Nowotwory skóry 2018...Kobiety w wieku 65 lat i więcej 0 5 10 15 20 25 30 35 1940 1960 1980 2000 2020 Zachorowalność Umieralność Źródło: Krajowy Rejestr Nowotworów. Zakład

Nowotwory skóry 2018

Piotr Rutkowski z Zespołem 06/2018

[email protected]

www.ptcho.org.pl www.akademiaczerniaka.pl

Nowotwory niemelanocytarne skóry (raki C44: podstawnokomórkowe i kolczystokomórkowe) to najczęstsze nowotwory u osób rasy białej i zachorowalność rośnie z wiekiem (kilkadziesiąt tysięcy rocznie)

Zachorowalność i umieralność z powodu czerniaka złośliwego skóry (C43) w Polsce – współczynnik standaryzowany na 100,000 populacji

Mężczyźni

0

1

2

3

4

5

6

1940 1960 1980 2000 2020

Zachorowalność Umieralność

Kobiety

0

1

2

3

4

5

6

1940 1960 1980 2000 2020


Źródło: Krajowy Rejestr Nowotworów. Zakład Epidemiologii i Prewencji Nowotworów. Centrum Onkologii - Instytut im. Marii Skłodowskiej-Curie w Warszawie. Lata 2014-2015 – prognoza krótkoterminowa


Mężczyźni w wieku 20-44 lat

0

1

2

3

4

5

6

1940 1960 1980 2000 2020


Kobiety w wieku 20-44 lat

0

1

2

3

4

5

6

1940 1960 1980 2000 2020




Mężczyźni w wieku 65 lat i więcej

0

5

10

15

20

25

30

35

1940 1960 1980 2000 2020


Kobiety w wieku 65 lat i więcej

0

5

10

15

20

25

30

35

1940 1960 1980 2000 2020



VII Tydzień Świadomości Czerniaka „Dziecinnie proste badanie skóry, czyli Czerniakowe Abecadło

Patronat Honorowy

Prezydenta Rzeczypospolitej Polskiej

Andrzeja Dudy

w roku 100-lecia Odzyskania Niepodległości

1918-2018

Poprawa wyników w czasie (OS)

0 365 730 1095 1460 1825 2190 2555 2920

Czas

0,0

0,1

0,2

0,3

0,4

0,5

0,6

0,7

0,8

0,9

1,0

Pra

wd

op

od

ob

ień

stw

o p

rze

życia

p=0.01

1997-2000

2001-2004

2005-2008

ZAKAZ KORZYSTANIA Z SOLARIÓW

CZERNIAKI

LECZENIE UZUPEŁNIAJĄCE

Podsumowanie: leczenie uzupełniające EORTC

18071

Ipilimumab

vs placebo

BRIM-8 Wemurafenib

vs placebo

COMBI-AD Checkmate

238

IPI vs NIVO

EORTC

1325/Keynote

054

Pembrolizuma

b vs placebo

Eggermont

2015

Eggermont

2016

Lewis 2017 Long 2017 Weber 2017 Eggermont

2018?

Populacja IIIA (>1mm),

IIIB, IIIC

IIC, IIIA, IIIB,

IIIC

IIIA (>1mm),

IIIB, IIIC

IIIB, IIIC, IV IIIA (>1mm),

IIIB, IIIC

BRAFm ? 100% 100% 41%/43%

RFS 41% vs 30%

(5l)

82% vs 63%

(12 m); 62% vs

53% (24 m) 79%

vs 58% (12m)

46% vs 47%

(24m)IIIC

84% vs 66%

(12m) 72% vs

56% (24 m) IIC-

IIIB

67% vs 44%

(2l)

58% vs 39%

(3l)

66% vs 53%

(18m)

HR 0,57

OS 65% vs 54%

(5l)

BD 91% vs 83%

(2l) 86% vs

77% (3l)

BD

IPI LIMUMAB VS NIWOLUMAB ADJUWANT (RFS)

PEMBROLIZMUMAB

(anty-PD-1)

uzupełniająco

SLIDES ARE THE PROPERTY OF THE AUTHOR.

PERMISSION REQUIRED FOR REUSE.

PRESENTED AT ESMO 2017.

