Nationale kliniske retningslinjer for udredning og behandling afprimær levercancer(HepatoCellulært Carcinom, HCC)

Udarbejdet af Dansk Lever Galdevejs Cancer Gruppe (DLGCG) 2010-12

1

IndeksNationale kliniske retningslinjer for udredning og behandling afprimær levercancer(HepatoCellulært Carcinom, HCC)..........................................................................1

Indeks.......................................................................................................................................2

Forord.......................................................................................................................................4

Introduktion..............................................................................................................................8

Overvågning for HCC.................................................................................................................9

Rekommandation...........................................................................................................10

Screeningsmetode..........................................................................................................10

Rekommandation...........................................................................................................10

Diagnosticering af HCC...........................................................................................................11

AFP..................................................................................................................................11

Radiologisk diagnose af HCC hos patienter med levercirrose.........................................11

Diagnose af HCC hos patienter uden levercirrose eller hepatitis B.................................13

Nuklear-medicinsk diagnose af HCC...............................................................................13

Patologisk diagnose af dysplasi og tidlig HCC..................................................................13

Rekommandation...........................................................................................................15

Stadieinddeling (staging) af HCC hos patienter med kronisk leversygdom.............................17

Stadieinddeling (staging) af HCC hos patienter uden kronisk leversygdom............................19

Lokalbehandling af HCC med kurativ intention.......................................................................20

Leverresektion................................................................................................................20

Rekommandation...........................................................................................................21

Levertransplantation.......................................................................................................21

Rekommandation...........................................................................................................22

Ablation af Hepatocellulært Carcinom (HCC)..................................................................24

Rekommandation...........................................................................................................28

Strålebehandling og radioembolisering for HCC.............................................................29

2

Rekommandation...........................................................................................................29

Non-kurativ behandling af HCC...............................................................................................30

Rekommandation...........................................................................................................32

Systemisk behandling.....................................................................................................32

Rekommandation...........................................................................................................34

DLGCG’s behandlingsalgoritme for HCC i cirrotisk lever.................................................35

DLGCG’s behandlingsalgoritme for HCC i normal lever...................................................36

HCC hos børn og unge............................................................................................................37

Rekommandation...........................................................................................................37

Appendix 1 (CT-protokol)........................................................................................................38

Appendix 2 (MR protokol)......................................................................................................40

Appendix 3 (SIOPEL III)............................................................................................................41

Referencer..............................................................................................................................42

3

ForordBlandt de personer og institutioner, som deltager aktivt i udredning og behandling af patienter med levercancer, har der i flere år været et ønske om en landsdækkende organisation til at varetage udformningen af kliniske retningslinjer, oprettelsen af en fælles database, samt en generel kvalitetssikring af både behandlings- og forskningsaktiviteter omkring denne patientgruppe. Med afsæt og forankring i bl.a. Dansk Kirurgisk Selskab, Dansk Selskab for Klinisk Onkologi, Dansk Selskab for Gastroenterologi og Hepatologi (tidligere Dansk Selskab for Gastroenterologi og Dansk Selskab for Hepatologi), Dansk Selskab for Patologisk Anatomi og Cytologi, og Dansk Radiologisk Selskab, oprettede man formelt Dansk Lever Galdevejs Cancer Gruppe (DLGCG) og Dansk Lever Galdevejs Cancer Database (DLGCD) i 2006. DLGCG - og herunder DLGCD - er nu en officiel og aktiv DMCG-gruppe i henhold til de af Danske Regioner, Sundhedsministeriet og DMCG opstillede krav. En af DLGCG' s opgaver har været udarbejdelsen af nærværende kliniske retningslinjer for primær levercancer(HepatoCellulærtCarcinom, HCC), som baseret på den foreliggende videnskabelige evidens angiver en standard for den aktuelle diagnostik og behandling af patienter med HCC.

Rapportens videnskabelige evidens er graderet i seks niveauer og anbefalingerne i tre styrker.

Videnskabelig evidens:

la Metaanalyse af randomiserede, kontrollerede undersøgelser

Ib Mindst en randomiseret, kontrolleret undersøgelse

lIa Mindst en god, kontrolleret, ikke-randomiseret undersøgelse

IIb Mindst en anden type, god, lignende, eksperimentel, ikke-randomiseret undersøgelse

III Gode deskriptive undersøgelser

IV Ekspertkomite eller velestimerede autoriteter

Styrke af anbefalinger:

A

Kræver mindst en randomiseret undersøgelse blandt flere gode undersøgelser, som alle er grundlæggende for anbefalingen (la, lb)

B

Kræver gode, kliniske undersøgelser som grundlag for anbefalingen (lIa, IIb, III)

4

C

Kræver ekspertkomite eller autoritet, men siger, at der ikke findes gode kliniske undersøgelser som grundlag (IV)

DLGCG’s styregruppe vil samles mindst 1 gang om året mhp. revision af retningslinierne. Ved afgørende gennembrud i diagnostik og behandling vil retningslinierne kunne ændres oftere.

Retningslinierne er udarbejdet af:

Repræsentanter godkendt af Dansk Kirurgisk Selskab:

Peter Nørgaard Larsen, Redaktør Rigshospitalet

Allan Rasmussen Rigshospitalet

André Wettergren Rigshospitalet

Nicolai Schultz Rigshospitalet

Frank Viborg Mortensen Århus Universitetshospital

Peter Kissmeyer Nielsen Århus Universitetshospital

Mogens Sall Ålborg Sygehus

Torben Pless Odense Sygehus

Henning Overgaard Nielsen Odense Sygehus

Repræsentanter godkendt af Dansk Selskab for Klinisk Onkologi

Benny Vittrup Herlev Sygehus

Kirsten Vistisen Herlev Sygehus

Kell Østerlind Rigshospitalet

Morten Ladekarl Århus Universitetshospital

Morten Høyer Århus Universitetshospital

Lene Vestermark Odense Sygehus

5

Repræsentanter godkendt af Dansk Radiologisk Selskab

Dennis Tønner Nielsen Århus Universitetshospital

Eva Fallentin Rigshospitalet

Susanne Frevert Rigshospitalet

Repræsentanter godkendt af Dansk Ultralydsdiagnostisk Selskab

Bjørn Skjoldbye Herlev Sygehus

Repræsentanter godkendt af Dansk Patologi Selskab

Ben Vainer Rigshospitalet

Mogens Vyberg Ålborg Sygehus

Repræsentanter godkendt af Dansk Selskab for Gastroenterologi og Hepatologi

Mette Kjær Rigshospitalet

Henning Grønbæk Århus Universitetshospital

Gerda Villadsen Århus Universitetshospital

Repræsentanter godkendt af Dansk Selskab for Klinisk Fysiologi og Nuklearmedicin

Annika Loft Rigshospitalet

Susanne Keiding Århus Universitetshospital

DLGCG’s Sekretariat:

Christine Lysholt Rigshospitalet

Den enkelte deltager har deltaget i DLGCG’s HCC-seminarer og/eller aktivt bidraget med indlæg til retningslinierne og/eller læst korrektur på retningslinierne og efterfølgende godkendt dem.

6

København 14. november 2012

Peter Nørgaard Larsen, Kirurgisk Klinik C, Rigshospitalet

7

IntroduktionI Danmark er incidensen af hepatocellulært carcinom (HCC) ca. 250 per år, med let stigende tendens, mest udtalt for mænd >60 år(1).Den hyppigste årsag til cirrose (ca. 65%) i Danmark er alkohol overforbrug. Incidens og prævalens af cirrose er relativt stabil, men fra 2005 er der bemærket en lavere incidens af alkoholbetinget cirrose, især blandt yngre (<45 år), så overordnet set forventer man en lavere incidens og prævalens af cirrose i fremtiden(2). Dette burde resultere i færre tilfælde af HCC. Det er muligt vi i fremtiden vil se flere HCC tilfælde i non-cirrotisk lever bl.a. hos patienter med non-alkoholisk fedtlever sygdom, men der er endnu ikke tilstrækkeligt med data til at understøtte dette. Den præcise forekomst af kronisk hepatitis B og C i Danmark kendes ikke, men er formentlig let stigende på grund af øget indvandring. Det skønnes at der nu findes ca. 15.000 personer med kronisk hepatitis B og mindst 25-30.000 med kronisk hepatitis C, med øget risiko for udvikling af HCC. Dette kan medføre en let øget HCC incidens i fremtiden. Indtil videre er incidensen af HCC stabil over de sidste 5 år.

Diagnostik og behandling af HCC involverer læger fra forskellige specialer, inkluderende intern mediciner med hepatologisk ekspert funktion(i det følgende kaldt hepatolog), HPB-kirurger/transplantationskirurger, onkologer og interventionelle radiologer. Eftersom HCC oftest er ledsaget af en underliggende kronisk leversygdom vil behandlingen af HCC være mere kompliceret end man ser ved andre maligne sygdomme, som i de tidlige stadier sjældent kompromitterer vitale livsfunktioner. Hepatologen er derfor den centrale figur omkring håndteringen af disse patienter. Til en hver tid skal hepatologen kunne bedømme leverfunktion og på baggrund af dette vurdere, hvilket behandlingstiltag patienten bedst vil kunne tåle. Hepatologen skal være ansvarlig for behandlingen af leversygdommen både før, under og efter cancerterapien.

8

Overvågning for HCCOvervågning for HCC skal tilbydes som led i et program eller proces i hvilken screeningtests og tærskelniveauer er standardiseret ,og med indbygget kvalitetskontrol. Overvågning involverer beslutningen om ved hvilket niveau risikoen for HCC er tilstrækkelig høj til at udløse overvågning, hvilken screeningstest der skal udføres, og hvor ofte den skal udføres. Endelig skal det besluttes hvilken handling en abnorm screeningtest skal udløse.

Indtil for ganske nylig har overvågning for HCC været vidt udbredt, trods manglen på evidens for den gavnlige effekt af screeningsproceduren. Specielt er der ikke data der kan godtgøre screening i den danske population af cirrose patienter, hvor alkohol er den væsentligste årsag til udvikling af cirrose

Der foreligger danske guidelines for screening af HCC hos patienter med kronisk viral hepatitis udarbejdet med deltagelse af repræsentanter fra Dansk Selskab for Hepatologi, Dansk Gastroenterologisk selskab (nu Dansk Selskab for Gastroenterologi & Hepatologi) og Dansk Selskab for Infektionsmedicin http://www.mcit.dsgh.net/images/stories/dsgh/guidelinefiles/dsgh%20hcc%20guideline%20godkendt%202010.pdf

For patienter med kronisk hepatitis B og C anbefaler disse guidelines ud fra internationale rekommandationer at screene følgende grupper:

Kronisk hepatitis B:Risikoen for udvikling af hepatocellulært carcinom (HCC) over en 5 års periode er omkring 7%. Da visse grupper af patienter med kronisk hepatitis B har øget forekomst af hepatocellulært carcinom (HCC), også uden at have udviklet cirrose, bør man for patienter med familiær ophobning af HCC, asiatiske patienter over 40-50 år, og afrikanske patienter over 20-25 år overveje screening med alfa-føtoprotein (AFP) og UL-scanning af leveren. Alle patienter med HBV cirrose kontrolleres med blodprøvekontrol (ALAT, bilirubin, basisk fosfatase, PP/INR, albumin, hæmoglobin, trombocyt - og leukocyttal, kontrol af AFP halvårligt, samt UL-scanning af leveren årligt.

Kronisk hepatitis C og cirrose: Foruden almindelig blodprøvekontrol med ALAT, bilirubin, basisk fosfatase, faktor II, VII og X/INR, albumin, hæmoglobin, trombocyt - og leukocyttal, kontrolleres AFP halvårligt, samt UL-scanning af leveren årligt, hos patienter med cirrose.

For patienter med alkohol betinget levercirrose er der ikke evidens for screening for HCC, og samme er gældende for cirrose på baggrund af autoimmune (AIH, PBS, PSC) og metabolisk leversygdom (hæmokromatose, alfa-1-antitrypsin, Wilson).

9

Rekommandation

Patienter med kronisk viral hepatitis B og C,og påvist cirrose anbefales screenet for HCC. Visse patienter med hepatitis B uden cirrose anbefales også screenet. Patienter med alkoholisk cirrose anbefales alene screenet som led i kontrolleret undersøgelse.

(A)

Screeningsmetode

Af de tilgængelige undersøgelser der anvendes til at diagnosticere HCC er måling af tumormarkørenAlfaføtoprotein (AFP) den bedst undersøgte som screeningsmetode(3-5). Desværre producerer en betydelig del af de små HCC’er (< 3cm) ikke tilstrækkeligt med AFP til at opnå diagnostiske niveauer(4). AFP er desuden ofte forhøjet hos patienter med kronisk leversygdom uden HCC(6, 7). I de fleste screeningsstudier er der anvendt en grænseværdi for AFP på 20ng/ml, som medfører sensitiviteter fra 49 til 71% og specificiteter på 49 til 86 % ved HCC < 5cm(8-11). Dette har medført introduktion af supplerende UL-scanning for at øge sikkerheden i forbindelse med screening(4, 12, 13). Sensitiviteten af UL-scanning er 78-90% med 93% specificitet(10, 14). Fra Japan, og enkelte andre lande, meddeles måling af tumormarkørerne des-c-carboxyprothrombin (DCP eller PIVKA II) og lens culinaris agglutinin-reactive fraction of AFP (AFP-L3) at kunne øge detektionsraten af små HCC’er(8, 9, 11). Anvendelse af CT og MR med kontrast kunne give højere diagnostisk sikkerhed end UL-scanning, men er for dyr i screeningsøjemed.

