-
Neželeni učinki fluorokinolonov - ali bi morali omejiti njihovo
rabo?
Kristina Nadrah
Klinika za infekcijske bolezni
-
Neželeni učinki FQ
• Preobčutljivostne reakcije• Mišično-skeletni sistem• Aortna
anevrizma in disekcija• Motnje vida• Fotosenzitivnost• Osrednje
živčevje (epi, nevropatija, psihiatrične rkc)• Srčne bolezni (QT,
aritmije…)• Hipoglikemija• Prebavila (driska, CD, slabost,
bruhanje…)• Kristalurija• …
-
[12-20-2018] A U.S. Food and Drug Administration (FDA) review
found that fluoroquinolone antibiotics can increase the occurrence
of rare but serious events of ruptures or tears in the main artery
of the body, called the aorta. These tears, called aortic
dissections, or ruptures of an aortic aneurysm can lead to
dangerous bleeding or even death.
[07-10-2018 ] The Food and Drug Administration (FDA) is
strengthening the current warnings in the prescribing information
that fluoroquinolone antibiotics may cause significant decreases in
blood sugar and certain mental health side effects.
[ 7-26-2016 ] The U.S. Food and Drug Administration (FDA)
approved changes to the labels of fluoroquinolone antibacterial
drugs for systemic use (i.e., taken by mouth or by injection).
These medicines are associated with disabling and potentially
permanent side effects of the tendons, muscles, joints, nerves, and
central nervous system that can occur together in the same patient.
As a result, we revised the Boxed Warning, FDA’s strongest warning,
to address these serious safety issues.
https://www.fda.gov/
-
https://www.ema.europa.eu/
-
Ščep soli…
• Veliko populacijskih opazovalnih študij
• Neželeni učinki se beležijo v cca 10%
• Sočasna terapija – interakcije?
• Pridružene bolezni – vpliv na izhod?
• Nasprotujoči rezultati
-
Motnje srčnega ritma
• sistematični pregled & meta analiza 13 študij
• FQ zvišajo riziko
– za aritmije za 85%
– za kardiovaskularno umrljivost (razen AMI) 71%
• najbolj nevaren moxifloksacin
– moxi vs. levo OR 2,19 (aritmija), OR 2,53 (KV umrljivost)
– moxi vs. cipro OR 2,71, OR 3,5 (KV umrljivost)
Gorelik et al. Drug Safety 2018
-
Motnje srčnega ritma
Gorelik et al. Drug Safety 2018
-
Kardiovaskularna umrljivost
Gorelik et al. Drug Safety 2018
-
Motnje srčnega ritma
• post hoc analiza randomiziranih študij, CAP
• 2107 pt, 146 pt s srčno epizodo
• primerjava makrolidov in FQ vs. betalaktami
– eritromicin zviša riziko za 68%
– levofloksacin/moksifloksacin zmanjšata riziko (?!?)
Postma et al. BMC ID 2019
-
Motnje srčnega ritma
• Tajvanska baza, case-crossover analiza, 2008-2013
• 2 mio pt, 7657 resnih aritmij
• raba FQ v predhodnih 30d zviša riziko
– OR 3,03
Porta et al. Resuscitation 2019
-
Motnje srčnega ritma
• WHO VigiBase, podatki od 1968
• do maja 2016 6810 poročil o neželenemučinku FQ/makrolidov
• primerjava FQ/makrolidov in amoksicilina
Bonaldo et al. Pharmacoepidemiol Drug Safety 2018
-
Motnje srčnega ritma
Bonaldo et al. Pharmacoepidemiol Drug Safety 2018
-
Motnje srčnega ritma
Bonaldo et al. Pharmacoepidemiol Drug Safety 2018
-
Bonaldo et al. Pharmacoepidemiol Drug Safety 2018
Motnje srčnega ritma
-
Mehanizem aritmij
• nespecifična (šibka vezava na a-podenoto IKrkanalčkov –
delayed rectifier K channel)
• prepreči iztok K+ iz miocitov -> zakasnjenarepolarizacija,
ekstrasistole, reentry => polimorfne tahikardije
Cornett et al. Postgrad Med 2017
-
http://tmedweb.tulane.edu/pharmwiki/doku.php/cellular_basis_for_arrhythmias
-
Vpliv na vezivo
• Populacijska longitudinalna kohortna študija
• starejši od 65 let, sledili več let
• 657 950 pt prejelo vsaj 1 FQ:– ruptur tetiv: 37 338 (2.1%, HR
2.40, 0,82/100 pr-y)
– odstopov mrežnice: 3246 (0.2%, HR 1.47, 0,03/100 pr-y)
– aortnih anevrizem: 18 391 (1.1%, HR 2.24, 0,35/100pr-y)
– najvišji riziko je med Th in nedavno Th
Daneman et al. BMJ Open 2015;5:e010077
-
The association of fluoroquinolone prescriptions with the risk
of aortic aneurysm events,
stratified by baseline patient characteristics.