19

BID, twice daily; DMFS, distant metastasis–free survival; ECOG, Eastern Cooperative Oncology Group; FFR, freedom from relapse; OS, overall survival; QD, once daily; RFS, relapse-free survival. a Or until disease recurrence, death, unacceptable toxicity, or withdrawal of consent; b Patients were followed for disease recurrence until the first recurrence and thereafter for survival; c The study will be considered complete and final OS analysis will occur when ≈ 70% of randomized patients have died or are lost to follow-up; d New primary melanoma considered as an event.

COMBI-AD: STUDY DESIGN

Key eligibility criteria

• Completely resected, high-risk stage IIIA

(lymph node metastasis > 1 mm), IIIB, or

IIIC cutaneous melanoma

• BRAF V600E/K mutation

• Surgically free of disease ≤ 12 weeks

before randomization

• ECOG performance status 0 or 1

• No prior radiotherapy or systemic therapy

R

A

N

D

O

M

I

Z

A

T

I

O

N

Stratification

• BRAF mutation status (V600E, V600K)

• Disease stage (IIIA, IIIB, IIIC)

1:1

Dabrafenib 150 mg BID

+ trametinib 2 mg QD

(n = 438)

2 matched placebos

(n = 432)

Treatment: 12 monthsa

Follow-upb

until end of

studyc

• Primary endpoint: RFSd

• Secondary endpoints: OS, DMFS, FFR, safety N = 870

Dabrafenib + trametynib




20

RELAPSE-FREE SURVIVAL (PRIMARY ENDPOINT)

438 413 405 392 382 373 355 336 325 299 282 276 263 257 233 202 194 147 116 110 66 52 42 19 7 2 0 432 387 322 280 263 243 219 203 198 185 178 175 168 166 158 141 138 106 87 86 50 33 30 9 3 0 0

Months From Randomization Dabrafenib plus trametinib Placebo

No. at Risk

0

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52

Pro

po

rtio

n A

live

and

Rel

apse

Fre

e

1 y, 88%

2 y, 67%

3 y, 58% 1 y, 56%

2 y, 44% 3 y, 39%

NR, not reached.

Group

Events, n (%)

Median (95% CI), mo

HR (95% CI)

Dabrafenib plus trametinib

166 (38) NR

(44.5-NR) 0.47

(0.39-0.58); P < .001 Placebo 248 (57)

16.6 (12.7-22.1)

P = .0000000000000153




21

OVERALL SURVIVAL (FIRST INTERIM ANALYSIS)

438 426 416 414 408 401 395 387 381 376 370 366 362 352 328 301 291 233 180 164 105 82 67 28 12 5 0 432 425 415 410 401 386 378 362 346 337 328 323 308 303 284 269 252 202 164 152 94 64 51 17 7 1 0

0 0

0

0.0

0.1

0.2

0.3

0.4

0.5

0.6

0.7

0.8

0.9

1.0

2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24 26 28 30 32 34 36 38 40 42 44 46 48 50 52 54

Pro

po

rtio

n A

live

1 y, 97% 2 y, 91%

3 y, 86% 1 y, 94%

2 y, 83%

3 y, 77%

a Prespecified significance boundary (P = .000019).

Months From Randomization

Group

Events, n (%)

Median (95% CI), mo

HR (95% CI)

Dabrafenib plus trametinib

60 (14) NR

(NR-NR) 0.57

(0.42-0.79); P = .0006a Placebo 93 (22)

NR (NR-NR)

Dabrafenib plus trametinib Placebo

No. at Risk

CO-I KNTM/K i CzS

L. Chin i wsp. Genes & Dev. 2006

Postępy w terapii

Choroba uogólniona

• Immunoterapia

– Swoista

– Nieswoista (IPI,

antyPD1)

– Adoptywna (T-vec, talimogene

laherparepvec)

• Inhibitory kinaz

– BRAFi

– MEKi

– KITi

– Kombinacje leków

7 2011 2013 2014 2015 2016

1990

roczne

2-letnie

3-letnie

Współczesne przeżycia całkowite (OS) u

chorych na przerzutowego czerniaka

25-35% 47% 65% 70% 71%

74% dabra+tram

75% wem+ kobi 89%

29%

22%

45% 58% 52% dabra+tram

48% vem+kobi

73%

44% dabra+tram

10-15%

5-10%

5-letnie 18%

32% 45%

35% 33% dabra+tram

Targeted therapy and immunotherapy have improved 3 year OS of stage IV melanoma patients

