin référent dans le domaine neurologique. Nous nous y employons depuis plusieurs années, cela reste notre point faible. L’association continue d’aider les familles, en les conseillant au mieux en fonction de leur lieu de résidence pour une prise en charge médicale efficace, en soutenant leurs démarches administratives (MDPH…), en les aidant financièrement dans les domaines où la prise en charge reste insuffisante (psychomotricité, ergothérapie, implants dentaires,…). Nous avons pu cette année rencontrer Laura Richter, la nouvelle présidente de la Fondation pour l’IP aux Etats-Unis. Cela a été l’occasion de remercier Suzanne Emmerich, présidente pendant près de 20 ans, pour son soutien à l’équipe de chercheurs de Necker, au moment où le gène NEMO, à l’origine de l’IP, a été découvert. Nous avons participé à la Course des Héros à Lyon et Paris en juin dernier, ce qui nous a permis de réaliser une collecte nette de 16 000 €. Nous participerons certainement à l’évènement en 2015, car il nous faut continuer d’assurer le financement de nos projets.

Le sommaire de cette Gazette :

Editorial du Président p.1

Vie de l’association p.2

Du côté de la science p.3

Vivre avec l’IP p.5

Le sommaire de cette Gazette :

éditorial du Président p.1 vie de l’association p.2 du côté de la science p.4 vivre avec l’IP p.6

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Nous allons organiser la 5ème édition du week-end des familles les 26 et 27 septembre prochains, nous espérons vous compter parmi nous. C’est toujours un moment de convivialité et d’échange important, et nous pouvons toujours compter sur une forte participation des médecins et chercheurs. A toutes et à tous, nous vous souhaitons courage et énergie dans la vie de tous les jours et de joyeuses fêtes de fin d’année. Jacques Monnet et le CA d’IPF

VIE DE L'ASSOCIATION

Rencontre avec la fondation US à New York en mai 2014 Au printemps 2014, Suzanne Emmerich a passé le relais à Laura Richter, comme Présidente de la Fondation pour l’IP aux Etats-Unis. Laura est la maman d’Amy, 7 ans, atteinte par l’IP. C’est l’occasion de remercier Suzanne pour ses efforts pour faire progresser la connaissance sur l’IP pendant près de 20 ans. Suzanne a soutenu l’équipe de chercheurs de Necker, et notamment Asma Smahi, à la fin des années 1990. Cette équipe, dans le cadre d’un consortium, a mis en évidence le gène NEMO, comme étant à l’origine de l’IP. Cette découverte a été publiée en Mai 2000, et a permis des progrès majeurs, comme la mise au point du diagnostic prénatal.

Laura anime déjà depuis quelques années un groupe IP sur Facebook, qui regroupe environ 200 familles aux Etats-Unis. Elle a désiré davantage s’impliquer, notamment pour fédérer les familles et redynamiser la recherche sur l’IP aux Etats-Unis. Encore merci à Suzanne pour son implication, son énergie et sa force de conviction.

Course des héros 2014 - 4 coureurs à Lyon le 15 juin 2014 : Jacques, Pedro, Romain et Aurore et une petit dizaine de

supporters, un beau challenge sportif, une belle journée et le podium du meilleur collecteur - 9 collecteurs et coureurs à Paris le 22 juin 2014 : Béatrice, Véronique, Anyck, Anastasia, Vincent,

Delphine, Rachel, Olivier et Isabelle, de nombreux supporters, une très belle journée, et un beau pique-nique à l’arrivée.

- Les deux courses ont permis de collecter 16 000 euros net pour l’association. Encore un très grand merci à tous les participants, et à tous les donateurs.

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Week-end des familles 2015

Le 5ème

week-end des familles de l’association aura lieu les 26 & 27 septembre 2015 à Dammarie Les Lys, réservez dès maintenant la date.