Daneman et al. BMJ Open 2015;5:e010077©2015 by British Medical
Journal Publishing Group
-
Posledice
• če bi zmanjšali trajanje Th s FQ za 50% ali št. Rp za 50%, bi
preprečili:
– 602 ruptur tetiv
– 245 aortnih anevrizem
– 11 odstopov mrežnice
Daneman et al. BMJ Open 2015;5:e010077
-
Vpliv na tetive
• sistematični pregled 175 člankov
• prvi simptom bolečina, 2h-6m (mediana 6d), 85% v 1m, okoli
polovica po koncu Th
• 95% Ahilova tetiva, lahko druge
Lewis et al. J Athl Train 2014
-
• dodatni riziko:
– kortikosteroidi (46x več; tudi inhalacijski)
– starost
– KLB
– Tx
– prekomerna obremenitev
Lewis et al. J Athl Train 2014
-
Anevrizme in insuficience zaklopk
• analiza baze podatkov v ZDA (preko 9 mio pt)
• 12 505 primerov AR/MR vs. 125 020 kontrol
• uporaba FQ zviša riziko (vs. amoksicilin)
– sedanja RR 2,40
– pred kratkim RR 1,47
• pretekla raba ne zvišuje rizika
Etminan et al. J Am Coll Cardiol 2019
-
Anevrizma aorte in disekcija
• Tajvanska baza podatkov
• Analiza 1477 bolnikov z AAD vs. 147 700 kontrol (uporabniki FQ
vs. neuporabniki)
• večji riziko pri >70 let (RR 1,72), ženskah (RR 1,83) in
daljšem trajanju (>14d, RR 1,8)
• ocenjena incidenca, ki jo pripišemo FQ 2,8-5,2%
Lee et al. JAMA 2015
-
Mehanizem vpliva na vezivo
• linearna korelacija med FQ izpostavljenostjo in aktivnostjo
MMP
– inducirajo MMP (tip I in II) – na nivoju mRNA in proteinske
sinteze
– porušeno ravnotežje med tkivnimi inhibitorji MMP in MMP
Lee J Am Coll Cardiol 2018
-
• v tetivi se:
• podaljša razdalja med vlakni
• zmanjša obseg vlaken kolagena in količina kolagena I
• povečana proteolitična aktivnost, degeneracija ECM
• k anevrizmam nagnjene miši so po izpostavitvi FQ imele več
anevrizem aorte, disekcij in smrti
• povezava tudi z odstopom mrežnice in steklovine
Lee J Am Coll Cardiol 2018
-
EMA
• NE za okužbe, ki se izboljšajo brez zdravljenja ali niso
zelohude (vnetje žrela)
• NE za zdravljenje nebakterijskih okužb (nebakterijskikronični
prostatitis)
• NE za preprečevanje potovalne driske, • NE za ponavljajoče se
okužbe spodnjih sečil• NE za zdravljenje blagih/zmernih
bakterijskih okužb, razen
če ne moremo uporabiti nič drugega• Izogibamo pri bolnikih, ki
so že imeli resen neželen učinek• Previdno pri starejših, KLB, po
Tx solidnih organov (višji
riziko poškodbe tetiv)• Izogibamo se kombinaciji s
kortikosteroidi
https://www.ema.europa.eu/
-
Take home message
• FQ najverjetneje povzročajo motnje srčnegaritma
• vpliv na vezivo (kolagen) v celotnem telesu(tetive, aorta,
srčne zaklopke, mrežnica in steklovina)
• Rabo bi omejili na le tiste indikacije, kjer koristodtehta
škodo
-
Vprašanja?