DTIC

12%

Ipilimumab

20%

31%

Dabrafenib + Trametinib

44%

Pembrolizumab Ipilimumab + nivolumab

59%

Dabrafenib Nivolumab

52% 50%*

Hodi et al., NEJM 2010; Robert et al., NEJM 2011; COMBI-d ASCO 2016; COMBI-v ESMO 2016; Co-BRIM - SMR 2016, Keynote 006 - ASCO 2017; Wolchok et al NEJM 2017

Vemurafenib

32%

Vemurafenib + Cobimetinib

37%

*OS rate at 33 months

CO-I KNTM/K i

CzS

Standard na dzisiaj • Pembrolizumab/niwolumab od lipca 2016

• Ipilimumab - II linia

• Wemurafenib – BRAF+ (program lekowy –

dostępny od maja/czerwca 2013) + kobimetynib

I lub II linia

• Dabrafenib – BRAF+ (program lekowy od 2015)

+ trametynib – niezależnie od linii

• Leczenie w ramach prospektywnych badań

klinicznych (leczenie skojarzone)

CO-I KNTM/K i

CzS

Zaawansowany czerniak,

Stopień IV, C43

BRAF(+) BRAF(-)

BRAFi + MEKi niwolumab

pembrolizumab niwolumab+ipilimumab PDl1/-/?

niekontrolowane,

objawowe przerzuty do

mózgu, ECOG >2

postepowanie

indywidualne

Ipilimumab,

chemioterapia

pembrolizumab

niwolumab niwolumab+ipilimumab PDL1/-/?

pembrolizumab


BRAFi + MEKi

Ipilimumab,

chemioterapia

Ipilimumab?,

chemioterapia

CO-I KNTM/K i CzS


stage IV, C43

BRAF(+) BRAF(-)

BRAFi + MEKi (35-40%) niwolumab

pembrolizumab niwolumab+ipilimumab PDl1/-/?

niekontrolowane,

objawowe przerzuty do

mózgu, ECOG >2

postepowanie

indywidualne

IPI, chemioterapia

pembrolizumab

niwolumab (60-65%) niwolumab+ipilimumab PDL1/-/?

pembrolizumab


BRAFi + MEKi

IPI, chemioterapia IPI, chemioterapia

Ocena BRAF, LDH,

zaawansowania,

zajęcia OUN, PS

CO-I KNTM/K i CzS


stage IV, C43

BRAF(+)

BRAFi + MEKi pembrolizumab


pembrolizumab


BRAFi + MEKi/ ipilimumab

Ipilimumab, chemioterapia Ipilimumab, chemioterapia

BRAFi + MEKi BRAFi+MEKi

CO-I KNTM/K i

CzS

CO-I KNTM/K i CzS

Zaburzenia molekularne w czerniakach

Gałka oczna

Błony

śluzowe

CO-I KNTM/K i CzS

L. Chin i wsp. Genes & Dev. 2006

COMBI-v and COMBI-d: Krzywe przeżycia całkowitego

34 Pbo, placebo. 1. Flaherty KT, et al. J Clin Oncol. 2016;34 (suppl) [abstract 9502].

D + T in COMBI-v D + T in COMBI-d1

2-year OS 53% (95% CI, 48-58) 52% (95% CI, 45-59)

3-year OS 45% (95% CI, 39-50) 44% (95% CI, 37-51)

Vem in COMBI-v D + Pbo in COMBI-d1

2-year OS 39% (95% CI, 34-45) 43% (95% CI, 36-50)

3-year OS 31% (95% CI, 26-36) 32% (95% CI, 25-38)

OS

Pro

bab

ility

Months From Randomization 0 6 12 18 24 30 36 42

1.00

0.75

0.50

0.25

0.00

Patients at risk, n

COMBI-d: D + Pbo

COMBI-d: D + T

COMBI-v: D + T

COMBI-v: Vem

212

211

352

352

175

187

311

289

138

143

245

203

104

111

201

154

84

96

171

119

69

86

150

103

57

76

127

81

7

13

33

22

COMBI-v: Podwyższone LDH (> ULN)