DU COTE DE LA SCIENCE

Visite de l’association IPF le 9 octobre 2014 au GIN, Labo Inserm &

CEA Biotechnologies Grenoble:

Gilles a fait partie de l’équipe de chercheurs qui a mis en évidence la voie de signalisation NF-κB et a été associé à l’ensemble des publications sur l’IP. Depuis quelques années, il est basé à Grenoble et il a pu mobiliser une équipe de l’Institut des Neurosciences de Grenoble (GIN) autour d’Annie Andrieux et Eric Denarier pour conduire des recherches sur des souris IP chez qui NEMO est absente dans tout l’organisme avec pour objectif de mieux comprendre les mécanismes d’atteintes neurologiques de l’IP. Grâce à l’aide du laboratoire Inserm de Marie Odile Fauvarque et plus particulièrement d’Alice Gentil Dit Maurin (post doc) et d’Anna Senegas (thésarde), il a pu développer une véritable cohorte d’animaux qui permettent de mener à bien les études aujourd’hui. Cette équipe s’appuie notamment au sein du CEA sur des équipements et des technologies de pointe s’agissant de l’étude de petits organismes.

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Point sur les atteintes ophtalmologiques et neurologiques de l’IP Les éléments exposés ci-dessous sont issus d’une traduction réalisée par l’association IPF d’un article important écrit par le Pf Christine BODEMER pour témoigner, dans l’ensemble des domaines, des connaissances acquises sur l’IP à ce jour. Pour cette information aux familles, nous avons choisi de revenir de manière synthétique sur les aspects les plus problématiques que constituent les troubles oculaires et neurologiques.

« Les manifestations dermatologiques et les fréquentes anomalies du développement, si caractéristiques de l'IP sont essentielles car elles permettent d'établir le diagnostic et sont courantes. Cependant, les formes sévères de la maladie sont liées à des troubles oculaires et neurologiques moins fréquents. Les mécanismes sous-jacents sont encore mal compris et sont encore du domaine de la recherche. Un problème vasculaire complexe impliquant de petits vaisseaux en est probablement à l'origine. A ce jour on ne peut décrire ces manifestations qu'en émettant des hypothèses quant à leurs mécanismes. Les troubles oculaires : L'incidence des troubles oculaires varie de 20 % à 40 %. De façon schématique, on peut répartir les troubles ophtalmologiques en deux groupes, les problèmes liés à la rétine (décollement de la rétine, perte de vision) et ceux qui n'y sont pas liés (microphtalmie, strabisme, cataracte, pigmentation de la conjonctive). En fait, les problèmes ophtalmologiques liés de façon caractéristique à l'IP concernent des anomalies du développement des vaisseaux rétiniens et des cellules pigmentaires sous-jacentes. Les modifications vasculaires rétiniennes observées dans l'IP incluent la non perfusion vasculaire rétinienne périphérique, l'infarctus maculaire, la néovascularisation maculaire, et la néovascularisation prérétinienne. Le décollement de la rétine se produit par suite du développement d'une néovascularisation liée à une ischémie rétinienne avec saignement et fibrose. On peut suspecter des mécanismes d'apoptose par analogie avec ce qui est observé dans le domaine dermatologique. La néo-vascularisation est généralement repérée à un âge précoce et peut se produire plus ou moins vite au cours de la première année de vie. En général, ce processus disparaît assez rapidement et de façon spontanée, mais peut se poursuivre dans environ 10 % des cas, accompagné d'un risque de perte importante de vision. Des soins spécifiques tels que des traitements laser doivent être introduits dès que possible. Un suivi ophtalmologique spécifique et régulier doit être assuré au cours de la première année et tout au long de la vie si une rétinopathie liée à l'IP apparaît.