Screeningsinterval

Det optimale screeningsinterval må fastlægges af hensyntagen til cost-benefit betragtninger, da hyppige kontroller afslører HCC mens de er små og potentielt kurable. De fleste studier har anvendt 6 måneders intervaller mellem kontrollerne (12, 13). Der findes ikke findes randomiserede studier, der forsøger at fastlægge det optimale screeningsinterval.

Rekommandation

Overvågning af risikogrupper for HCC bør foretages med AFP og UL-scanning(B)

Risikogrupper for HCC bør screenes med AFP hver 6 måned og UL-scanning hver 12. måned (C)

10

Diagnosticering af HCCUndersøgelser som bruges til at diagnosticere HCC inkluderer billeddiagnostik, biopsi og AFP serologi. Hvilken undersøgelse der skal bruges afhænger af forudsætningerne. CT-skanning, eller MR-skanning er altid nødvendig for at afgøre stadiet.

AFP

Alfaføtoprotein (AFP) har i mange år været anvendt til diagnosticering af HCC. Imidlertid forholder det sig således, at flere studier har vist, at AFP’s brug i diagnoseprocessen er mindre specifik en oprindelig antaget. AFP kan være forhøjet ved tumor af gonadal oprindelse, som f. eks. testikulær germinal celletumor og non germinalcelletumor(15), samt ved andre maligne sygdomme, hvor ventrikel cancer er den hyppigste(16). AFP kan ligeledes være forhøjet hos patienter med kronisk leversygdom, som f. eks. akut og kronisk viral hepatitis(17, 18). AFP kan være forhøjet ved intrahepatiske kolangiocarcinomer og ved kolorektale levermetastaser(19, 20). Ikke alle HCC secernerer AFP. Serumkoncentrationen af AFP er normal hos op til 40% af patienter med HCC(21).

På baggrund af ovenstående vil fundet af en tumor i en lever, samtidig med forhøjet AFP, ikke nødvendigvis betyde at det drejer sig om et HCC . Diagnosen af HCC må derfor hvile på radiologiske kriterier og/eller histologien.

AFP kan anvendes ved monitorering af behandlingsrespons, hvis der som udgangspunkt er en høj AFP, eller til screening(se ovenfor).

Radiologisk diagnose af HCC hos patienter med levercirrose

HCC kan diagnosticeres radiologisk uden behov for biopsi, hvis de typiske radiologiske kriterier for HCC er opfyldt (22-24). Hvis fundet er ukarakteristisk (for eksempel en hypovaskulær proces) overvejes biopsi eller kontrolforløb (se figur 1). Diagnosen kræver en kontrastforstærket undersøgelse i form af dynamisk CT eller MR. I den arterielle fase lader HCC mere intenst op end det omgivende levervæv. Dette skyldes, at tumor primært forsynes af arterielt blod i modsætning til det normale leverparenkym, som modtager størstedelen af sin blodforsyning fra portalvener. I venefase, og ofte endnu mere udtalt i sen fase (3 minutter efter kontrastindgift), fremtræder tumor hypodens (dvs. mørkere) i forhold til det omgivende parenkym fordi der ikke længere er kontrast i det arterielle blod, og tumor mangler interstitielt væv, mens der er opladning i leverparenkymet både pga. kontrastholdigt blod i portalvenerne og opladning i det interstitielle væv. Dette fænomen kaldes ”washout” eller kontrast-udvaskning. Nogen gange ses ”washout” kun i den sene fase, det gælder især små tumorer < 2 cm(25). Arteriel opladning efterfulgt af ”washout” er specifik for HCC i den cirrotiske lever (26, 27). Således er en 3-faset CT eller MR nødvendig

11

for med sikkerhed at karakterisere HCC: Arteriefase, portovenøs fase og sen (interstitiel) fase. Nogle anbefaler 4-faset CT, dvs. suppleret med en tomskanning før kontrastindgift(28), men i studier som vurderer den diagnostiske gevinst af de forskellige faser, øger tomskanningen hverken sensitivitet eller diagnostisk sikkerhed (25, 29, 30). De mest sensitive kontrastfaser er arteriefase og sen fase(30), men den portovenøse fase er nødvendig for vurdering af resektabilitet og evt. venetrombose. MR ser ud til at øge detektionsgraden, især for små tumorer(22, 31-33) og nye teknikker såsom leverspecifik MR(34) og diffusionsvægtet MR(35) vil formentlig forbedre den diagnostiske sikkerhed, især for HCC med ukarakteristisk opladningsmønster.

Når kontrastforstærket ultralyd ikke indgår som modalitet i algoritmen skyldes det, at intrahepatisk kolangiocarcinom, som også optræder med større frekvens hos cirrose-patienter, kan fejlvurderes som HCC pga. ”washout” ved kontrast-ultralyd – i modsætning til CT og MR, hvor kolangiocarcinomer ikke har ”washout” (36, 37).

Siden den radiologiske diagnose er så vigtig er det essentielt, at undersøgelsen udføres korrekt. En protokol for HCC diagnostik vil variere alt efter hvilken type udstyr der anvendes, snittykkelse, kontrastmængde, kontrast-flow og timing af de enkelte faser efter kontrastindgift. De undersøgende radiologer bør optimere de anvendte protokoller efter det tilgængelige udstyr (se anbefalede CT og MR-protokoller, Appendix 1 og 2). Det skal bemærkes, at disse algoritmer ikke er fejlfrie. Der vil være falsk negative resultater på de initiale radiologiske studier, men disse tumorer bør findes på follow-up undersøgelser inden læsionen får en størrelse, hvor sandsynligheden for helbredelse falder.

De aktuelle rekommandationer for diagnosen af HCC er angivet i figur 1. For noduli < 1 cm er detaljeret undersøgelse ikke nødvendig fordi de fleste af disse vil være cirrotiske regenerations noduli frem for HCC. Follow-up med 3 måneders intervaller anbefales imidlertid med anvendelse af den samme modalitet som først dokumenterede tilstedeværelsen af noduli. For læsioner > 1 cm i diameter bør multidetektor CT-scanning eller dynamisk MR udføres. Kontrastforstærket ultralyd er mindre specifik. Hvis forandringerne er typiske for HCC på enten MR eller CT-skanning, som beskrevet ovenfor, er der ikke grund til yderligere undersøgelser, og diagnosen HCC er bekræftet. Hvis forandringerne ikke er typiske for HCC så er en af to strategier mulige. Enten bør man udføre en anden billeddiagnostisk undersøgelse, CT eller MR, alt efter hvad der primært blev udført, eller en histologisk biopsi.

For at denne algoritme skal være effektiv må de radiologiske undersøgelser udføres strikt i henhold til opdaterede protokoller, og man må have faste kriterier hvad angår bedømmelsen af vaskularitet og ”washout”.

Anbefalingerne for udredning af processer i leveren er udviklet til brug hos patienter med cirrose, men kan også anvendes til patienter med kronisk hepatitis B, som ikke har fuldt udviklet cirrose. I begge situationer er sandsynligheden for HCC meget høj.

Diagnose af HCC hos patienter uden levercirrose eller hepatitis B

12

I en normal lever uden cirrose er sandsynligheden for HCC meget lavere og de anførte guidelines kan ikke anvendes i disse tilfælde. I den normale lever kan hypervaskulære processer med venøst ”washout” repræsentere metastaser fra velvaskulariserede primærtumorer, såsom mammacarcinom, renalcellecarcionom eller neuroendokrine tumorer. Hvis der ikke er en kendt primærtumor med samme vaskulære profil, er det nødvendigt med histologisk biopsi for at stille en eksakt diagnose.

Nuklear-medicinsk diagnose af HCC

PET skanning med glukose-traceren FDG er kun positiv hos omkring 2/3 af patienterne, afhængig af differentieringsgraden. Nye mere specifikke sporstoffer er på vej, men PET er ikke indiceret til klinisk brug i dag(38).

Patologisk diagnose af dysplasi og tidlig HCC

Det histologiske udseende af veldifferentieret HCC og mere avancerede stadier af HCC er velkendt og kræver ikke videre beskrivelse. Imidlertid er en af konsekvenserne af overvågningsprogrammer identifikationen af stadig mindre HCC såvel som af dysplastiske noduli i en cirrotisk lever. Jo mindre en HCC læsion er, jo vanskeligere er det at adskille maligne fra benigne noduli. Dette gælder både radiologisk og histologisk.

For nylig er man begyndt at skelne mellem meget tidlig HCC (39, 40) og små fremskredne HCC (41, 42). Tidlig HCC, som defineret af japanske patologer, er generelt hypovaskulære og har dårlig definerede margener(43). Således har det en uregelmæssig afgrænsning på ultralyd og kan være hypovaskulær på CT-scanning. Histologisk er der få uparrede arterier, men cellerne viser varierende grad af dysplasi(37). Der kan være invasion af portalrummene af hepatocytter, men kar-invasion er ikke til stede. Disse læsioner er blevet kaldt ”very early HCC” i Barcelona- klinikkens levercancerstadieskabelon. De patologiske HCC-læsioner er blevet defineret i resecerede præparater, og derfor er naturhistorien af disse læsioner ukendt. Samtidig tilstedeværelse af små foci af typisk HCC i disse resektater tyder på, at disse læsioner er forstadier til typiske HCC-læsioner(39, 41, 42). Hyppigheden, med hvilken disse læsioner udvikler sig til typisk HCC, er ukendt. I kontrast hertil har ”små” eller ”fremskredne” HCC veldefinerede rande på ultralyd og udviser de typiske karakteristika af et veldifferentieret HCC på CT eller på de histologiske undersøgelser(37, 39, 41). Disse læsioner viser ofte mikrovaskulær invasion trods deres lille størrelse(37). Tilstedeværelsen af mikrovaskulær invasion indikerer en dårligere prognose efter behandling end for ”early” HCC, hvor vaskulær invasion er sjælden. Dette er imidlertid ikke bevist i kliniske studier.

Klassifikationen og beskrivelsen af dysplastiske noduli og tidlig HCC er for nylig revideret for at harmonisere opfattelsen blandt japanske patologer og patologer fra den vestlige verden(41). Disse studier er udført på reseceret væv, hvorimod prøver fra læsioner opdaget under overvågning kun er evalueret på baggrund af en nålebiopsi. Det er vigtigt at erkende,

13

at der findes et kontinuum mellem High Grade Dysplastic Nodule (HGDN) og HCC snarere end 2 distinkte stadier.

Patienter med levernoduli, som har en ikke-specifik vaskulær profil og en negativ biopsi, skal fortsætte med tæt follow-up. Der er ingen data, som angiver den optimale follow-up-taktik på dette punkt, men gentage biopsi eller follow-up CT/MR for at påvise yderligere vækst skal overvejes. Der er nyere data som indikerer, at jo mindre læsionen er, des mindre sandsynlighed er der for mikroskopisk vaskulær invasion(43). Desuden er mindre læsioner mere sandsynligt associeret med behandling, som vil være kurativ (36, 40). Endelig konfirmerer ”decision analysis”, at bedste resultat opnås, når læsion er mindre 2 cm i diameter ved diagnosen(44). Det er derfor vigtigt, at stille diagnosen HCC så tidligt som muligt. Det er imidlertid lige så vigtigt ikke at udføre invasiv behandling på læsioner, som ikke har et malignt potentiale, og som kan regrediere. Dette er en fin distinktion, som ikke altid er mulig at lave. En yderligere bekymring omkring finnålsbiopsi er risikoen for blødning og seeding. De fleste studier, som påviser seeding efter nålebiopsi, specificerer ikke størrelsen af læsionen, som blev biopteret(45). Skønt hyppigheden af seeding på læsioner mindre end 2 cm ikke kendes, er det sandsynligvis sjældent. Den aktuelle hyppighed af blødning fra finnålsbiopsier for små HCC er ikke meddelt, men er sandsynligvis ikke forskellig fra leverbiopsi generelt (45)(46).Udover morfologiske karakteristika, som hjælper til at adskille high grade dysplasinoduli (HGDN) fra HCC, kan følgende markører anvendes i differentieringen mellem HCC og benignt væv: glypican 3(47-49), heat shock protein (HSP)(50) og glutamine syntetase(50). Herudover udtrykkes CD34 af det kapillære endotel i HCC, mens leverens normale sinusoideendotelceller og endotelet i cirrotiske levernoduli ikke indeholder denne markør.

14

Mistanke om HCC

< 1 cm >1 cm

Gentag UL efter 3 mdr.

Vækst/karakter-ændring

stabil

Undersøg i hht. størrelse

3 eller4 faset MDCT / dynamisk kontrast-MR

Arteriel opladning ogvenøs eller sen fase washout

ja

HCC

nej

biopsi

Anden billeddiagnostisk undersøgelse (CT / MR)

Arteriel opladning og venøs eller sen fase washout

ja nej

Figur 1. Algoritme for undersøgelse af små noduli, fundet ved screening hos patienter med risiko for HCC i cirrotisk lever (MDCT = multidetektor CT-scanning)

Rekommandation

Noduli mindre end 1 cm fundet på ultralydsscanning af en cirrotisk lever, bør følges med ultralydsscanning med intervaller fra 3 – 6 måneder. Hvis der ikke er påvist nogen vækst over en periode på op til 2 år kan man overgå til rutine overvågning.

(C)

Noduli større end 1 cm fundet på ultralydsscanning af en cirrotisk lever bør undersøges med enten en 3-faset CT-skanning eller en dynamisk kontrastforstærket MR. Hvis udseendet af læsionerne er typisk for HCC (dvs. hypervaskulær i arterielfase med karakteristisk udvaskning i den portale

15

venøse eller senvenøse fase), da kan diagnosen HCC stilles. Hvis de billeddiagnotiske fund ikke er karakteristiske, eller den vaskulære profil ikke er typisk, skal der udføres en anden kontrastforstærket undersøgelse med en anden billeddiagnostisk modalitet (MR eller CT), eller der skal udføres en grovnålsbiopsi fra læsionen(se algoritme ovenfor)

(B)

Biopsier af mindre læsioner bør evalueres af ekspert patologer. Væv, som ikke er oplagt HCC skal farves med markører inkluderende CD 34, CK 7, glypikan 3, HSP-70, og glutamine syntetase, for at forbedre den diagnostiske nøjagtighed.