OS PFS

35

OS

Pro

bab

ility

Dabrafenib + trametinib (n =

119) Median OS, 10.8 (95% CI, 8.9-

14.4)

HR, 0.79 (95% CI, 0.59-1.07)

3-y OS, 20%

3-y OS, 14%

2-y OS, 27%

2-y OS, 25%

PFS

Pro

bab

ility


Dabrafenib + trametinib (n =

119) Median PFS, 5.5 (95% CI, 5.3-

7.3) Vemurafenib (n = 114) Median PFS, 4.0 (95% CI, 3.7-

5.4)

3-y PFS, 6%

3-y PFS, 3%

2-y PFS, 13%

2-y PFS, 4%

HR, 0.70 (95% CI, 0.53-0.93)


1.00

0.75

0.50

0.25

0.00

0 6 12 18 24 30 36 42

1.00

0.75

0.50

0.25

0.00

0 6 12 18 24 30 36

119

114

90

77

52

37

38

31

27

23

20

16

15

10

3

3

119

114

49

32

26

12

15

7

13

3

12

3

4

2

Patients at risk,

n

D + T

Vem

Patients at risk,

n

D + T

Vem

Vemurafenib (n = 114) Median OS, 8.7 (95% CI, 7.3-10.7)

COMBI-v: Prawidłowe LDH (≤ ULN)

OS PFS

36 NR, not reached.

Patients at risk,

n

D + T

Vem

Patients at risk,

n

D + T

Vem


Dabrafenib + trametinib (n = 233) Median OS, NR (95% CI, 35.1-NR)

3-y OS, 56%

3-y OS, 39%

2-y OS, 66%

2-y OS, 46%


Dabrafenib + trametinib (n = 233)

Median PFS, 17.5 (95% CI, 14.9-

21.2)

Vemurafenib (n = 238) Median PFS, 9.2 (95% CI, 7.6-10.9)

HR, 0.56 (95% CI, 0.44-0.70)

3-y PFS, 33%

3-y PFS, 13%

2-y PFS, 39%

2-y PFS, 21%

OS

Pro

bab

ility

PFS

Pro

bab

ility

1.00

0.75

0.50

0.25

0.00

0 6 12 18 24 30 36 42

1.00

0.75

0.50

0.25

0.00

0 6 12 18 24 30 36 42

233

238

221

212

193

166

163

123

144

96

130

87

112

71

30

19

233

238

187

130

136

70

105

48

80

24

68

13

59

9

25

2

Vemurafenib (n = 238) Median OS, 21.6 (95% CI, 18.2-26.4)

HR, 0.61 (95% CI, 0.47-0.79)

Dane na 205 chorych z 6 ośrodków onkologicznych (w publikacji) Przeżycia pacjentów (I)

Przeżycia pacjentów (II)

Przeżycie (IV) w zależności od wyjściowej aktywności LDH

Rechallenge With Targeted Therapy

• Patients who previously progressed on BRAFi and received subsequent immunotherapy were treated with dabrafenib + trametinib

• PR was observed in 8/25 (32%) of patients and SD was noted in 10 (40%)

• These data suggest that rechallenge may be an option for these patients

Schreuer M. et al. Lancet Oncol. 2017 [Epub].

3

Badanie COLUMBUS (enkorafenib + binimetynib)

Untreated or progressed

on/after prior first-line

immunotherapy

BRAFV600E and/or

BRAFV600K

ECOG PS 0–1

R

1:1:1

(N=577

)

COMBO450 Encorafenib 450 mg QD +

Binimetinib 45 mg BID (n=192)

VEM Vemurafenib 960 mg BID (n=191)

ENCO300 Encorafenib 300 mg QD (n=194)

COLUMBUS Part 1

Time (mo)

Pro

gre

ss

ion

-Fre

e S

urv

ival

(%)

100

0 4 8 12 16 20 24 28

0

20

40

60

80

COMBO450 VEM

Median PFS in months (95% CI)

COMBO450 VEM

14.9 (11.0–18.5) 7.3 (5.6–8.2)

HR (95% CI), 0.54 (0.41–0.71)

P<0.0001

Dummer, R et al. Lancet Oncol. 2018; 19(5):603-615

Efficacy update with additional follow-up of 18 months: OS:

Secondary endpoint†

Planned after 232 events in the COMBO450 and VEM groups combined

Median duration of follow-up‡: 36.8 months

PFS:

Primary endpoint

Median duration of follow-up‡: 32.1 months

Reinhard Dummer

COMBO450=encorafenib 450 mg QD + binimetinib 45 mg BID; ECOG PS=Eastern Cooperative Oncology Group performance status; OS=overall survival; PFS=progression-free survival; R=randomization; VEM=vemurafenib 960 mg BID.