Les troubles neurologiques et la neuro imagerie :

On évalue aux environs de 20 à 30 % la fréquence des troubles neurologiques chez les patientes IP. L'expression clinique principale de ces troubles consiste en épilepsie, retard mental, hémiparésie, spasticité, microcéphalie, ataxie cérébelleuse et coma. En fait l'incidence du retard moteur ou mental est de moins de 20 % des patientes souffrant de troubles neurologiques. Dans presque la moitié des cas les signes de troubles neurologiques apparaissent dans les premières semaines de vie. Les crises d'épilepsie sont le trouble dominant et peuvent survenir dès les premiers jours. L'enfant doit faire l'objet d'une surveillance attentive pendant cette période. On ne connaît pas bien la pathogenèse des troubles neurologiques mais des recherches en imagerie par résonance magnétique permettent de les lister. On peut par ailleurs affirmer que ces troubles neuro semblent plus fréquents chez les patientes atteintes de troubles oculaires, ainsi le rôle primordial de phénomènes vasculaires occlusifs similaires au niveau des petits vaisseaux du parenchyme cérébral a été avancé. L’étude clinique menée grâce aux familles de l’association IPF, permettant la comparaison de 10 IRM de patientes avec troubles neurologiques ( épilepsie sévère et/ou hémiparésie et retard mental), a justement permis la mise en évidence d’une pathologie dominante de la matière blanche qui suggère fortement une microangiopathie. Les lésions étaient bilatérales, parfois asymétriques. Des anomalies de la matière blanche du cerveau d'aspects très similaires ont été rapportées chez des prématurés à la naissance. Une explication possible est la vulnérabilité bien connue de la matière blanche aux lésions ischémiques pendant la période néonatale. Il reste à savoir si les modifications vasculaires ne concernent que les microartères. Il est possible que dans le cadre de l'IP, les infarctus cérébraux néonataux ne concernent pas seulement les petites artères mais aussi celles de taille moyenne. Dans l'avenir des études angiographiques à haute résolution de lésions néonatales graves liées à l'IP seront très utiles pour situer avec précision les occlusions. La cause fondamentale des lésions du système nerveux central est par conséquent la vasculopathie avec la

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possibilité d'un processus inflammatoire secondaire. Cependant il n'existe aucune étude approfondie et à grande échelle dans la littérature et le rôle de l'inflammation reste à élucider. Il est sans nul doute important de définir de façon précoce les meilleures stratégies possibles en matière de thérapie, avant que n'apparaissent des séquelles neurologiques graves. Des observations de ces dernières années nous amènent à penser que les troubles neurologiques dans l'IP pourraient être plus fréquents que nous le pensions. Par ailleurs, l'IRM pourrait révéler des lésions cérébrales transitoires ou persistantes, actives ou secondaires, chez des patientes IP sans manifestation neurologique clinique, lésions liées à une vasculopathie et/ou à une inflammation, ce qui est très caractéristique de la maladie. On pourrait imaginer qu'un seuil critique de tissu cérébral concerné est nécessaire pour qu'il y ait symptômes cliniques, et que les mécanismes de réhabilitation naturelle deviennent insuffisants quand la gravité des troubles neurologiques initiaux de la période néonatale dépassent un certain seuil. Acquérir une meilleure compréhension de toutes ces données constitue un domaine de recherche d'importance majeure. Il sera ainsi essentiel de mieux évaluer le rôle exact des différentes citokines pro inflammatoires chez les patientes IP. »

d’après Christine Bodemer: « Incontinetia Pigmenti and Hypomelanosisof Ito » in Handbook of Clinical Neurology, Vol. 111 (3rd series) Pediatric Neurology Part I - O. Dulac, M. Lassonde, and H.B. Sarnat, Editors, 2013 Elsevier B.V

VIVRE AVEC L’IP 15ème Marche des maladies rares, samedi 6 déc. 2014 à Paris Avec plus de 2 000 marcheurs venus de toute la France pour témoigner de l’existence des maladies rares et des nombreuses personnes qui en sont atteintes, cette marche sera l’occasion de tous se rassembler. L’Alliance organise cet événement symbole de convivialité, d’entraide, de courage et de détermination, en marchant plusieurs kilomètres pour montrer que « les maladies sont rares, mais les malades nombreux ».

SOYONS DE CE MOUVEMENT ET MARCHONS POUR FAIRE AVANCER LA RECHERCHE !