(C)

Hvis biopsien ikke kan bekræfte diagnosen HCC skal læsionen følges med billeddiagnostik med 3-6 måneders intervaller indtil noduli forsvinder, vokser eller udviser diagnostiske karakteristika for HCC. Hvis læsionen vokser, men forbliver atypisk for HCC må man gentage biopsi.

(C)

HCC diagnosen stilles altid med biopsi hos patienter uden kronisk leversygdom

(C)

16

Stadieinddeling (staging) af HCC hos patienter med kronisk leversygdomPrognosen for solide tumorer er generelt relateret til tumorstadiet ved diagnosticering. Tumorstadiet indikerer også hvilken behandling man skal beslutte sig for. Imidlertid er forudsigelsen af prognosen hos HCC patienter mere kompleks fordi den underliggende leverfunktion også påvirker prognosen. Der er ikke nogen international konsensus om hvilket HCC staging system man skal anvende. Imidlertid har man i mange studier omhandlende HCC terapi (46, 51-54) valgt BCLC staging systemet (55), og dette anbefales af AASLD til reference staging systemet. BCLC kan udvælge patientgrupper for den givne behandling under hensyntagen til det kontinuum af leversygdom, som man ser med HCC. Derfor har det været anvendt i adskillige store studier til at definere den patientpopulation som skulle rekrutteres, og stratificere dem i separate prognosekategorier.

BCLC staging systemet (figur 2) var udviklet baseret på kombinationen af data fra adskillige uafhængige studier, som repræsenterer forskellige sygdomsstadier og/eller behandlingsmodaliteter, og er blevet evalueret adskillige steder (56, 57). Det inkluderer variable som er relateret til tumorstadie, leverfunktionsstatus, fysisk status og cancerrelaterede symptomer (58-61). Hovedfordelen ved BCLC stadie inddelingen er, at det kobler tumor stadie med behandlingsmodaliteter og med et estimat af forventet overlevelse, som er baseret på publicerede responsrater på forskellige behandlinger. Den identificerer dem med tidlig HCC som har mulighed for kurativ terapi, de med intermediær og avanceret sygdom som har gavn af palliative behandlinger, samt dem med end stage sygdom med meget kort forventet overlevelse (figur 2). Early stage sygdom inkluderer patienter med bevaret leverfunktion (Child Pugh A og B) med solitær HCC, eller op til 3 noduli mindre eller lig med 3 cm i størrelse. Disse patienter kan effektivt behandles med resektion, levertransplantation eller perkutan ablation med mulighederne for helbredelse, med 5 års overlevelse i størrelsesorden 50 – 75 %. ”Very early” HCC er for øjeblikket meget vanskelig at diagnosticere med sikkerhed. I disse læsioner gør fraværet af mikrovaskulær invasion og disseminering den højeste sandsynlighed for helbredelse og således vil Child-

17

Pugh A patienter teoretisk kunne opnå 5 års overlevelse på næsten 100 %. Intermediær stadiet består af Child-Pugh A og B patienter med store/multifokale HCC, som ikke har cancerrelaterede symptomer og som ikke har makrovaskulær invasion eller ekstrahepatisk spredning. Deres 3 års overlevelse uden terapi ligger i størrelsesorden 50%. Disse er de optimale kandidater for transarteriel kemoembolisering (TACE). Patienter som præsenterer sig med cancersymptomer og/eller med vaskulær invasion, eller ekstrahepatisk spredning udgør det avancerede stadie. De har en kortere forventet livslængde (50% overlevelse efter 1 år), og er kandidater til at få Sorafenib (se nedenfor). Endelig har patienter med ekstensiv tumor involvering førende til svært påvirket fysisk kapacitet (WHO performancestatus > 2) (58), og/eller udtalt påvirkning af leverfunktionen (Child Pugh C) (61) terminal HCC sygdom. Deres mediane overlevelse er mindre end 3 måneder.

Hovedkritikken mod BCLC fra mange gruppers side er at alt for få patienter vil blive tilbudt resektion, hvis man holder sig strikt til behandlingsalgoritmen. Kun patienter med et mindre solitært HCC, PS=0 og med normal porto-systemisk trykgradient vil få tilbuddet. Der findes talrige publikationer med gode langtidsoverlevelser efter resektion af store solitære(> 5 cm) eller få HCC, evt. kombineret med ablation og/eller forudgået af portal embolisering, så længe der bevares tilstrækkeligt med funktionsdygtigt levervæv (62, 63). I de kliniske retningslinjer for HCC udgivet af Asian-Pacific-Hepato-Pancreato-Biliary Associatian (APHPBA) i 2010 (64) (fig. 3) er algoritmen modificeret i henhold til ovenstående betragtninger.

Den asiatiske algoritme mangler hensyntagen til performance status. Vi er i arbejdsgruppen enige om at BCLC algoritmen er for konservativ med hensyn til potentielt kurativ lokal behandling og hælder derfor mere til APHPBAs algoritme på dette punkt. Vi har derfor fusioneret de 2 algoritmer til en ny algoritme hvor alle ingredienserne fra BCLC fortsat er tilstede, men med en mere aggressiv lokalbehandling svarende til APHPBAs (fig. 4).

18

Stadieinddeling (staging) af HCC hos patienter uden kronisk leversygdomHCC opstået i normalt leverparenkym klassificeres i henhold til TNM klassifikationen

19

Lokalbehandling af HCC med kurativ intentionLeverresektion

Leverresektion har altid været den gyldne standard for intenderet kurativ behandling af levertumorer inklusive HCC. Som så mange andre cancertyper er resektion af HCC aldrig blevet sammenlignet med konservativ behandling eller medikamentel behandling. Overlevelsesdata fra kohorte studier efter leverresektion er imidlertid så gode at det vil være uetisk at overveje sammenlignende studier. Der hersker imidlertid delte meninger vedrørende indikationen for leverresektion for HCC. Tumordiameter mindre end 5 cm betragtes af nogle centre som grænsen for resektion, da der er øget risiko for at satelittumorer og vaskulær invasion ved større tumorer øger risikoen for inkomplet resektion (65, 66). Det har dog vist sig, at patienter med store solitære HCC kan reseceres radikalt med god langtidsoverlevelse(62). Tilstedeværelsen af multiple tumorer samt tumorinvasion i større portale forgreninger forværrer prognosen, men kan resektion foretages radikalt og med acceptabel perioperativ morbiditet og mortalitet så giver denne behandling patienten den bedste chance for langtidsoverlevelse(67, 68). Bilobær HCC var tidligere kontraindikation for resektion mange steder, men nye meddelelser peger i retning af at patienter med stor tumorbyrde i den ene leverlap og enkelte mindre tumorer i den kontralaterale lap kan have gavn af resektion af den store tumor kombineret med ablation af de små(69). Tilstedeværelsen af fjernmetastaser, trombose af vena portae’s hovedstamme eller vena cava, er absolutte kontraindikationer for resektion eller anden lokalbehandling. Leverresektion for HCC er ledsaget af en perioperativ mortalitet på mindre end 5% i større HPB centre. Komplikationsraten er imidlertid høj 30-40% i større serier. Alvorlige komplikationer som leversvigt, postoperativ blødning og galdelæk udgør dog mindre end 5%. Betingelsen for et sådant resultat er en grundig præoperativ estimering af leverfunktionen efter resektion, evt. optimering af den fremtidige leverrest ved hjælp af portal embolisering. Mindre alvorlige komplikationer som postoperativ ascites, sårruptur/infektion, og pneumoni ses hyppigt og bidrager derfor væsentligt til den høje samlede komplikationsfrekvens (70-72).

Det seneste årti har laparoskopisk leverresektion vundet indpas hos selekterede patienter, specielt mindre perifere tumorer og tumorer i laterale leversegment. Denne metode ser ud til at reducere morbiditeten sammenlignet med åben kirurgi(73). Der foreligger endnu ikke randomiserede studier som sammenligner åben med laparoskopisk resektion.

5-årsoverlevelsen efter resektion for HCC ligger på 35-50% i nyere store kohorter(74). Langtidsoverlevelsen for små solitære HCC < 5 cm i diameter ligger helt oppe i nærheden af 70 %(75, 76). Risikoen for recidiv i løbet af de første 5 år efter radikal resektion af HCC ligger imidlertid i størrelsesordenen 50-80 %, og er dermed den hyppigste dødsårsag på langt sigt(77).

20

Flere mindre studier kunne tyde på en effekt af adjuverende kemoterapi efter leverresektion for HCC, men styrken af disse studier er meget svag, og man kan derfor ikke på nuværende tidspunkt anbefale dette(78).

Aggressiv behandling af recidiv med re-resektion, ablation og/eller transarteriel kemoembolisering(TACE) er den mest effektive måde at forlænge overlevelsen på(78).

Rekommandation

Leverresektion er en førstelinje potentielt kurativ behandling af solitært eller multifokalt HCC, hvor der ikke er ekstrahepatisk spredning, leverfunktionen er god og R0-resection kan udføres med efterladelse af tilstrækkeligt levervæv til at opretholde en normal leverfunktion. Radiofrekvens Ablation er dog ligeværdig med resektion hos cirrotiske patienter med højst 3 tumores, hvor tumordiameter er maximalt 3 cm(se afsnittet nedenfor om ablation)

(B)

Adjuverende kemoterapi efter radikal leverresektion er ikke indiceret (C)

Levertransplantation

Nedenstående er en sammenfatning af ”Recommendations for liver transplantation for hepatocellular carcinoma: an international consensus conference report” publiceret i Lancet Oncology December 2011(79).

Øvrige nyere nøglereferencer(80, 81).

Levertransplantation bør forbeholdes patienter med 5-års overlevelse, som er sammenlignelig med 5-års overlevelsen hos non-HCC patienter, dvs. ca 70%.

Prognosen bedømmes primært på baggrund af diameter af største tumor og antallet af tumorer i leveren. Der må ikke være ekstrahepatisk tumor. Mikroinvasion er et meget dårligt prognostisk tegn, og der er en vis korrelation til tumorstørrelse og antal samt visse biomarkører; men der findes ingen sikre, hverken radiologiske metoder eller biokemiske biomarkører til at påvise mikroinvasion. Så mikroinvasion indgår endnu ikke i selektionen af patienter til levertransplantation.

Aktuelt er de kriterier vi anvender i Danmark de såkaldte Milano-kriterier.

Ved solitær tumor må maksimale diameter højst være 5 cm. Ved flere læsioner må største diameter være 3 cm, og der må maksimalt være 3 tumorer i leveren.

Der er international enighed om at går man ud over disse kriterier og accepterer en lavere 5-års overlevelse end hos non-HCC patienter, kræver det et overskud af donorlevere.

21

Hos non-cirrotiske patienter skal man i hvert enkelt tilfælde overveje levertransplantation som alternativ ril resektion, såfremt tumor er begrænset til leveren, uanset störrelse og antal.

Rekommandation

Patienter med HCC i cirrotisk lever og leverfunktion forenelig med Child Pugh B og C kan tilbydes levertransplantation, hvis Milano-kriterierne er opfyldt. Dette medfører at alle patienter med Child-Pugh B og C uden ekstrahepatisk tumor skal vurderes mhp direkte levertransplantation eller plan for downstaging og eventuel senere transplantation. (B)

Milano-kriterierne kan ikke anvendes hos ikke-cirrotiske patienter med HCC.Disse patienter skal udredes på samme måde som cirrotiske patienter og kan pga. den normale leverfunktion langt oftere reseceres. Men er tumorerne ikke resektable skal patienten vurderes mhp. levertransplantation, såfremt der ikke er ekstrahepatisk tumor, uafhængigt af antal og størrelse.Patienter, som tidligere er reseceret, kan transplanteres ved ikke resektabelt HCC recidiv. Fortsat under forudsætning af at der ikke er ekstrahepatisk tumor.

(C)

Transplantation skal i alle tilfælde overvejes efter succesfuld downstaging, hvis dette har medført at Milano-kriterierne, herefter er opfyldt. Der er aktuelt ingen dokumentation for hvilken behandling, som er mest succesfuld mht. downstaging. Transarteriel kemoembolisering (TACE) og radiofrekvens ablation (RFA) behandling er de mest anvendte og ser ud til at være ligeværdige.Hvis patienterne downstages og herefter opfylder Milano-kriterierne skal de observeres, og såfremt de efter 3 måneders observation fortsat overholder kriterierne, kan de listes til levertransplantation (C)

Der er ikke indikation for præoperativ behandling (RFA eller TACE) ved solitære tumorer under 2 cm. Ved solitær tumor 2-5 cm eller flere tumorer mindre end 3 cm og ved forventet ventetid på mere end 6 måneder gives behandling med TACE eller RFA i ventetiden. Der er som tidligere nævnt ingen dokumenteret forskel på effekten af de 2 behandlinger. Ved progression på ventelisten ud over Milano-kriterierne, skal patienterne tages af ventelisten (C)

Patienterne kontrolleres for recidiv ved CT scanning hver 6 måned de første 2 år, herefter 1 gang årlig til 5 år efter transplantationen. Hver 3. måned måles α-føtoprotein. (C)

Der er ingen evidens for at anvende en særlig immunosuppression til disse patienter. Der er dog studier som tyder på, at det er en fordel at skifte

22

patienterne fra en calcineurin-inhibitor (Neoral eller Prograf) til en m-tor inhibitor (Certican eller Sirolimus). M-tor inhibitorene er meget potente immunosuppresiva, og er tillige angionese-hæmmere. Aktuelt skiftes de danske patienter til m-tor inhibitor 6 måneder efter levertransplantation

(C)

Recidiv af HCC efter levertransplantation behandles med resektion efter sædvanlige retningslinier. Er patienterne ikke resektable behandles med TACE, RFA eller sorafenib.Re-transplantation kommer ikke på tale (C)

Adjuverende kemoterapi efter radikal levertransplantation er ikke indiceret (C)

23

Ablation af Hepatocellulært Carcinom (HCC)

Introduktion til minimal invasiv ablationsbehandling.