*Amendment requested by FDA. †Included in hierarchical testing approach. ‡Median follow-up of patients assessed using reverse Kaplan-Meier approach (i.e. median potential follow-up).

Median OS in months (95% CI)

COMBO450 VEM

33.6 (24.4–39.2) 16.9 (14.0–24.5)

HR (95% CI), 0.61 (0.47–0.79)

Nominal 2-sided P<0.0001

Overall Survival: COMBO450 vs VEM

4

2

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

Ove

rall S

urv

iva

l, %

COMBO450

VEM

Patients at risk Time (months)

0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48

192 188 182 166 144 132 124 115 108 102 95 82 57 30 9 1 0

191 184 166 140 115 100 89 83 77 71 62 56 30 19 8 1 0

COMBO450

VEM

Censored patients

Reinhard Dummer

COMBO450=encorafenib 450 mg QD + binimetinib 45 mg BID; HR=hazard ratio; OS=overall survival; VEM=vemurafenib 960 mg BID.

33.6

Leczenie celowane

Anty-CTLA4 i anty-PD1

Przeżycia całkowite niwolumab

70.7%

46.3%

26.7%

57.7% NIVO

(N = 210) DTIC

(N = 208)

Median OS, mo. (95% CI)

NR (23.1, NR)

11.2 (9.6, 13.0)

HR (95% CI) 0.43 (0.33, 0.57); P <0.001

• Minimum survival follow-up of 15.1 months

Przeżycia wolne od progresji choroby

44.3%

7.7%

49.2%

19.8%

39.2%

NA

42.3%

6.6%

NIVO (N = 210)

DTIC (N = 208)

Median PFS, mo. (95% CI)

5.4 (3.7, 12.2)

2.2 (2.1, 2.5)

HR (95% CI) 0.42 (0.32, 0.53; P < 0.0001)

Przypadek 1 (kobieta, 33 lata)

przerzut 10 cm,

LND pachwinowo-

biodrowo-zasłonowa

HP 4/17,

przekraczanie torebek

RTH uzup. 50,4 Gy

2010

06.2013

wycięcie

znamienia

skóry stopy

lewej ?

guz uda lewego - 4 cm

PCI - mięsak

biopsja gruboigłowa

przerzut czeniaka

08 - 11.2013

03.2014 - 02.2015 03 - 05.2015

przerzuty do w.chł. i

nadnercza prawego

wemurafenib

Ipilimumab

BOLD

MK-3475 (pembrolizumab)

06-08.2015

PFS (Intent-to-Treat)

NIVO + IPI (N=314)

NIVO (N=316)

IPI (N=315)

Median PFS, months (95% CI)

11.5 (8.9–16.7)

6.9 (4.3–9.5)

2.9 (2.8–3.4)

HR (99.5% CI) vs. IPI

0.42 (0.31–0.57)*

0.57 (0.43–0.76)*

--

HR (95% CI) vs. NIVO

0.74 (0.60–0.92)**

-- -- *Stratified log-rank P<0.00001 vs.

IPI

**Exploratory endpoint

49

No. at Risk

314 NIVO + IPI 173 151 65 11 1 219 0

316 NIVO 147 124 50 9 1 177 0

315 IPI 77 54 24 4 0 137 0

0 6 9 12 15 18 3 21

NIVO

NIVO + IPI

IPI

Months

1.0

0.9

0.8

0.7

0.6

0.5

0.4

0.3

0.2

0.1

0.0

Pro

po

rtio

n a

live a

nd

pro

gre

ssio

n-

fre

e

Niwolumab + ipilimumab

OS by Tumor PD-L1 Expression, 5% Cutoff

50

NIVO+IP

I NIVO IPI

Median OS,

mo (95% CI)

NR

(31.8–

NR)

NR

(23.1–

NR)