De tous âges, malades ou non, de Paris ou d’ailleurs, à pied, en fauteuil, en trottinette ou même en poussette, nous nous unirons sous une même bannière, celle des maladies rares, affichant l’espoir, la solidarité et la détermination. Vous pouvez également proposer aux enfants de se déguiser en marguerite ou de porter un accessoire en forme de marguerite, symbole des maladies rares.

Rendez-vous samedi 6 décembre 13h30 au Jardin du Luxembourg pour rejoindre le Champ de Mars, la famille DOUILLET/LEGRAIN sera là pour vous accueillir.

Pour toute info pratique, vous pouvez consulter le site de l’alliance des maladies rares : www.alliance-maladies-rares.org ou contacter Véronique Douillet au 01 40 96 97 88 / 06 23 36 61 27 .

Témoignage de Delphine Dido:

Bonjour, je m’appelle Delphine, je suis issue, si on peut dire, d’une famille d’IP (ma tante, ma cousine, ma mère, moi et une de mes filles). Je suis l’heureuse maman de 7 enfants (4 garçons et 3 filles) et seule ma dernière fille, Iléana, âgée de 3 ans, est atteinte d’IP. Elle est suivie pour cela à l’hôpital Necker en dermatologie, neuro-pédiatrie, ophtalmologie, endocrinologie pour son sein surnuméraire, et aussi à l’hôpital Rotschild pour ses dents. Etant au courant de la maladie, l’équilibre de notre famille n’a pas été trop perturbé, même si parfois c’est difficile de voir notre puce avec quelques soucis de santé. Je suis heureuse d’avoir été mise en contact avec l’association IPF qui est d’une grande aide et surtout faite de personnes à l’écoute et accueillantes.

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Aide aux familles Je suis Véronique Douillet, la secrétaire adjointe de l’association depuis quelques années. Je connais presque toutes les familles, celles que j’ai rencontrées pendant les WE des familles et les assemblées générales, celles que j’ai appelées pour les enquêtes de l’hôpital Necker, et toutes les autres qui prennent contact avec nous grâce au site internet. Je fais ainsi des rencontres par téléphone ou mail: les parents d’un nouveau-né très inquiets après l’annonce de la maladie, des jeunes couples qui souhaitent avoir un bébé, une tante ou une grand-mère qui ont besoin d’être rassurées, etc... J’écoute bien sûr, et je conseille quand je le peux. Je connais les noms des médecins, je peux aider à prendre un RDV, contacter en urgence l’hôpital s’il le faut, rencontrer les familles quand elles se rendent à Necker. Grâce à notre engagement sur le terrain depuis toutes ces années nous avons maintenant un ophtalmo qui s’intéresse à l’IP au sein de notre centre de référence, et les enfants qui viennent en consultation en dermato sont systématiquement vus par lui. J’ai été en contact avec 2 familles dont les petites filles ont été opérées en urgence et à temps grâce à ça. Nous essayons de la même façon d’avoir un interlocuteur en neurologie mais nous n’avons pas encore abouti. Je suis toujours touchée et admirative devant l’énergie des familles, et heureuse quand je peux les aider. N’hésitez pas à me contacter, j’assurerai la confidentialité de votre démarche : 01 40 96 97 88/ 06 23 36 61 27 .

Carnet d’adresses du Centre de Référence de l’Incontinentia Pigmenti à l’hôpital Necker L'équipe MAGEC (Centre de Référence des Maladies Génétiques à Expression Cutanée) à l’Hôpital Necker Enfants Malades se tient à la disposition des patients et des équipes médicales. Voici tous les contacts utiles de ce centre, qui est aussi le vôtre : HOPITAL NECKER ENFANTS MALADES 149, rue de Sèvres 75743 PARIS cedex 15 Service de dermatologie (Pr Yves de Prost) - Carré Necker- 2e étage Site Internet de MAGEC : http://www.hopital-necker.aphp.fr/Centre-de-reference-MAGEC.html Médecin responsable : Pr Christine Bodemer, Coordonnatrice du Centre de référence MAGEC christine.bodemer@nck.aphp.fr Rendez-vous consultations : 01.44.49.46.68 Secrétariat : Brigitte de Braquilanges brigitte.de-braquilanges@nck.aphp.fr Tél : 01 44 49 46 72