I Danmark foretages invasiv ablationsbehandling aktuelt med radiofrekvens eller MW (microwaves/mikrobølger) som energikilder. Perkutan ethanol injektion (PEI) kan være en mulighed i udvalgte tilfælde.

Invasiv ablationsbehandling foretages ved at placere en tynd behandlingskanyle i en kræftknude under billeddiagnostisk vejledning, oftest ultralyd.

Ablationsbehandlinger kan foregå perkutant (lukket), laparoskopisk, eller ved laparotomi (åben). Åben ablation anvendes ofte i kombination med leveresektion

RFA er i øjeblikket den mest etablerede og bedst dokumenterede ablations modalitet.

RF-ablation er accepteret som det bedste terapeutiske valg for patienter med tidlig stadie af HCC (BCLC stadie A) når levertransplantation eller kirurgisk resektion ikke er indiceret(82). Det er dog ikke dokumenteret at RFA er bedre end andre termiske ablationsbehandlinger.

I det følgende er den tilgængelige evidens for RFA vurderet mhp. 1) patientselektionen, 2) udførelse af proceduren og 3) monitorering af patienten. Udkommet eller indikatorerne for disses processer er indikation, succes- og komplikationsrater.

Definitioner

Ablativ margen: Margen uden om tumor der medbehandles ved ablation. Der skal ideelt være en ½-1 cm ablativ margen udenom tumoren.

Komplet ablation: Ikke opladende areal ved kontrastforstærket billeddannelse inkluderende tumor og den ablative margen.

Komplikationer: Komplikationer er inddelt i forhold til deres respektive udfald. Større komplikationer resulterer i: Indlæggelse på hospital til behandling, (til ambulante procedurer), en ikke planlagt stigning i omfanget af pleje, forlænget indlæggelse, permanente og negative sequelae eller død. Mindre komplikationer medfører ingen sequelae: De kan kræve minimal terapi eller kort hospitalsobservation.

Radiofrekvens ablation: Koagulationsinduktion induceret af en eller flere RF-elektroder. For ablationformål anvendes normalt en frekvens på 400-450 KHz. I dette frekvensområde har vævet en lav modstand (impedans) hvorved en RF-strøm kan afsætte varme i vævet omkring RF-elektroden.

RF-Elektrode: En eller flere elektroder skal indføres direkte i tumor for at levere RF-energi. Elektroderne kan være monopolare eller bipolare, og de kan have forskellige design.

24

Monopolar elektrode: Der er en enkelt aktiv elektrode med energispredning i en eller flere passive elektroder.

Bipolar elektrode: Der er to aktive elektroder, som skal placeres i nærhed.

Ekspanderbar elektroder: Multiple elektroder, der kan føres ud fra en større nålekanyle.

Intern afkølet elektrode: Elektroden har et internt lumen, som er perfunderet med nedkølet saltvand uden at komme i direkte kontakt med patientens væv.

Perfusionselektrode: Tippen af elektroden har små huller, som tillader væske (normalt saltvand) at komme i kontakt med vævet.

Mikrobølgeablation: Mikrobølgeantenner udsender et højfrekvent elektro-magnetisk felt omkring antennen. Herved induceres tilsvarende bevægelser af dipoler, f.eks. vandmolekyler., hvorved der afsættes varme i vævet. Mikrobølgefrekvensen er 915 eller 2450 MHz.

Der kan behandles med en eller flere mikrobølgeantenner simultant.

Heat sink effect: Køling som følge af nærliggende blodkar, 3 mm eller større, ved ablationsområdet, kan indvirke negativt på resultatet af RF-ablationen, fordi det kan forhindre at komplet tumorablation opnås.

Hydro/luft dissektion: Injektion af væske (Dextrose 5%) eller pneumoperitoneum (CO2) kan anvendes til at skabe afstand mellem ablationsarealet og strukturer som er sårbare for varme (normalt tarm eller bugvæg )

Inkomplet ablation: Tilstedeværelse af vitalt tumorvæv efter ablationsbehandling ses som uregelmæssig opladningved billedunderøgelser der anvender kontrast. Ofte i spredte nodulære eller excentriske asymmetriske mønstre.

Teknisk succes: Behandlingen af tumor var udført iflg. protokol, og opnåelse af komplet tumordækning vurderes enten under eller umiddelbart efter proceduren.

Forbigående hyperekkoisk zone:Forbigående (op til 30 – 90 min.) zone af forøget ekkogenisitet set ved ultralyd indenfor og omgivende tumor, under eller umiddelbart efter RF-ablation.

Indikationer:

Primær tumor: RFA er generelt indiceret ved patienter med HCC, hvor leverresektion ikke kan foretages, enten fordi tumorbyrden ikke er resektabel eller patienten ikke er operabel

25

Antal af tumorer:Antallet af tumorer skal ikke anses for en absolut kontraindikation til ablation, hvis behandlingen af alle tumor forandringer kan opnås. Normalt vil man anbefale at BCLC kriterierne følges, dvs. antallet skal være ≤ 3

Tumorstørrelse: De bedste resultater opnås når tumor er under 3 cm. . Tumor størrelser over 3 cm kan evt. behandles ved laparotomi eller laparoskopi, hvor der kan udføres ablation under temporær afklemning af leverens blodtilførsel (Pringles manøvre), samt anvendes mere aggressive teknikker end ved perkutan teknik. Kombinationen af RFA/PEI og kemoembolisering er også anbefalet ved større tumorers(83).

Tumor lokalisation:

Præ-operativ billeddiagnostik må definere lokalisation af hver læsion i forhold til de omgivende strukturer.

Læsioner lokaliseret til overfladen af leveren kan overvejes til perkutan ablation, selvom behandlingen kræver særlig ekspertise og kan være associeret med en højere komplikationsfrekvens.

Ablationsbehandling af overfladiske læsioner, der har proksimitet til enhver del af mave-tarmkanalen skal undgås pga. risikoen for læsioner af ventrikel eller tarmvæg. Colon synes at have større risiko end ventrikel eller tyndtarm for termiske perforationer. Brugen af specielle teknikker, som intraperitoneal injektion af Dextrose/CO2 for at displacere tarmen, kan overvejes i disse tilfælde.

Laparoskopisk teknik kan med fordel anvendes til nogle af de ovenstående problemer ved perkutan ablations teknik.

Behandlingen af læsioner tæt på leverhilus øger risikoen for termisk induceret skade på galdevejene. Denne tumorlokalisation repræsenterer en relativ kontraindikation til perkutan RFA. I erfarne hænder kan tumorablation i nærheden af galdeblæren overvejes. I de fleste tilfælde er komplikationer hertil selv-limiterende kolecystitter.

Laparoskopisk eller åben RFA med samtidig kolecystektomi kan være et behandlingsalternativ, som bør overvejes.

Hypertermisk ablation af tumorer nær intrahepatiske vaskulære strukturer kan foretages uden beskadigelse af karvæggen, idet blodflowet bortleder den termiske energi. Således er der omvendt en risiko for inkomplet behandling af tumorvæv tæt på større karstrukturer.

MDT

Før behandling skal alle patienter med levertumorer, hvor ablation anses indiceret, gennemgå en klinisk evaluering af et multidisciplinært team, der inkluderer interventionsradiologer, hepatologer, onkologer og leverkirurger.

26

Billedvejledning / monitorering

Billedvejledt placering af elektroder i tumor kan udføres med perkutan-, laparoskopisk-, eller intraoperativ ultralyd, CT eller MR. Billedvejledningen vælges på basis af tumors tilgængelighed, placering og synlighed, samt operatørens præference. Desuden af lokal tilgængelighed af dedikeret udstyr, såsom CT-gennemlysning eller åbne MR-systemer. Ved laparoskopiske- og åbne ablationsprocedurer anvendes laparoskopisk (LUS)- eller intraoperativ ultralydskanning (IUS) som billeddiagnostisk vejledning.

Den forbigående hyperekkoiske zone, som ses ved UL indenfor og omgivende tumor, under og umiddelbart efter RF-ablation, kan bruges som en grov guide til omfanget af tumor destruktion. Det er ikke nok til at evaluere behandlingseffektivitet, og follow-up billeddannelse er obligatorisk. Kontrastultralyd giver en dynamisk undersøgelse af tumorperfusion og kan udføres før proceduren og ved afslutningen af denne.

Anæstesiologi

Termale ablationer kan udføres under intravenøs sedation eller generel anæstesi med standard EKG-, blodtryk-, og oxygen monitorering. Patienter op til ASA 3 score kan behandles.

Post-behandling evaluering og follow-up

I det efterfølgende forløb anvendes billeddiagnostik til at påvise lokal tumorprogression, udvikling af nye tumorer eller ekstrahepatisk sygdom. Det anbefales, at der udføres kontrol med CT eller MR-undersøgelser 4-6 uger efter behandlingen, og derefter kontrol med CT eller MR skanning 3,6,9,12,18,24, 36, 48 og 60 mdr. efter behandlingen.

Kontraindikationer

Relative kontraindikationer for perkutan RFA er:

Tumor lokaliseret <1 cm fra centrale galdeveje pga. risikoen for senere stenose af de centrale galdestrukturer

Intrahepatisk galdevejsdilatation.

Anteriort lokaliseret eksofytisk tumor pga. risikoen for tumor spredning.

Bilioenterisk anastomose.

27

Ikke behandelig/uhåndterbar koagulopati.

Teknisk effektivitet:

Mange studier har undersøgt brugen af RFA i behandlingen af HCC, hvor kirurgi ikke kan gennemføres.

Graden af komplet respons ved RFA afhænger af størrelsen af den behandlede tumor. Ved tumorer < 3 cm kan man opnå komplet ablation i optil 95-96,7 % af behandlende tumorer, mens succes raten falder til 85 % ved tumorer > 3,5 cm og yderligere ved større tumorer(84, 85).

Overlevelse

I de seneste år er der rapporteret data på langtidsoverlevelse af RFA behandlede patienter med HCC. I en nylig metaanalyse af studier der inkluderede patienter der opfylder Milano kriterierne ( tre tumorer < 3 cm), fandtes median sygdomsfri overlevelse efter 1,3 og 5 år på 78-83%, 36-59% og 17-25%. Median overall overlevelse efter 1,3 og 5 år var 96-100 %, 53-92 % og 53-92 %(86).

Komplikationer

Tidlige større komplikationer associeret med perkutan RF optræder hos 2–3% af patienterne og inkluderer intraperitoneal blødning, leverabscesser, intestinal perforation, pneumo/hæmothorax og galdevejsstenoser og tumor spredning (0,5 %). Proceduremortaliteten er 0,1 – 0,5 % (tabel 1).

Mindre komplikationer ses i 5 - 9% af tilfældene. Årsagerne til mortalitet var sepsis, leversvigt, kolonperforation og portalvenetrombose, mens de hyppigste komplikationer var intraperitoneal blødning, leverabsces, galdevejslæsioner, leverdekompensation og hudforbrændinger under passive elektroder.

Mindre komplikationer og bivirkninger var normalt forbigående og selvbegrænsende(87-89).

En usædvanlig senkomplikation til RF-ablation kan være tumor spredning langs indstikskanalen. Dette forekommer yderste sjældent, hvis der foretages Track-ablation.

Rekommandation

Perkutan RFA bør tilbydes patienter med tidlig HCC i cirrotisk lever som førstelinjebehandling(BCLC stadie A, højst tre tumorer < 3 cm).

(A)

28

Laparoskopisk eller åben RFA bør tilbydes ovenstående patienter hvis transkutant adgang ikke er mulig

(C)

Adjuverende kemoterapi efter radikal RF-ablation er ikke indiceret (C)

Strålebehandling og radioembolisering for HCC

Ved stereotaktisk strålebehandling (SBRT) gives en præcis stråling mod et nøje defineret target-volumen, oftest med få fraktioner og høj dosis per fraktion. Under behandlingen er patienten immobiliseret, og der lægges ofte et pres over abdomen for at mindske leverens respirationsrelaterede bevægelse. Med ny teknik er det muligt at skanne patienten på behandlingslejet, hvilket sikrer en høj præcision i behandlingen.

Der findes 3 fase I studier om SBRT af HCC, der alle viser at strålebehandlingen kan gives med lav risiko og begrænsede bivirkninger(90). To patienter med Child-Pugh B udviklede irreversibel leversvigt – muligvis, men ikke sikkert som følge af bestrålingen(91, 92). Der findes en række blandede opgørelser, der indeholder patienter med primære levercancer og levermetastaser. To kliniske opgørelser, der beskriver rene patientmaterialer med HCC viser lokal kontrol rater på 67-79% 1 år efter SBRT(93). Overlevelse er 68-93% og 42-59% hhv. 1 og 3 år efter SBRT. Disse tal skal ses i lyset af, at patienter, der henvises til SBRT, almindeligvis er uegnede til kirurgisk resektion, RFA eller lignende minimal invasiv ablation. Dermed er der tale om patienter i en høj risiko gruppe for behandlingssvigt.

Et feasibility studie viser lav toksicitet og høj responsrate ved kombination af SBRT og TACE(94) og flere studier med kombination af SBRT og sorafenib er undervejs.