18.5

(13.7–

22.5)

HR (95% CI)

vs NIVO

0.84

(0.63–

1.12)

─ ─

PD-L1 Expression Level <5%

OS

(%

)

Months

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 39 36 33 30 27 24 21 18 15 12 9 6 3

Patients at risk:

202 0 IPI 2 18 63 78 81 90 100 108 125 140 158 179

208 0 NIVO 2 34 99 110 112 118 123 133 144 151 169 189

210 0 NIVO+IPI 7 34 116 127 130 131 139 144 146 163 178 194

NIVO+IPI NIVO IPI

Median OS,

mo (95% CI) NR NR

28.9

(18.1–

NR)

HR (95% CI)

vs NIVO

1.05

(0.61–

1.83)

─ ─

PD-L1 Expression Level ≥5%

OS

(%

)

Months

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

0 39 36 33 30 27 24 21 18 15 12 9 6 3

Patients at risk:

75 0 IPI 1 13 33 39 40 43 46 55 61 65 67 72

80 0 NIVO 1 18 49 54 57 58 61 63 68 73 75 79

68 0 NIVO+IPI 0 11 35 44 45 45 45 50 52 55 56 63

55%

63%

41%

72%

68%

54%

• ORR of 73.5% for NIVO+IPI and 58.8% for NIVO • ORR of 56.2% for NIVO+IPI and 42.3% for NIVO

Bezpieczeństwo leczenia

Patients Reporting Event, %

NIVO + IPI (N=313) NIVO (N=313) IPI (N=311)

Any Grade

Grade 3–4

Any

Grade

Grade

3–4

Any Grade

Grade 3–4

Treatment-related adverse event (AE) 95.5 55.0 82.1 16.3 86.2 27.3

Treatment-related AE leading to

discontinuation 36.4 29.4 7.7 5.1 14.8 13.2

Treatment-related death* 0 0.3 0.3

*One reported in the NIVO group (neutropenia) and one in the IPI group (cardiac arrest).

51

• 67.5% of patients (81/120) who discontinued the NIVO + IPI combination due to treatment-

related AEs developed a response

How to use the Cancer Immunogram? Tumor foreignness

Mutational load

General immune status

Lymphocyte count

Immune cell

infiltration

Intratumoral T

cells

Absence of Checkpoints

PD-L1 Absence of soluble

inhibitors

IL6->CRP/ESR

Tumor

sensitivity to

immune

effectors

MHC

expression

IFN-g sensitivity

Absence of

inhibitory tumor

metabolism

LDH, glucose

utilization

+ mikrobiom

CO-I KNTM/K i

CzS

Problemy

• Objawowe przerzuty do OUN

• Gwałtowna progresja choroby po inhibitorach kinaz

• Właściwa sekwencja terapii

• Leczenie uzupełniające

CO-I KNTM/K i CzS

Najnowsze badania III fazy w leczeniu

systemowym czerniaków

• Dodatnie badania III fazy - Ipilimumab anty-CTLA4 (2010 i 2011)

- Inhibitor BRAF wemurafenib (2011)

- Adjuwantowy PEG IFN w III stopniu (2011)

- Dabrafenib i trametynib (2012)

- Adjuwantowy ipilimumab w III stopniu (2014)

- Niwolumab vs DTIC BRAF/-/ (2014) vs chth (2014)

- Dabrafenib plus trametynib (2014)

- Wemurafenib plus kobimetynib (2014)

- Pmebrolizumab vs chth (2014)

- Pembrolizumab vs ipi (2015)

- Niwolumab +/- ipi 3-ramienne (2015)

- Adjuwant (2017 i 2018)

Intracranial Progression Free Survival

Presented By Georgina Long at 2017 ASCO Annual Meeting

Leczenie systemowe przerzutów czerniaka do mózgu

Nowe terapie skojarzone w leczeniu zaawansowanego czerniaka

Epacadostat (IDOi) + Pembrolizumab

T-VEC + Pembrolizumab

Dabrafenib + Trametinib + Pembrolizumab

Novel Combination Strategies in Melanoma

BRAFi, BRAF inhibitor; IDO1i, IDO1 inhibitor; MEKi, MEK inhibitor; PD, progressive disease; TLR9, Toll-like receptor 9.