Dr Smaïl Hadj-Rabia : Médecin dermatologue, adjoint du Pr Bodemer. hadj-rabia@necker.fr Tél. secrétariat : 01.44.49.47.08

Dr Julie Steffann : Généticienne pour le diagnostic pré-implantatoire (DPI) Tél. 01.44.49.51.64 julie.steffann@nck.aphp.fr

En cas d'urgence médicale appeler : - aux horaires de bureau : le service de consultation au 01.44.49.46.67 - le soir et le week-end : le service d'hospitalisation au 01.44.49.48.44

Plus d’infos sur les maladies rares

Maladies Rares Info Services (Alliance Maladies Rares)

0 810 63 19 20 (numéro azur, prix d’un appel local)

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CE JOURNAL EST LE VOTRE !

N'hésitez pas à nous faire part de vos remarques et propositions de contenu. La Gazette d'IPF est téléchargeable sur notre site internet www.incontinentia-pigmenti.fr.

Siège social : Association Incontinentia Pigmenti France (IPF) 1, chemin de vide pot 69370 Saint-Didier au Mont d'or Tél / fax : 04 78 35 96 32 Courriel : ipf@incontinentiapigmenti.fr Site internet : www.incontinentia- pigmenti.fr

Pour faire un don, envoyez un chèque à l'ordre d'Incontinentia Pigmenti France à l'adresse de l'association. Vous recevrez un reçu fiscal vous donnant droit à une réduction d’impôt de 66%.

Descriptif médical de la maladie L’Incontinentia Pigmenti (IP) est une maladie génétique à expression cutanée, ou génoderma-tose, de transmission dominante liée au chromosome X dont l’incidence est comprise entre 1/10 000 et 1/100 000. Elle est souvent létale in utero avant le second trimestre chez les sujets de sexe masculin. Les anomalies observées concernent les tissus dérivés de l’ectoderme, feuillet externe de l’embryon à l’origine de la peau, des cheveux, des dents, de l’œil et du système nerveux. La maladie est donc très variable dans sa présentation chez les filles atteintes. Il existe toujours des manifestations cutanées. Celles-ci sont en général présentes dès la naissance. Dans les deux semaines qui suivent, les lésions évoluent classiquement en quatre stades qui, s’ils sont reconnus, permettent de faire le diagnostic : vésiculo-bulleux, papulo-verru-queux, pigmenté et enfin atrophique. L’histologie cutanée confirme le diagnostic. En plus des signes cutanés, les sujets atteints d’IP peuvent souffrir d’atteintes plus larges : - ophtalmiques : anomalies vasculaires rétinien-nes, décollement de la rétine, atrophie optique, microphtalmie.

- odontologiques : agénésies des bourgeons dentaires, anomalies morphologiques. - neurologiques : retard mental, épilepsies graves, paralysies spastiques, ataxie cérébelleuse. Ces manifestations extra-cutanées font le pronostic de la maladie et peuvent être respon-sables de lourds handicaps. Elles nécessitent un dépistage et un suivi spécifique. Le gène responsable de l’Incontinentia Pigmenti est localisé au niveau du locus Xq28. Il a été identifié en 2000. Il s’agit du gène NEMO (NF-kappa essential modulator). Il a été démontré qu’un réarrangement génique résultant d’une délétion des exons 4-10 de ce gène est responsable de 80% des nouvelles mutations. NEMO est indispensable pour l’activation de la transcription du facteur NF-κ B qui régule des processus inflammatoires, immunitaires et apopto-tiques cellulaires. L’identification du gène NEMO a permis de faciliter le diagnostic de la maladie par l’utilisation de l’analyse moléculaire (PCR), de réaliser le diagnostic prénatal, de prodiguer un conseil génétique chez les mères ayant accouché d’une fille atteinte d’IP.