Ved radioembolisering anvendes90Yttrium microspheres (SIRT), der infunderes gennem kateter i arteria hepatica. Behandlingen benyttes flere steder i udlandet med tumorreducerende effekt og lovende overlevelse i udvalgte patienter(95). Flere studier viser palliativ effekt af bestråling af hele leveren hos patienter med udbredt tumor i leveren, der er refraktær for anden behandling. 2 x 5 Gy til hele leveren medfører symptomreduktion hos 53-66%(96). Behandlingen forventes indført i Danmark i 2013.

Rekommandation

SBRT og SIRT er en ablativ behandling med begrænset toksicitet, som aktuelt kan overvejes i situationer hvor man hverken kan behandle med RFA, TACE eller kirurgi (C)

29

Non-kurativ behandling af HCCSom tidligere diskuteret er endepunktet for terapi, at forlænge den forventede overlevelse. Den eneste måde at demonstrere dette for enhver terapeutisk option er, at udføre Randomized Controlled Trials (RCT) med tilstrækkelig styrke, og som sammenligner den aktive intervention med ingen behandling. Den systematiske gennemgang af engelsk litteratur gennem de sidste 25 år viste kun et begrænset antal RCT, som korrekt demonstrerede effektiviteten af palliativ terapi(97), og de eneste behandlinger som har vist at kunne forlænge den forventede overlevelse er transarteriel kemoembolisering (TACE) og sorafenib.

Transarteriel embolisering og kemoemboliseringHCC udviser en kraftig neo-angiogenetisk aktivitet i forbindelse med dens progression. I meget tidlige stadier er tumor dog ikke så kraftigt vaskulariseret og dens blodforsyning kommer fra portåren. Efterhånden som tumor vokser bliver blodforsyningen gradvist arterialiseret således, at selv veldifferentierede HCC hovedsagligt er afhængige af at få blodforsyningen fra arteria hepatica. Denne karakteristik udgør den patologiske basis for de radiologiske karakteristika, som bruges til at diagnosticere sygdommen. Det lægger også basis for det rationale, at aflukning af arterien kan udgøre en terapeutisk mulighed. Akut arteriel obstruktion inducerer iskæmisk tumornekrose med en høj grad af objektivt respons. Hepatisk arterieobstruktion kan udføres under en angiografisk procedure og er kendt som transarteriel eller transkateter-arteriel embolisering (TAE). Når TAE er kombineret med injektion af et kemoterapeutisk stof, oftest blandet med Lipiodol, kaldes proceduren for transarteriel kemoembolisering (TACE). Et nyere behandlingsprincip anvender et sulfonat modificeret hydrogel, der binder Doxyrubcin, som emboliseringsmiddel (Drug-Eluting Beads, DEB-TACE) Proceduren kræver, at der oftest via arterie femoralis indføres et kateter i arteria hepatica til lobære eller segmentale grene, som forsyner tumor, og således gør proceduren selektiv, så man laver så minimal skade som muligt på det omgivende ikke tumorøse levervæv. Multifokal HCC, som involverer begge leverlapper, kræver behandling af hele arteria hepatica’s blodforsyning. Det er almindeligt, at opløse det kemoterapeutiske stof i Lipiodol, et oliebaseret kontraststof. Lipiodol bliver selektivt opfanget af tumor og dette gør, at det kemoterapeutiske stof i høj grad eksponeres for de neoplastiske celler. Forskellige kemoterapeutiske stoffer er blevet anvendt til TACE, men mest almindelige er Adriamycin eller Cisplatin(98).TACE og DEB-TACE skal overvejes til patienter med BCLC intermediate stage B HCC.

Følgende absolutte- og relative kontraindikationer bør følges:

Absolutte kontraindikationer

30

Dekompenseret levercirrose (Child-Pugh B ≥ 8)

Vaskulær tumorindvækst.

Ekstensiv tumor med massiv involvering af begge leverlapper, > 50 % af levervolumen

Ekstrahepatisk tumorspredning

Svært reduceret portal flow (f.eks. portalvene trombose, TIPS eller hepatofugal flow)

Tekniske kontraindikationer til intraarterial behandling f.eks. ikke behandlelige arteriovenøse fistler

Nyreinsufficiens (eGFR< 30 ml/min.)

WHO Performance status ≥ 2

Relative kontraindikationer

Tumorstørrelse ≥ 10 cm

Svær komorbiditet

Høj risiko for variceblødning

Galdegangs okklussion eller stent i galdeveje.

Bivirkningerne fra intraarteriel injektion af kemoterapi er de samme som for systemisk administration: kvalme, opkastning, knoglemarvsdepression, hårtab og nyresvigt. Udviklingen af polyvinyl klorid sfære, som frigiver kemoterapien efter det er injiceret (DEB-TACE), har forårsaget en reduktion af bivirkninger pga. reduktion i frigivelse af kemoterapi til den systemiske cirkulation(75, 99, 100). I og med at polyvinyl sfærerne er kalibrede og den arterielle obstruktion er forudsigelig, er proceduren således blevet mere målrettet mens den anti-tumorale effektivitet og sikkerhed er bibeholdt eller forbedret. Arteria hepatica obstruktion med akut iskæmi af HCC er associeret med det såkaldte post-embolisering syndrom. Dette opstår hos mere end 50% af patienterne og består af feber, abdominalsmerter og en moderat grad af tarmparalyse. Feber er en bivirkning til tumornekrose, men kun en minoritet af patienterne udvikler infektiøse komplikationer, som leverabsces eller kolecystitis. Post-embolisering syndromet er normalt selvlimiterende på <48 timer og patienterne kan udskrives fra hospitalet. Både TACE og DEB-TACE inducerer ekstensiv tumornekrose hos mere end 50% af patienterne(97). Behandlingsresponset bliver bedømt på reduktion af koncentration af tumormarkør og identifikation af store intratumorale nekrotiske områder, og reduktion i tumorbyrde på dynamisk CT eller MRI(82). Umiddelbart efter arteriel obstruktion kan man se intratumoral luft , som tegn på fortætning af vævet.

Evalueringen af behandlingsresponset skal indregne induktionen af intratumorale nekrotiske områder når formindskning af tumor load skal vurderes og ikke kun tage hensyn til reduktionen i tumors diameter(82). Da Response Evaluation Cirteria In Solid Tumours (RECIST) ikke inddrager graden af nekrose, bør man også inddrage reduktionen af vitalt

31

tumorvæv (82, 101, 102).I henhold til kriterierne, som inddrager graden af tumornekrose, er den rapporterede grad af objektiv respons mellem 16% og 60%(97, 98). Mindre end 2% af de behandlede patienter opnår komplet respons. I et nyligt studie sammenlignes behandlingen med DEB-TACE og TAE. DEB-TACE giver bedre lokal respons, færre recidiver og længer tid til progression (TTP) (103).Under follow-up vil resttumorer genetablere deres blodforsyning og tumorerne fortsætter med at vokse. Denne kendsgerning medfører gentagne behandlingsseancer, enten med regelmæssige intervaller eller ”on demand”, eftersom der ikke er nogen prospektive sammenligninger som støtter den ene strategi frem for den anden(98).Tumorprogression reduceres efter behandling og dette medfører en nedsat risiko for vaskulær invasion.

Behandlingsrespons er associeret med en signifikant forbedring i overlevelsen. Kumulativ metaanalyse af alle publicerede RCT indikerer, at patientoverlevelsen er signifikant forbedret(97). Indtil for nylig var gevinsten i overlevelse i de individuelle studier ikke statistisk signifikante(104). Studier udført i Barcelona(105) og Hong Kong(106) rapporterede imidlertid en signifikant forbedring af overlevelsen. Det skal tilføjes, at de tilgængelige studier er heterogene både hvad angår patientprofil, behandlingsprogram, og de anvendte emboliseringsmidler og kemoterapeutika. Således står det fortsat åbent om hvilken form for emboliseringsmiddel og kemoterapeutika, samt det mest effektive program for gentagelser af behandlingerne, der er det mest optimale. Forbedring i overlevelsen hos de behandlede patienter rangerer fra 20-60% efter 2 år(98), men det står klart, at relevansen af forbedringen i forhold til ubehandlede patienter er afhængig af patientens base-line karakteristik hvad angår tumorstage, leverfunktion og generel helbredstilstand.

Rekommandation

Kemoembolisering rekommanderes som førstelinje ikke-kurativ terapi for BCLC intermediate B klasse patienter (Child Pugh score ≤ 7 med performancescore 0-1. (A)

Systemisk behandling

For patienter med bevaret leverfunktion, som enten ikke har effekt af TACE, eller som præsenterer sig med mere avanceret HCC, kan behandling med sorafenib (Nexavar®) forlænge overlevelsen. Sorafenib er en per oral multi-tyrosinkinase inhibitor med aktivitet mod vækstfaktorer, herunder specielt angiogene vækstfaktorer(107, 108). En stor randomiseret, placebokontrolleret undersøgelse (SHARP) (102) blev standset præmaturt pga. påvist signifikant effekt af sorafenib i en interimanalyse. Studiet, som blev publiceret i 2008, inkluderede 602 patienter med avanceret HCC. Hazard ratio (HR) for død var sorafenib/placebo 0,69 (95 % Cl: 0,55-0,86; P=0,0005) med en forskel i median overlevelse på 2,8 mdr. (10,7 mdr. versus 7,9 mdr.). Responsraten var < 5%. Behandlingen havde ingen eller meget ringe effekt på tid til symptomudvikling eller på livskvalitet målt vha. spørgeskemaer. De hyppigste bivirkninger var diarré, træthed, vægttab, og udslæt, herunder

32

især ”hand-foot-skin reaction”. Et konfirmerende studium udført i Kina, Sydkorea og Taiwan med 2:1-randomisering af 226 patienter til hhv. sorafenib og placebo viste en tilsvarende reduktion af HR til 0,68 (95 % Cl: 0,50-0,93; P=0,014), mens forskellen i median overlevelse var 2,3 mdr. (6,5 mdr. versus 4,2 mdr.) (109). Sorafenib er nu myndighedsgodkendt og etableret som førstelinjebehandling af patienter med HCC, som ikke kan behandles med potentielt mere effektive modaliteter.

Begge fase III-studier af sorafenib intenderede kun inklusion af patienter med god leverfunktion (Child Pugh A), og der foreligger ingen data for effekten af sorafenib på levetid hos patienter med mere påvirket leverfunktion. Tilsvarende er de to studier primært udført på patienter i god almen tilstand (WHO Performance Score (PS) 0-1), idet kun hhv. 5 % og 7 % af patienterne var i PS 2. En interim-analyse af data fra 479 patienter, herunder 134 patienter med Child Pugh B-leversygdom, inkluderet i et globalt fase IV-studium af sorafenib til avanceret HCC (GIDEON), viste at 40 % af Child Pugh B-patienterne måtte afbryde behandlingen pga. bivirkninger sammenholdt med 28 % af hele populationen. I en analyse af alle 76 danske patienter, behandlet med sorafenib på de eksperimentelle enheder i Århus og på Rigshospitalet i en 21-måneders periode fra august 2007, var den mediane overlevelse 6,2 mdr. for HCC-patienter i PS 0-1, men kun 1,8 mdr. for patienter med dårligere PS, mens den mediane overlevelse var 6,6 og 3,6 mdr. for patienter med hhv. Child Pugh A og mere avanceret leversygdom (A.-H. Køstner et al., personlig meddelelse, 2012).

En række molekylært targeterede stoffer undersøges aktuelt i fase III med deltagelse af bl.a. danske centre, ligesom der internationalt pågår studier med behandling af patienter, som ikke tolererer eller ikke har effekt af første linje behandling.

Anvendelse af kemoterapi må betragtes som eksperimentel. Tidlige fase III-undersøgelser af fx doxorubicin har typisk vist beskedne responsrater og ingen sikker gavnlig effekt på overlevelsen, og ofte har toksicitet været et betydeligt problem (110, 111). Nyerere fase II-undersøgelser af udvalgte patienter har vist højere responsrater på ca. 20 % og mere acceptabel toksicitet, fx ved anvendelse af gemcitabin + oxaliplatin (GEMOX), evt. kombineret med det angiogenesehæmmende antistof bevacizumab(112), og kasuistisk er der beskrevet komplet respons ved dissemineret HCC. Et upubliceret asiatisk fase III-studium af 371 patienter randomiseret til oxaliplatin + 5-flourouracil/leukoverin (FOLFOX4) eller doxorubicin var insignifikant ved planlagt endelig analyse (P=0,0695), men signifikant til fordel for FOLFOX4ved en follow-up analyse (P=0,0425) (113), men ingen af strata indeholdt standardbehandlingen sorafenib. Et randomiseret fase II-studium af 96 Child Pugh A-patienter behandlet med kombinationen sorafenib + doxorubicin vs. doxorubicin alene viste en signifikant forskel til fordel for kombinationsbehandlingen (median tid til progression 6,4 versus 2,8 mdr., P=0,02) og også det sekundære endepunkt, den mediane overlevelse, blev fordoblet (13,7 vs. 6,5 mdr., P=0,006). Yderligere undersøgelser af denne kombination pågår i fase III(114). Responsrater af kemoterapi er tilsyneladende bedst ved ikke-alkoholisk levercirrose, ved fravær af cirrose eller hos patienter med sjældne, evt. juvenile HCC-varianter, men data er beskedne (115).