1. Atkins MB, et al. J Natl Cancer Inst. 2016;108:djv414; 2. Gangadhar TC, et al. ESMO 2016 [abstract 1110PD]; 3. Massarelli E. Oral presentation at

SITC 2016; 4. Haymaker C. Oral presentation at SITC 2016.

BR

AF

-mu

tan

t

me

lan

om

a o

nly

Immunotherapy

combined with

targeted therapy1

BRAFi ± MEKi

and

anti–CTLA-4 and/or anti–PD-

1

IDO1i

and

anti–PD-1

TLR9 agonist

and

anti–CTLA-4

Before PD

Novel combination

immunotherapy2-4

Anti–CTLA-4 and/or anti–PD-

1

BRAFi ± MEKi

OR

CD137 agonist

and

anti–PD-1 or or

GP28384 (phase 1b): Atezolizumab + Cobimetinib + Vemurafenib in Patients With BRAF V600–Mutant Melanoma

NE, not evaluable. Vertical dashed line represents approximate atezolizumab start day (day 28). Data cutoff, 15 June 2016. a Unconfirmed ORR; 15 responses are confirmed as of data cutoff; b Patients were classified as NE due to unavailability of any post-baseline response assessments or non-evaluability of all post-baseline assessments.

Hwu Y, et al. ESMO 2016 [abstract 1109PD].

• 29 patients who received ≥ 1 dose of atezolizumab and received their first

dose of study drug before

4 May 2016 (to allow for ≥ 1 on-treatment, post-baseline assessment) were

evaluated for efficacy

0 84 28 168 252 336 420

-95

-85

-75

-65

-55

-45

-35

-25

-15

-5

5

15

25

35

45

55

Ch

an

ge

in

Su

m o

f L

arg

est

Dia

me

ters

Fro

m B

ase

lin

e, %

Discontinued all treatment New lesion

PD

CR/PR

SD

Time on Study,

days

N =

29 n % 95% CI

ORRa 24 83 64-94

CR 3 10 2-27

PR 21 72 53-87

SD 3 10 2-25

PD 1 3 < 1-18

NEb 1 3 —

Best Response (per

RECIST v1.1)

MASTERKEY 265 (phase 1b): T-VEC + Pembrolizumab in Patients With Unresectable Stage IIIB-IVM1c Melanoma

T-VEC, talimogene laherparepvec. a Tumour response evaluated per modified immune-related response criteria.

Long GV, et al. J Clin Oncol. 2016;34(suppl) [abstract 9568].

Patients, n (%) T-VEC + Pembrolizumab (N = 21)

ORR (CR + PR) 12 (57)

CR 5 (24)

PR 7 (33)

SD 3 (14)

DCR (CR + PR + SD) 15 (71)

PD 6 (29)

Best Confirmed Overall Responsea

Change in Tumour Burden

Over Time Progression-Free Survival

Median follow-up time from first dose, 41 weeks

1600

800

225 200

150

100

50

0

-50

-100

-5 0 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55

Stage IIIB Stage IIIC Stage IVM1a Stage IVM1b Stage IVM1c

T-VEC

Only Screening T-VEC + Pembrolizumab

Time From Start of Combination, weeks

Ch

an

ge

Fro

m B

ase

lin

e, %

100

80

60

40

20

0

0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 13

21 21 16 16 14 14 14 14 13 12 2 2 2 0

Time From Baseline, months

PF

S, %

No. of patients

at risk

Landmark

Time,

months

PFS Kaplan-Meier

estimate,

% (95% CI)

3 76 (52-89)

6 71 (47-86)

9 71 (47-86)

12 71 (47-86)

Median PFS (95% CI), NE (NE)

RTH + immunoterapia

CO-I KNTM/K i CzS

Chemioterapia

Immunoterapia Leczenie celowane

Rak podstawnokomórkowy skóry (BCC) – najczęstszy nowotwór u osób rasy białej • Krok I Rozpoznanie

klinicznie BCC do leczenia (krok II) , w przypadku wątpliwości biopsja zmiany i decyzja po otrzymaniu wyników badania histopatologicznego (biopsja fragmentu zmiany lub wycinająca — ta ostatnia ma również znaczenie terapeutyczne).

• Krok II – Leczenie

IIA. Niskie ryzyko nawrotu: 1. Metody powierzchowne, np. imikwimod, diklofenac, terapia fotodynamiczna, 5-fluorouracyl

2. Leczenie chirurgiczne (wycięcie lub chirurgia mikrograficzna Mohs)

3. radioterapia (tylko w przypadku gdy nie ma możliwości leczenia powierzchownego lub chirurgicznego )

IIB. Wysokie ryzyko nawrotu: 1. Leczenie chirurgiczne (wycięcie lub chirurgia mikrograficzna Mohsa)

2. radioterapia (tylko w przypadku gdy nie ma możliwości leczenia chirurgicznego )

• Krok III – Ocena efektów leczenia pierwotnego

W przypadku braku radykalizmu chirurgicznego do reoperacji i/lub radioterapii

Odpowiedź

Stabilna choroba

Progresja

-100

-50

0

50

100

Zm

ian

a w

wym

iarz

e g

uza

(%

)

ERIVANCE (badanie z wismodegibem): Maksymalne zmniejszenie wymiaru guza kohorta miejscowo nieresekcyjny BCC

1. Sekulic A et al. New Engl J Med 2012;366:2171–9

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22670903



Rak podstawnokomórkowy okolicy prawego oczodołu. Stan po resekcji ogniska ca baso tej okolicy 2011, operacja połączona z plastyką powiek. Następnie wznowa poza możliwością leczenia operacyjnego i radioterapii. Chora leczona od stycznia 2017r. wismodegibem.

Przypadek kliniczny - choroba zaawansowana miejscowo

ORR 28%

Overall survival with avelumab <br />

Presented By Paul Nghiem at 2018 ASCO Annual Meeting

Inhibitory punktów kontrolnych układu immunologicznego w MCC

CLICK TO EDIT AUTHOR NAME http://clicktoeditURL.com

CLICK TO EDIT AUTHOR NAME http://clicktoeditURL.com

Immunoterapia w mcuSCC – nowy standard!

Nowotwory skóry a nowe terapie

Rozpoznanie Cel molekularny Terapia

Czerniak skóry BRAF Inhibitor BRAF +/- MEK (wemurafenib + kobimetynib, dabrafenib + trametynib, enkorafenib + binimetynib)

PD-1/PD-L1/anty-CTLA-4

Niwolumab, pembrolizumab, ipilimumab

T-VEC, PV-10

Rak podstawnokomórkowy skóry

hedgehog WISMODEGIB, sonidegib

DFSP PDGFRB Imatynib

Rak z komórek Merkla

PD-1/PD-L1 Awelumab, pembrolizumab, niwolumab

Rak kolczystokomórkowy skóry

PD-1 cemiplimab

CO-I KNTM/K i

CzS

WARUNEK POSTĘPU – WCZESNE ROZPOZNANIE

„ Każdy czerniak miał kiedyś 1 mm (Breslow) …..”

W. Ruka

EndoERN

a European Reference Network for Rare

Endocrine Conditions

EuroBloodNet

European Reference Network on Rare

Hematological Diseases.

EURACAN European network for Rare adult solid Cancer

Klinika Nowotworów Tkanek Miękkich, Kości i Czerniaków

Piotr Rutkowski

Chirurgia

Tomasz Goryń

Wirginiusz Dziewirski

Marcin Zdzienicki

Andrzej Pieńkowski

Maciej Sałamacha

Beata Mitręga-Korab

Marcin Napierała

Iwona Kalinowska

Jacek Skoczylas

Bartłomiej Szostakowski

Radioterapia

Tadeusz Morysiński

Aneta Borkowska

Mateusz Spałek

Onkologia kliniczna

Sławomir Falkowski

Tomasz Świtaj

Anna Klimczak

Hanna Koseła-Paterczyk

Katarzyna Kozak

Iwona Ługowska

Paweł Rogala

Paulina Jagodzińska-Mucha

Paweł Teterycz

Monika Dudzisz-Śledź

Anna Czarnecka

Anna Mariuk-Jarema

Documents

Nowotwory skóry 2018...Kobiety w wieku 65 lat i więcej 0 5 10 15 20 25 30 35 1940 1960 1980 2000 2020 Zachorowalność Umieralność Źródło: Krajowy Rejestr Nowotworów. Zakład