Indtil resultater af igangværende fase III-undersøgelser med randomisering over for sorefenib foreligger, findes der ingen indikation for sorafenib som adjuverende behandling

33

til lokal behandling eller supplerende til TACE. En japansk-koreansk, randomiseret undersøgelse af 458 HCC-patienter, som havde opnået respons 1-3 måneder efter behandling med TACE, viste ingen signifikant effekt af adjuverende sorafenib på tid til progression (P=0,25) eller på det sekundære endepunkt, overlevelse (P=0,79)

Rekommandation

Sorafenib anbefales som førstelinje systemisk behandling til patienter med bevaret leverfunktion sv.t. Child Pugh A og i god almentilstand, hvor resektion, transplantation, ablation eller TACE ikke kan udføres eller kan forventes at have effekt

(A)Der er ingen dokumenteret effekt af anden systemisk behandling til de patienter, som ikke har effekt af eller ikke tolererer sorafenib

(A)

DLGCG’s behandlingsalgoritme for HCC i cirrotisk lever

34

Fig. 4 DLGCG’s behandlingsalgoritme for HCC hos patienter med kronisk leversygdom.

35

DLGCG’s behandlingsalgoritme for HCC i normal lever

HCC hos børn og unge36

HCC hos børn og unge under 18-20 år opstår oftest i en i øvrigt normal lever. Disse tumorer er yderst sjældne og håndteres primært af børneonkologer. Der har gennem årene kørt talrige protokoller i regi af Societe Internationale D´oncologie Pediatrique, de såkaldte SIOPEL protokoller, som primært er designet mod det noget hyppigere forekommende hepatoblastom, men også inkluderende HCC. Den seneste protokol SIOPEL VI blev lukket pga. svær toksicitet, og man er nu gået tilbage til regimet som blev præsenteret i SIOPEL III, og rekommanderer dette som standard regime. SIOPEL III protokollen er vedhæftet som Appendix 3.

Der foreligger kun meget generelle terapeutiske retningslinjer for behandling af HCC hos børn. Data fra SIOPEL 1 studiet tyder på, at prognosen for patienter med HCC er betydelig dårligere end for patienter med Hepatoblastom. Imidlertid er den 3-års totale overlevelse, for de 40 børn med HCC som indgik i studiet, 28% og udgør en forbedring i median overlevelse sammenlignet med historiske data. Af de 12 patienter i SIOPEL 1, som gennemgik radikal tumorfjernelse, er 7 i live uden sygdomstegn ved follow-up efter 10 til 46 måneder. Det tyder således på, at de børn med HCC, som har gennemgået komplet tumorresektion, kan have en rimelig god helbredelseschance - en observation som kan bekræftes fra andre studier. Den væsentligste årsag til den relativt dårlige prognose er, at en stor procentdel af disse tumorer er multifokale og inoperable.

Ved den fibrolamellare variant af HCC er muligheden for resektion muligvis bedre end ved andre typer.

Rekommandation

Ved mistanke om HCC i aldersgruppen 0-18skal der henvises til Rigshospitalets afdeling for Børneonkologi eller Børneonkologisk Afdeling, Skejby Sygehus, Århus. Biopsi fra tumor skal udføres. (C)

Hvis radikal tumorfjernelse synes at være mulig, skal der gennemføres primær operation. Herefter skal patienterne have kemoterapi iht. højrisiko hepatoblastom protokollen til og med dag 85 (dvs. 4 serier CDDP og 3 CARBO/DOXO. (C)

Hvis radikal tumorfjernelse ikke er mulig, og/eller hvis metastaser er til stede, skal børnene behandles iht. det intensive program, som er udarbejdet for højrisiko HB. Tumorrespons skal monitoreres omhyggeligt, og i tilfælde af stabil eller progressiv sygdom skal anden behandling overvejes på et tidligt tidspunkt. (C)

Appendix 1 (CT-protokol)37

3-faset MDCT-protokol til diagnostik af hepatocellulærtcarcinom, HCC

Protokolforslag baseret på anvendelse af 64 slice skanner

KontraststofType Iodholdig non-ionisk kontrast 300 - 400 mg I/ml. Mængde Optimal kontrast mellem hypervaskulært HCC og omgivende leverparenkym

kræver en kontrastdosis på minimum 600 mg I pr kg legemsvægt Oralt kontraststof

Vand ½ - 1 liter som oralt kontraststof

Saltvand Efter kontraststofinjektionen injiceres saltvand, 40 ml, med samme hastighed som kontraststoffet

Faser Tre faser efter i.v. kontrast. Der kan suppleres med tomskanning for at detektere jernholdige regenerationsnoduli med høj densitet før kontrast, men tomskanning er ikke obligatorisk

Kontraststof Injiceres med motorsprøjte, 4 – 5 ml/sek. Varighed af kontrastinjektionen skal være 25-30 sek.Der anvendes bolustracking teknik med placering af ROI i aorta, lige kranielt for trunkus coeliakus Tærskel for trigger 150 HU

Arteriefase Skanning 18 sekunder efter trigger giver optimal tumor/lever kontrastHele leveren dækkes

Venefase Skanning 45 sekunder efter trigger (ca. 60 sekunder efter start af kontrastindgift)Skanningen omfatter hele abdomen og anvendes til vurdering af wash-out i tumor og relation til portal- og levervener, samt evt. metastaser

Sen fase (ekvilibrium)

180 sekunder efter start af kontrastindgift. Hele leveren dækkes. Anvendes til vurdering af wash-out i tumor.

Skan-teknikDetektor konfiguration

0,5 mm x 64

Kv 120 Effektiv mAs 250-300 Billeder Rekonstruktion i tre planer med 3 mm snit

38

Appendix 2 (MR protokol)

Vejledende protokol for MR af lever mhp. hepatocellulært carcinom, HCC, 1.5 – 3 Tesla magnetSnittykkelse og skantider afhænger af den anvendte skanner og gradientstyrken

T2 vægtede sekvenser mhp. hyperintensitet i tumor:1) Coronal HASTE/Single Shot FSE T2, 5- 6 mm snit

2) Transversel FSE T2 (gerne restored/fast recovery/drive), 5-6 mm snit, evt. med fedtsuppression eller STIR

T1 vægtede sekvenser mhp. fedtindhold/blødning eller jernindhold i tumor3) Transversel T1 2D GRE in/opposed phase, 4 - 6 mm snit eller 3D Dixon-

sekvens

Fedtsupprimerede T1 vægtede 3D sekvenser mhp. arteriel opladning og udvaskning i tumor:

4) Transversel T1 3D GRE fatsat (VIBE/LAVA/THRIVE), 2-4 mm snit præ-ZIP

5) Gentages efter Gadolinium holdig kontrast i enkeltdosis 0,1 mmol pr kg, injektionshastighed 2 ml/sek med fast delay, skanning 20,60 og 180 sek. efter start af kontrast-injektionen. Evt. anvendes bolus-tracking eller test-bolus-teknik

Leverspecifik kontrast og diffusionsvægtet MR ser ud til at øge den diagnostiske gevinst.

Der er aktuelt to leverspecifikke kontraststoffer tilgængelige, begge Gadoliniumforbindelser, som udover den kendte ekstracellulære kontrast-funktion har en leverspecifik effekt. Det ene er Gd-BOPTA (Multihance), hvor ca. 5 % af kontrasten optages i levercellerne og udskilles i galden. Det andet er Gd-EO-DTPA (Primovist), hvor 30-50 % af kontrasten optages i leveren, anbefalet dosis er her 0,025 mmol/kg. Primovist er endnu ikke godkendt til markedsføring i Danmark og kræver derfor tilladelse fra Lægemiddelstyrelsen.Ved anvendelse af leverspecifik kontrast gentages kontrast-serien (serie 5) med optagelser i hepatobiliær fase, dvs. 1 – 1½ time efter kontrastindgift ved Multihance og 20 minutter (forlænges til 30 min ved svær cirrose) efter kontrastindgift ved Primovist.

Diffusionsvægtet sekvens skannes før eller efter kontrastinjektion, optimalt som free breathing sekvens med navigatorstyring, idet man her kan skanne med flere b-værdier (f.eks.50, 400 og 800) på én gang og få en nøjagtig ADC-map

39

Appendix 3 (SIOPEL III)

Hent: SIOPEL III

40

Referencer1. Jepsen, P, Vilstrup, H, Tarone, RE, Friis, S, Sorensen, HT. Incidence rates of

hepatocellular carcinoma in the U.S. and Denmark: recent trends. Int J Cancer 2007; 121: 1624.

2. Jepsen, P, Vilstrup, H, Sorensen, HT. Alcoholic cirrhosis in Denmark - population-based incidence, prevalence, and hospitalization rates between 1988 and 2005: a descriptive cohort study. BMC Gastroenterol 2008; 8: 3.

3. McMahon, BJ, Bulkow, L, Harpster, A, Snowball, M, Lanier, A, Sacco, F, Dunaway, E, Williams, J. Screening for hepatocellular carcinoma in Alaska natives infected with chronic hepatitis B: a 16-year population-based study. Hepatology 2000; 32: 842.

4. Sherman, M, Peltekian, KM, Lee, C. Screening for hepatocellular carcinoma in chronic carriers of hepatitis B virus: incidence and prevalence of hepatocellular carcinoma in a North American urban population. Hepatology 1995; 22: 432.

5. Lok, AS, Lai, CL. alpha-Fetoprotein monitoring in Chinese patients with chronic hepatitis B virus infection: role in the early detection of hepatocellular carcinoma. Hepatology 1989; 9: 110.

6. Bloomer, JR, Waldmann, TA, McIntire, KR, Klatskin, G. alpha-fetoprotein in noneoplastic hepatic disorders. JAMA 1975; 233: 38.

7. Alpert, E, Feller, ER. Alpha-fetoprotein (AFP) in benign liver disease. Evidence that normal liver regeneration does not induce AFP synthesis. Gastroenterology 1978; 74: 856.

8. Ikoma, J, Kaito, M, Ishihara, T, Nakagawa, N, Kamei, A, Fujita, N, Iwasa, M, Tamaki, S, Watanabe, S, Adachi, Y. Early diagnosis of hepatocellular carcinoma using a sensitive assay for serum des-gamma-carboxy prothrombin: a prospective study. Hepatogastroenterology 2002; 49: 235.

9. Kasahara, A, Hayashi, N, Fusamoto, H, Kawada, Y, Imai, Y, Yamamoto, H, Hayashi, E, Ogihara, T, Kamada, T. Clinical evaluation of plasma des-gamma-carboxy prothrombin as a marker protein of hepatocellular carcinoma in patients with tumors of various sizes. Dig Dis Sci 1993; 38: 2170.

10. Maringhini, A, Cottone, M, Sciarrino, E, Marceno, MP, La Seta, F, Fusco, G, Rinaldi, F, Pagliaro, L. Ultrasonography and alpha-fetoprotein in diagnosis of hepatocellular carcinoma in cirrhosis. Dig Dis Sci 1988; 33: 47.

11. Mita, Y, Aoyagi, Y, Yanagi, M, Suda, T, Suzuki, Y, Asakura, H. The usefulness of determining des-gamma-carboxy prothrombin by sensitive enzyme

41

immunoassay in the early diagnosis of patients with hepatocellular carcinoma. Cancer 1998; 82: 1643.

12. Gebo, KA, Chander, G, Jenckes, MW, Ghanem, KG, Herlong, HF, Torbenson, MS, El-Kamary, SS, Bass, EB. Screening tests for hepatocellular carcinoma in patients with chronic hepatitis C: a systematic review. Hepatology 2002; 36: S84.

13. Cottone, M, Turri, M, Caltagirone, M, Parisi, P, Orlando, A, Fiorentino, G, Virdone, R, Fusco, G, Grasso, R, Simonetti, RG, et, a. Screening for hepatocellular carcinoma in patients with Child's A cirrhosis: an 8-year prospective study by ultrasound and alphafetoprotein. J Hepatol 1994; 21: 1029.

14. Pateron, D, Ganne, N, Trinchet, JC, Aurousseau, MH, Mal, F, Meicler, C, Coderc, E, Reboullet, P, Beaugrand, M. Prospective study of screening for hepatocellular carcinoma in Caucasian patients with cirrhosis. J Hepatol 1994; 20: 65.

15. El-Bahrawy, M. Alpha-fetoprotein-producing non-germ cell tumours of the female genital tract. Eur J Cancer 2010; 46: 1317.

16. Liu, X, Cheng, Y, Sheng, W, Lu, H, Xu, Y, Long, Z, Zhu, H, Wang, Y. Clinicopathologic features and prognostic factors in alpha-fetoprotein-producing gastric cancers: analysis of 104 cases. J Surg Oncol 2010; 102: 249.

17. Collier, J, Sherman, M. Screening for hepatocellular carcinoma. Hepatology 1998; 27: 273.

18. Di Bisceglie, AM, Sterling, RK, Chung, RT, Everhart, JE, Dienstag, JL, Bonkovsky, HL, Wright, EC, Everson, GT, Lindsay, KL, Lok, AS, Lee, WM, Morgan, TR, Ghany, MG, Gretch, DR. Serum alpha-fetoprotein levels in patients with advanced hepatitis C: results from the HALT-C Trial. J Hepatol 2005; 43: 434.

19. Sato, Y, Sekine, T, Ohwada, S. Alpha-fetoprotein-producing rectal cancer: calculated tumor marker doubling time. J Surg Oncol 1994; 55: 265.

20. Adachi, Y, Tsuchihashi, J, Shiraishi, N, Yasuda, K, Etoh, T, Kitano, S. AFP-producing gastric carcinoma: multivariate analysis of prognostic factors in 270 patients. Oncology 2003; 65: 95.

21. Chen, DS, Sung, JL, Sheu, JC, Lai, MY, How, SW, Hsu, HC, Lee, CS, Wei, TC. Serum alpha-fetoprotein in the early stage of human hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 1984; 86: 1404.

22. Burrel, M, Llovet, JM, Ayuso, C, Iglesias, C, Sala, M, Miquel, R, Caralt, T, Ayuso, JR, Sole, M, Sanchez, M, Bru, C, Bruix, J. MRI angiography is superior

42

to helical CT for detection of HCC prior to liver transplantation: an explant correlation. Hepatology 2003; 38: 1034.

23. Yu, JS, Kim, KW, Kim, EK, Lee, JT, Yoo, HS. Contrast enhancement of small hepatocellular carcinoma: usefulness of three successive early image acquisitions during multiphase dynamic MR imaging. AJR Am J Roentgenol 1999; 173: 597.

24. Mueller, GC, Hussain, HK, Carlos, RC, Nghiem, HV, Francis, IR. Effectiveness of MR imaging in characterizing small hepatic lesions: routine versus expert interpretation. AJR Am J Roentgenol 2003; 180: 673.

25. Lim, JH, Choi, D, Kim, SH, Lee, SJ, Lee, WJ, Lim, HK, Kim, S. Detection of hepatocellular carcinoma: value of adding delayed phase imaging to dual-phase helical CT. AJR Am J Roentgenol 2002; 179: 67.

26. Forner, A, Vilana, R, Ayuso, C, Bianchi, L, Sole, M, Ayuso, JR, Boix, L, Sala, M, Varela, M, Llovet, JM, Bru, C, Bruix, J. Diagnosis of hepatic nodules 20 mm or smaller in cirrhosis: Prospective validation of the noninvasive diagnostic criteria for hepatocellular carcinoma. Hepatology 2008; 47: 97.

27. Leoni, S, Piscaglia, F, Golfieri, R, Camaggi, V, Vidili, G, Pini, P, Bolondi, L. The impact of vascular and nonvascular findings on the noninvasive diagnosis of small hepatocellular carcinoma based on the EASL and AASLD criteria. Am J Gastroenterol 2010; 105: 599.

28. Bruix, J, Sherman, M. Management of hepatocellular carcinoma: an update. Hepatology 2011; 53: 1020.

29. Iannaccone, R, Laghi, A, Catalano, C, Rossi, P, Mangiapane, F, Murakami, T, Hori, M, Piacentini, F, Nofroni, I, Passariello, R. Hepatocellular carcinoma: role of unenhanced and delayed phase multi-detector row helical CT in patients with cirrhosis. Radiology 2005; 234: 460.

30. Kim, T, Murakami, T, Takahashi, S, Tsuda, K, Tomoda, K, Narumi, Y, Oi, H, Sakon, M, Nakamura, H. Optimal phases of dynamic CT for detecting hepatocellular carcinoma: evaluation of unenhanced and triple-phase images. Abdom Imaging 1999; 24: 473.

31. Snowberger, N, Chinnakotla, S, Lepe, RM, Peattie, J, Goldstein, R, Klintmalm, GB, Davis, GL. Alpha fetoprotein, ultrasound, computerized tomography and magnetic resonance imaging for detection of hepatocellular carcinoma in patients with advanced cirrhosis. Aliment Pharmacol Ther 2007; 26: 1187.

32. Balci, NC, Befeler, AS, Leiva, P, Pilgram, TK, Havlioglu, N. Imaging of liver disease: comparison between quadruple-phase multidetector computed

43

tomography and magnetic resonance imaging. J Gastroenterol Hepatol 2008; 23: 1520.

33. Marin, D, Di Martino, M, Guerrisi, A, De Filippis, G, Rossi, M, Ginanni Corradini, S, Masciangelo, R, Catalano, C, Passariello, R. Hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis: qualitative comparison of gadobenate dimeglumine-enhanced MR imaging and multiphasic 64-section CT. Radiology 2009; 251: 85.

34. Hanna, RF, Kased, N, Kwan, SW, Gamst, AC, Santosa, AC, Hassanein, T, Sirlin, CB. Double-contrast MRI for accurate staging of hepatocellular carcinoma in patients with cirrhosis. AJR Am J Roentgenol 2008; 190: 47.

35. Vandecaveye, V, De Keyzer, F, Verslype, C, Op de Beeck, K, Komuta, M, Topal, B, Roebben, I, Bielen, D, Roskams, T, Nevens, F, Dymarkowski, S. Diffusion-weighted MRI provides additional value to conventional dynamic contrast-enhanced MRI for detection of hepatocellular carcinoma. Eur Radiol 2009; 19: 2456.

36. Vilana, R, Bruix, J, Bru, C, Ayuso, C, Sole, M, Rodes, J. Tumor size determines the efficacy of percutaneous ethanol injection for the treatment of small hepatocellular carcinoma. Hepatology 1992; 16: 353.

37. Nakashima, Y, Nakashima, O, Tanaka, M, Okuda, K, Nakashima, M, Kojiro, M. Portal vein invasion and intrahepatic micrometastasis in small hepatocellular carcinoma by gross type. Hepatol Res 2003; 26: 142.

38. Sorensen, M, Frisch, K, Bender, D, Keiding, S. The potential use of 2-[(1)(8)F]fluoro-2-deoxy-D-galactose as a PET/CT tracer for detection of hepatocellular carcinoma. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2011; 38: 1723.

39. Sakamoto, M, Hirohashi, S. Natural history and prognosis of adenomatous hyperplasia and early hepatocellular carcinoma: multi-institutional analysis of 53 nodules followed up for more than 6 months and 141 patients with single early hepatocellular carcinoma treated by surgical resection or percutaneous ethanol injection. Jpn J Clin Oncol 1998; 28: 604.

40. Takayama, T, Makuuchi, M, Hirohashi, S, Sakamoto, M, Yamamoto, J, Shimada, K, Kosuge, T, Okada, S, Takayasu, K, Yamasaki, S. Early hepatocellular carcinoma as an entity with a high rate of surgical cure. Hepatology 1998; 28: 1241.

41. Pathologic diagnosis of early hepatocellular carcinoma: a report of the international consensus group for hepatocellular neoplasia. Hepatology 2009; 49: 658.

44

42. Takayama, T, Makuuchi, M, Hirohashi, S, Sakamoto, M, Okazaki, N, Takayasu, K, Kosuge, T, Motoo, Y, Yamazaki, S, Hasegawa, H. Malignant transformation of adenomatous hyperplasia to hepatocellular carcinoma. Lancet 1990; 336: 1150.

43. Kojiro, M. Focus on dysplastic nodules and early hepatocellular carcinoma: an Eastern point of view. Liver Transpl 2004; 10: S3.

44. Bremner, KE, Bayoumi, AM, Sherman, M, Krahn, MD. Management of solitary 1 cm to 2 cm liver nodules in patients with compensated cirrhosis: a decision analysis. Can J Gastroenterol 2007; 21: 491.

45. Silva, MA, Hegab, B, Hyde, C, Guo, B, Buckels, JA, Mirza, DF. Needle track seeding following biopsy of liver lesions in the diagnosis of hepatocellular cancer: a systematic review and meta-analysis. Gut 2008; 57: 1592.

46. Stigliano, R, Marelli, L, Yu, D, Davies, N, Patch, D, Burroughs, AK. Seeding following percutaneous diagnostic and therapeutic approaches for hepatocellular carcinoma. What is the risk and the outcome? Seeding risk for percutaneous approach of HCC. Cancer Treat Rev 2007; 33: 437.

47. Kandil, D, Leiman, G, Allegretta, M, Trotman, W, Pantanowitz, L, Goulart, R, Evans, M. Glypican-3 immunocytochemistry in liver fine-needle aspirates : a novel stain to assist in the differentiation of benign and malignant liver lesions. Cancer 2007; 111: 316.

48. Libbrecht, L, Bielen, D, Verslype, C, Vanbeckevoort, D, Pirenne, J, Nevens, F, Desmet, V, Roskams, T. Focal lesions in cirrhotic explant livers: pathological evaluation and accuracy of pretransplantation imaging examinations. Liver Transpl 2002; 8: 749.

49. Wang, XY, Degos, F, Dubois, S, Tessiore, S, Allegretta, M, Guttmann, RD, Jothy, S, Belghiti, J, Bedossa, P, Paradis, V. Glypican-3 expression in hepatocellular tumors: diagnostic value for preneoplastic lesions and hepatocellular carcinomas. Hum Pathol 2006; 37: 1435.

50. Di Tommaso, L, Franchi, G, Park, YN, Fiamengo, B, Destro, A, Morenghi, E, Montorsi, M, Torzilli, G, Tommasini, M, Terracciano, L, Tornillo, L, Vecchione, R, Roncalli, M. Diagnostic value of HSP70, glypican 3, and glutamine synthetase in hepatocellular nodules in cirrhosis. Hepatology 2007; 45: 725.

51. Bruix, J, Llovet, JM. Prognostic prediction and treatment strategy in hepatocellular carcinoma. Hepatology 2002; 35: 519.

52. Huo, TI, Lin, HC, Hsia, CY, Wu, JC, Lee, PC, Chi, CW, Lee, SD. The model for end-stage liver disease based cancer staging systems are better prognostic

45

models for hepatocellular carcinoma: a prospective sequential survey. Am J Gastroenterol 2007; 102: 1920.

53. Kamath, PS, Wiesner, RH, Malinchoc, M, Kremers, W, Therneau, TM, Kosberg, CL, D'Amico, G, Dickson, ER, Kim, WR. A model to predict survival in patients with end-stage liver disease. Hepatology 2001; 33: 464.

54. Vauthey, JN, Lauwers, GY, Esnaola, NF, Do, KA, Belghiti, J, Mirza, N, Curley, SA, Ellis, LM, Regimbeau, JM, Rashid, A, Cleary, KR, Nagorney, DM. Simplified staging for hepatocellular carcinoma. J Clin Oncol 2002; 20: 1527.

55. Llovet, JM, Bru, C, Bruix, J. Prognosis of hepatocellular carcinoma: the BCLC staging classification. Semin Liver Dis 1999; 19: 329.

56. Marrero, JA, Fontana, RJ, Barrat, A, Askari, F, Conjeevaram, HS, Su, GL, Lok, AS. Prognosis of hepatocellular carcinoma: comparison of 7 staging systems in an American cohort. Hepatology 2005; 41: 707.

57. Grieco, A, Pompili, M, Caminiti, G, Miele, L, Covino, M, Alfei, B, Rapaccini, GL, Gasbarrini, G. Prognostic factors for survival in patients with early-intermediate hepatocellular carcinoma undergoing non-surgical therapy: comparison of Okuda, CLIP, and BCLC staging systems in a single Italian centre. Gut 2005; 54: 411.

58. Sorensen, JB, Klee, M, Palshof, T, Hansen, HH. Performance status assessment in cancer patients. An inter-observer variability study. Br J Cancer 1993; 67: 773.

59. Verger, E, Salamero, M, Conill, C. Can Karnofsky performance status be transformed to the Eastern Cooperative Oncology Group scoring scale and vice versa? Eur J Cancer 1992; 28A: 1328.

60. Calvet, X, Bruix, J, Gines, P, Bru, C, Sole, M, Vilana, R, Rodes, J. Prognostic factors of hepatocellular carcinoma in the west: a multivariate analysis in 206 patients. Hepatology 1990; 12: 753.

61. Pugh, RN, Murray-Lyon, IM, Dawson, JL, Pietroni, MC, Williams, R. Transection of the oesophagus for bleeding oesophageal varices. Br J Surg 1973; 60: 646.

62. Regimbeau, JM, Farges, O, Shen, BY, Sauvanet, A, Belghiti, J. Is surgery for large hepatocellular carcinoma justified? J Hepatol 1999; 31: 1062.

63. Poon, RT, Fan, ST, Wong, J. Selection criteria for hepatic resection in patients with large hepatocellular carcinoma larger than 10 cm in diameter. J Am Coll Surg 2002; 194: 592.

46

64. Omata, M, Lesmana, LA, Tateishi, R, Chen, PJ, Lin, SM, Yoshida, H, Kudo, M, Lee, JM, Choi, BI, Poon, RT, Shiina, S, Cheng, AL, Jia, JD, Obi, S, Han, KH, Jafri, W, Chow, P, Lim, SG, Chawla, YK, Budihusodo, U, Gani, RA, Lesmana, CR, Putranto, TA, Liaw, YF, Sarin, SK. Asian Pacific Association for the Study of the Liver consensus recommendations on hepatocellular carcinoma. Hepatol Int 2010; 4: 439.

65. Akriviadis, EA, Llovet, JM, Efremidis, SC, Shouval, D, Canelo, R, Ringe, B, Meyers, WC. Hepatocellular carcinoma. Br J Surg 1998; 85: 1319.

66. Bruix, J, Llovet, JM. Prognostic prediction and treatment strategy in hepatocellular carcinoma. Hepatology 2002; 35: 519.

67. Ng, KK, Vauthey, JN, Pawlik, TM, Lauwers, GY, Regimbeau, JM, Belghiti, J, Ikai, I, Yamaoka, Y, Curley, SA, Nagorney, DM, Ng, IO, Fan, ST, Poon, RT. Is hepatic resection for large or multinodular hepatocellular carcinoma justified? Results from a multi-institutional database. Ann Surg Oncol 2005; 12: 364.

68. Pawlik, TM, Poon, RT, Abdalla, EK, Ikai, I, Nagorney, DM, Belghiti, J, Kianmanesh, R, Ng, IO, Curley, SA, Yamaoka, Y, Lauwers, GY, Vauthey, JN. Hepatectomy for hepatocellular carcinoma with major portal or hepatic vein invasion: results of a multicenter study. Surgery 2005; 137: 403.

69. Liu, CL, Fan, ST, Lo, CM, Ng, IO, Poon, RT, Wong, J. Hepatic resection for bilobar hepatocellular carcinoma: is it justified? Arch Surg 2003; 138: 100.

70. Torzilli, G, Makuuchi, M, Inoue, K, Takayama, T, Sakamoto, Y, Sugawara, Y, Kubota, K, Zucchi, A. No-mortality liver resection for hepatocellular carcinoma in cirrhotic and noncirrhotic patients: is there a way? A prospective analysis of our approach. Arch Surg 1999; 134: 984.

71. Poon, RT, Fan, ST, Lo, CM, Liu, CL, Lam, CM, Yuen, WK, Yeung, C, Wong, J. Improving perioperative outcome expands the role of hepatectomy in management of benign and malignant hepatobiliary diseases: analysis of 1222 consecutive patients from a prospective database. Ann Surg 2004; 240: 698.

72. Asiyanbola, B, Chang, D, Gleisner, AL, Nathan, H, Choti, MA, Schulick, RD, Pawlik, TM. Operative mortality after hepatic resection: are literature-based rates broadly applicable? J Gastrointest Surg 2008; 12: 842.

73. Polignano, FM, Quyn, AJ, de Figueiredo, RS, Henderson, NA, Kulli, C, Tait, IS. Laparoscopic versus open liver segmentectomy: prospective, case-matched, intention-to-treat analysis of clinical outcomes and cost effectiveness. Surg Endosc 2008; 22: 2564.

47

74. Grazi, GL, Ercolani, G, Pierangeli, F, Del Gaudio, M, Cescon, M, Cavallari, A, Mazziotti, A. Improved results of liver resection for hepatocellular carcinoma on cirrhosis give the procedure added value. Ann Surg 2001; 234: 71.

75. Poon, RT, Tso, WK, Pang, RW, Ng, KK, Woo, R, Tai, KS, Fan, ST. A phase I/II trial of chemoembolization for hepatocellular carcinoma using a novel intra-arterial drug-eluting bead. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5: 1100.

76. Ishii, H, Furuse, J, Kinoshita, T, Konishi, M, Nakagohri, T, Takahashi, S, Gotohda, N, Nakachi, K, Suzuki, E, Yoshino, M. Hepatectomy for hepatocellular carcinoma patients who meet the Milan criteria. Hepatogastroenterology 2008; 55: 621.

77. Poon, RT, Fan, ST, Ng, IO, Wong, J. Significance of resection margin in hepatectomy for hepatocellular carcinoma: A critical reappraisal. Ann Surg 2000; 231: 544.

78. Yamazaki, S, Takayama, T. Surgical treatment of hepatocellular carcinoma: evidence-based outcomes. World J Gastroenterol 2008; 14: 685.

79. Clavien, PA, Lesurtel, M, Bossuyt, PM, Gores, GJ, Langer, B, Perrier, A. Recommendations for liver transplantation for hepatocellular carcinoma: an international consensus conference report. Lancet Oncol 2012; 13: e11.

80. Samuel, D, Colombo, M, El-Serag, H, Sobesky, R, Heaton, N. Toward optimizing the indications for orthotopic liver transplantation in hepatocellular carcinoma. Liver Transpl 2011; 17 Suppl 2: S6.

81. Mazzaferro, V, Bhoori, S, Sposito, C, Bongini, M, Langer, M, Miceli, R, Mariani, L. Milan criteria in liver transplantation for hepatocellular carcinoma: an evidence-based analysis of 15 years of experience. Liver Transpl 2011; 17 Suppl 2: S44.

82. Bruix, J, Sherman, M, Llovet, JM, Beaugrand, M, Lencioni, R, Burroughs, AK, Christensen, E, Pagliaro, L, Colombo, M, Rodes, J. Clinical management of hepatocellular carcinoma. Conclusions of the Barcelona-2000 EASL conference. European Association for the Study of the Liver. J Hepatol 2001; 35: 421.

83. Wang, W, Shi, J, Xie, WF. Transarterial chemoembolization in combination with percutaneous ablation therapy in unresectable hepatocellular carcinoma: a meta-analysis. Liver Int 2010; 30: 741.

84. Rhim, H, Lim, HK, Kim, YS, Choi, D, Lee, WJ. Radiofrequency ablation of hepatic tumors: lessons learned from 3000 procedures. J Gastroenterol Hepatol 2008; 23: 1492.

85. Chen, MH, Yang, W, Yan, K, Gao, W, Dai, Y, Wang, YB, Zhang, XP, Yin, SS. Treatment efficacy of radiofrequency ablation of 338 patients with hepatic

48

malignant tumor and the relevant complications. World J Gastroenterol 2005; 11: 6395.

86. Tiong, L, Maddern, GJ. Systematic review and meta-analysis of survival and disease recurrence after radiofrequency ablation for hepatocellular carcinoma. Br J Surg 2011; 98: 1210.

87. Livraghi, T, Solbiati, L, Meloni, MF, Gazelle, GS, Halpern, EF, Goldberg, SN. Treatment of focal liver tumors with percutaneous radio-frequency ablation: complications encountered in a multicenter study. Radiology 2003; 226: 441.

88. de Baere, T, Risse, O, Kuoch, V, Dromain, C, Sengel, C, Smayra, T, Gamal El Din, M, Letoublon, C, Elias, D. Adverse events during radiofrequency treatment of 582 hepatic tumors. AJR Am J Roentgenol 2003; 181: 695.

89. Bleicher, RJ, Allegra, DP, Nora, DT, Wood, TF, Foshag, LJ, Bilchik, AJ. Radiofrequency ablation in 447 complex unresectable liver tumors: lessons learned. Ann Surg Oncol 2003; 10: 52.

90. Tse, RV, Hawkins, M, Lockwood, G, Kim, JJ, Cummings, B, Knox, J, Sherman, M, Dawson, LA. Phase I study of individualized stereotactic body radiotherapy for hepatocellular carcinoma and intrahepatic cholangiocarcinoma. J Clin Oncol 2008; 26: 657.

91. Mendez Romero, A, Wunderink, W, Hussain, SM, De Pooter, JA, Heijmen, BJ, Nowak, PC, Nuyttens, JJ, Brandwijk, RP, Verhoef, C, Ijzermans, JN, Levendag, PC. Stereotactic body radiation therapy for primary and metastatic liver tumors: A single institution phase i-ii study. Acta Oncol 2006; 45: 831.

92. Cardenes, HR, Price, TR, Perkins, SM, Maluccio, M, Kwo, P, Breen, TE, Henderson, MA, Schefter, TE, Tudor, K, Deluca, J, Johnstone, PA. Phase I feasibility trial of stereotactic body radiation therapy for primary hepatocellular carcinoma. Clin Transl Oncol 2010; 12: 218.

93. Seo, YS, Kim, MS, Yoo, SY, Cho, CK, Choi, CW, Kim, JH, Han, CJ, Park, SC, Lee, BH, Kim, YH, Lee, DH. Preliminary result of stereotactic body radiotherapy as a local salvage treatment for inoperable hepatocellular carcinoma. J Surg Oncol 2010; 102: 209.

94. Choi, BO, Choi, IB, Jang, HS, Kang, YN, Jang, JS, Bae, SH, Yoon, SK, Chai, GY, Kang, KM. Stereotactic body radiation therapy with or without transarterial chemoembolization for patients with primary hepatocellular carcinoma: preliminary analysis. BMC Cancer 2008; 8: 351.

95. Goin, JE, Salem, R, Carr, BI, Dancey, JE, Soulen, MC, Geschwind, JF, Goin, K, Van Buskirk, M, Thurston, K. Treatment of unresectable hepatocellular

49

carcinoma with intrahepatic yttrium 90 microspheres: a risk-stratification analysis. J Vasc Interv Radiol 2005; 16: 195.

96. Bydder, S, Spry, NA, Christie, DR, Roos, D, Burmeister, BH, Krawitz, H, Davis, S, Joseph, DJ, Poulsen, M, Berry, M. A prospective trial of short-fractionation radiotherapy for the palliation of liver metastases. Australas Radiol 2003; 47: 284.

97. Llovet, JM, Bruix, J. Systematic review of randomized trials for unresectable hepatocellular carcinoma: Chemoembolization improves survival. Hepatology 2003; 37: 429.

98. Bruix, J, Sala, M, Llovet, JM. Chemoembolization for hepatocellular carcinoma. Gastroenterology 2004; 127: S179.

99. Malagari, K, Chatzimichael, K, Alexopoulou, E, Kelekis, A, Hall, B, Dourakis, S, Delis, S, Gouliamos, A, Kelekis, D. Transarterial chemoembolization of unresectable hepatocellular carcinoma with drug eluting beads: results of an open-label study of 62 patients. Cardiovasc Intervent Radiol 2008; 31: 269.

100. Varela, M, Real, MI, Burrel, M, Forner, A, Sala, M, Brunet, M, Ayuso, C, Castells, L, Montana, X, Llovet, JM, Bruix, J. Chemoembolization of hepatocellular carcinoma with drug eluting beads: efficacy and doxorubicin pharmacokinetics. J Hepatol 2007; 46: 474.

101. Bruix, J, Sherman, M. Management of hepatocellular carcinoma. Hepatology 2005; 42: 1208.

102. Llovet, JM, Ricci, S, Mazzaferro, V, Hilgard, P, Gane, E, Blanc, JF, de Oliveira, AC, Santoro, A, Raoul, JL, Forner, A, Schwartz, M, Porta, C, Zeuzem, S, Bolondi, L, Greten, TF, Galle, PR, Seitz, JF, Borbath, I, Haussinger, D, Giannaris, T, Shan, M, Moscovici, M, Voliotis, D, Bruix, J. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl J Med 2008; 359: 378.

103. Malagari, K, Pomoni, M, Kelekis, A, Pomoni, A, Dourakis, S, Spyridopoulos, T, Moschouris, H, Emmanouil, E, Rizos, S, Kelekis, D. Prospective randomized comparison of chemoembolization with doxorubicin-eluting beads and bland embolization with BeadBlock for hepatocellular carcinoma. Cardiovasc Intervent Radiol 2010; 33: 541.

104. Bruix, J, Llovet, JM, Castells, A, Montana, X, Bru, C, Ayuso, MC, Vilana, R, Rodes, J. Transarterial embolization versus symptomatic treatment in patients with advanced hepatocellular carcinoma: results of a randomized, controlled trial in a single institution. Hepatology 1998; 27: 1578.

105. Llovet, JM, Real, MI, Montana, X, Planas, R, Coll, S, Aponte, J, Ayuso, C, Sala, M, Muchart, J, Sola, R, Rodes, J, Bruix, J. Arterial embolisation or

50

chemoembolisation versus symptomatic treatment in patients with unresectable hepatocellular carcinoma: a randomised controlled trial. Lancet 2002; 359: 1734.

106. Lo, CM, Ngan, H, Tso, WK, Liu, CL, Lam, CM, Poon, RT, Fan, ST, Wong, J. Randomized controlled trial of transarterial lipiodol chemoembolization for unresectable hepatocellular carcinoma. Hepatology 2002; 35: 1164.

107. Wilhelm, SM, Adnane, L, Newell, P, Villanueva, A, Llovet, JM, Lynch, M. Preclinical overview of sorafenib, a multikinase inhibitor that targets both Raf and VEGF and PDGF receptor tyrosine kinase signaling. Mol Cancer Ther 2008; 7: 3129.

108. Wilhelm, S, Carter, C, Lynch, M, Lowinger, T, Dumas, J, Smith, RA, Schwartz, B, Simantov, R, Kelley, S. Discovery and development of sorafenib: a multikinase inhibitor for treating cancer. Nat Rev Drug Discov 2006; 5: 835.

109. Cheng, AL, Kang, YK, Chen, Z, Tsao, CJ, Qin, S, Kim, JS, Luo, R, Feng, J, Ye, S, Yang, TS, Xu, J, Sun, Y, Liang, H, Liu, J, Wang, J, Tak, WY, Pan, H, Burock, K, Zou, J, Voliotis, D, Guan, Z. Efficacy and safety of sorafenib in patients in the Asia-Pacific region with advanced hepatocellular carcinoma: a phase III randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet Oncol 2009; 10: 25.

110. Thomas, MB. Systemic therapy for hepatocellular carcinoma. Cancer J 2008; 14: 123.

111. Yeo, W, Mok, TS, Zee, B, Leung, TW, Lai, PB, Lau, WY, Koh, J, Mo, FK, Yu, SC, Chan, AT, Hui, P, Ma, B, Lam, KC, Ho, WM, Wong, HT, Tang, A, Johnson, PJ. A randomized phase III study of doxorubicin versus cisplatin/interferon alpha-2b/doxorubicin/fluorouracil (PIAF) combination chemotherapy for unresectable hepatocellular carcinoma. J Natl Cancer Inst 2005; 97: 1532.

112. Louafi, S, Boige, V, Ducreux, M, Bonyhay, L, Mansourbakht, T, de Baere, T, Asnacios, A, Hannoun, L, Poynard, T, Taieb, J. Gemcitabine plus oxaliplatin (GEMOX) in patients with advanced hepatocellular carcinoma (HCC): results of a phase II study. Cancer 2007; 109: 1384.

113. Quin SK, TS, Lim HY, Liang L, Zhang Y, Rau K-M, Yang T-S, Seetalakom K, Kim JH, Zhou Y. Oxaliplatin + 5-fouorouracil/leukoverin (FOLFOX4) in advanced HCC: updated efficacy results of the EACH trial

Abstract, ESMO. 2010;

114. Abou-Alfa, GK, Johnson, P, Knox, JJ, Capanu, M, Davidenko, I, Lacava, J, Leung, T, Gansukh, B, Saltz, LB. Doxorubicin plus sorafenib vs doxorubicin

51

alone in patients with advanced hepatocellular carcinoma: a randomized trial. JAMA 2010; 304: 2154.

115. Boschetti, G, Walter, T, Hervieu, V, Cassier, P, Lombard-Bohas, C, Adham, M, Scoazec, JY, Dumortier, J. Complete response of hepatocellular carcinoma with systemic combination chemotherapy: not to get out the chemotherapy? Eur J Gastroenterol Hepatol 2010; 22: 1015.

52